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结合珠蛋白通过抑制ERK1/2减轻肝细胞铁死亡

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上海交通大学学报（医学版） 2021年第8期41卷 999-1008页

作者：魏倩张颖婷林龙帅何恩俊何咏元苏滢泓段澄澄王斯源赵庆华赵倩贺明上海交通大学医学院病理生理学系细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025 上海交通大学附属第一人民医院骨科上海201620 上海交通大学应激与肿瘤创新单元(2019RU043) 中国医学科学院上海200025

目的·探究结合珠蛋白(haptoglobin,Hp)在肝细胞铁死亡(ferroptosis)中的作用及机制。方法·给予8周龄的C57BL/6J雄性小鼠正常饲料(normal iron diet,NID组,n=5)和高铁饲料(high iron diet,HID组,n=8)饲喂12周后,收集2组小鼠的肝脏和血清。利用血清学生化指标、肝脏苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,H-E)染色、天狼星红染色、普鲁士蓝染色和4-羟基壬烯醛(4-hydroxynonenal,4-HNE)染色明确2组小鼠肝脏损伤、病理学改变、纤维化、铁沉积和脂质过氧化反应程度;利用RNA测序(RNAsequencing,RNA-seq)技术和生物信息学分析高铁饮食对小鼠肝脏转录组表达的调控,并筛选新的调控铁死亡的候选基因。在AML-12小鼠肝细胞中过表达Hp或利用siRNA敲减Hp后,给予铁死亡诱导剂RAS合成致死分子3(RAS-selective lethal small molecule 3,RSL3)和/或细胞外信号调节激酶1/2(extracellular regulated protein kinases 1/2,ERK1/2)活性抑制剂SCH772984,利用细胞计数、real-time PCR和C11-BODIPY581/591免疫荧光及流式细胞术等实验明确Hp在肝细胞铁死亡中的作用及机制。结果·相较于NID组小鼠,HID组小鼠血清中谷丙转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase,GPT)和谷草转氨酶(glutamic-oxalacetic transaminase,GOT)水平明显升高,肝脏出现明显的肝细胞死亡、纤维化、铁沉积和脂质过氧化产物累积。RNA-seq及生物信息学分析结果分析发现,HID组小鼠肝脏中急性期反应、氧化还原反应、催化反应及血红蛋白结合等信号通路发生了明显的变化,而Hp mRNA在HID组显著下调。而且,HID组小鼠肝组织及RSL3处理的AML-12肝细胞中的Hp mRNA和蛋白表达水平均明显降低。重要的是,在AML-12肝细胞中,Hp过表达可明显减轻RSL3引起的肝细胞脂质过氧化和铁死亡。反之,Hp敲减可加重RSL3引起的肝细胞铁死亡。机制上,Hp明显抑制RSL3引起的肝细胞ERK1/2磷酸化的增强;而且,SCH772984可明显恢复Hp敲减导致的肝细胞脂质过氧化和铁死亡的加重。结论·Hp是一种新的肝细胞铁死亡抑制分子,而且Hp主要通过抑制ERK1/2活性减轻肝细胞铁死亡及其引起的肝损伤。

关键词：结合珠蛋白肝细胞铁死亡脂质过氧化细胞外信号调节激酶1/2

结合珠蛋白基因多态性与急性冠脉综合征的相关性研究

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中华急诊医学杂志 2011年第4期20卷 409-412页

作者：刘海波施育平郭小芳单江徐耕王建安浙江大学医学院第二附属医院心内科杭州315040 浙江省宁波市鄞州人民医院心内科浙江省宁波市鄞州人民医院内分泌科

目的探讨结合珠蛋白（Hp）基因多态性与急性冠脉综合征（ACS）易感性的关系.方法采用病例对照研究,选择2005年3月至2006年12月浙江大学医学院附属第二医院心内科住院并行冠脉造影检查证实的ACS患者112例（包括急性心肌梗死57例、不稳... 详细信息

目的探讨结合珠蛋白（Hp）基因多态性与急性冠脉综合征（ACS）易感性的关系.方法采用病例对照研究,选择2005年3月至2006年12月浙江大学医学院附属第二医院心内科住院并行冠脉造影检查证实的ACS患者112例（包括急性心肌梗死57例、不稳定性心绞痛55例）和同期年龄、性别匹配的健康体检者124例.采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）技术检测所有受试者Hp基因型,探讨Hp基因多态性与ACS发生的关系.用Hardy-Weinberg平衡检验样本群体代表性;各组基因型和等位基因频率差异比较采用x2检验,并以比值比（OR）及其95%可信区间（95%CI）表示相对的风险度;综合评价ACS危险性采用多因素Logistic回归分析;以P＜0.05为差异具有统计学意义.结果 ACS组Hp基因型分布与对照组相比差异具有统计学意义（P=0.003）,表现为ACS组的Hp2-2基因型频率明显高于对照组（0.571 vs.0.355,P=0.001;OR=2.419,95%CI1.427～4.100）,Hp2等位基因的频率也明显高于对照组（0.759 vs.0.616,P=0.001;OR=1.965,95%CI1.316～2.934）.同时,多因素Logistic回归分析表明Hp2-2基因型是ACS的独立危险因素（P=0.002;OR=2.557,95%CI：1.410～4.639）.结论 Hp2-2基因型与ACS的发生密切相关,可能是ACS发病的独立危险因子;Hp2等位基因可能是ACS的遗传易感基因.

关键词：结合珠蛋白多态性急性冠脉综合征基因 Logistic回归分析心肌梗死不稳定性心绞痛危险因素

结合珠蛋白基因多态性与2型糖尿病患者肾脏损伤的相关性研究

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中国糖尿病杂志 2021年第4期29卷 246-251页

作者：王阳阳黄志军张礼君戴雅丽熊炼炼罗艳芳易斌湖南中医药高等专科学校临床医学系 402012 中南大学湘雅三医院临床药理中心中南大学湘雅三医院肾内科

目的探讨汉族T2DM患者结合珠蛋白(Hp)基因型和基因频率的分布特征与肾脏损伤指标的相关性。方法选取2016年8月至2018年8月于中南大学湘雅三医院内分泌科和肾内科住院治疗的汉族T2DM患者438例,另选取100名健康志愿者为正常对照(NC)组。采... 详细信息

目的探讨汉族T2DM患者结合珠蛋白(Hp)基因型和基因频率的分布特征与肾脏损伤指标的相关性。方法选取2016年8月至2018年8月于中南大学湘雅三医院内分泌科和肾内科住院治疗的汉族T2DM患者438例,另选取100名健康志愿者为正常对照(NC)组。采用PCR技术检测Hp基因型。结果依据UACR将T2DM患者分为正常白蛋白尿组(Normo,UACR蛋白尿组(Micro,UACR 30~300 mg/g)和大量白蛋白尿组(Macro,UACR>300 mg/g);另依据eGFR将T2DM患者分为CKD1组[≥90 ml/(min·1.73 m^(2))]、CKD2组[60~90 ml/(min·1.73 m^(2))]、CKD3组[30~60 ml/(min·1.73 m^(2))]和CKD4~5组[0.05)。不同Hp基因型T2DM患者临床资料和生化指标比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。结论汉族T2DM患者Hp2-2基因型和Hp2等位基因频率显著高于NC组;未发现Hp基因多态性与汉族T2DM患者肾脏损伤的相关性。

关键词：结合珠蛋白基因多态性糖尿病 2型肾脏损伤

结合珠蛋白在银屑病皮损及皮损周边外观正常皮肤中的表达

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中华皮肤科杂志 2004年第3期37卷 153-155页

作者：李萍夏立新高奎斌张亚芹王雅坤陈洪铎中国医科大学附属第一医院皮肤科沈阳110001

目的从mRNA及蛋白质水平研究结合珠蛋白在银屑病皮损及皮损周边外观正常皮肤中的表达,探讨其与朗格汉斯细胞的关系及在银屑病发病中的作用。方法采用免疫组化、免疫荧光双标记和原位杂交技术检测银屑病皮损及皮损周边外观正常皮肤中结... 详细信息

目的从mRNA及蛋白质水平研究结合珠蛋白在银屑病皮损及皮损周边外观正常皮肤中的表达,探讨其与朗格汉斯细胞的关系及在银屑病发病中的作用。方法采用免疫组化、免疫荧光双标记和原位杂交技术检测银屑病皮损及皮损周边外观正常皮肤中结合珠蛋白的表达。结果与正常人皮肤相比,银屑病皮损处角质形成细胞中结合珠蛋白mRNA的表达均明显增强(P0.05)。免疫组化显示皮损处部分角质形成细胞胞浆中有结合珠蛋白表达;皮损及皮损周边外观正常皮肤中均可见结合珠蛋白在部分朗格汉斯细胞中呈阳性表达,且两者中结合珠蛋白阳性朗格汉斯细胞与朗格汉斯细胞总计数的比值较正常皮肤显著增高(P结合珠蛋白mRNA的表达增强,并能合成结合珠蛋白。合成结合珠蛋白的角质形成细胞可能在银屑病发病机理中起负反馈调节作用。

关键词：结合珠蛋白银屑病角蛋白细胞触珠蛋白类郎格尔汉斯细胞检测

结合珠蛋白基因多态性与糖尿病血管并发症的研究进展

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中国糖尿病杂志 2017年第11期25卷 1046-1050页

作者：王阳阳易斌中南大学湘雅三医院长沙410013

结合珠蛋白(Hp)又称血红素结合蛋白、触珠蛋白,是肝脏合成的一种急性时相反应蛋白。Hp可以与游离血红蛋白(Hb)结合形成Hp-Hb复合物,通过巨噬细胞清道夫受体CD163介导的内吞作用进行降解,从而阻断血红蛋白诱导的氧化损伤。人类Hp有Hp1-1... 详细信息

结合珠蛋白(Hp)又称血红素结合蛋白、触珠蛋白,是肝脏合成的一种急性时相反应蛋白。Hp可以与游离血红蛋白(Hb)结合形成Hp-Hb复合物,通过巨噬细胞清道夫受体CD163介导的内吞作用进行降解,从而阻断血红蛋白诱导的氧化损伤。人类Hp有Hp1-1、Hp2-1、Hp2-2共3种基因型。研究显示,不同Hp基因型对糖尿病患者血管并发症的影响不尽相同。本文就Hp基因多态性与糖尿病血管并发症的相关研究作一综述。

关键词：结合珠蛋白基因多态性糖尿病并发症

结合珠蛋白在正常人表皮细胞及HaCaT细胞中的表达

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中华皮肤科杂志 2003年第7期36卷 394-396页

作者：王合高兴华王雅坤李萍何春涤赵玉铭谢勇陈洪铎中国医科大学附属第一医院皮肤科沈阳110001

目的检测正常人表皮细胞及HaCaT细胞中结合珠蛋白(Hp)mRNA及蛋白的表达。方法用原位杂交及RT-PCR法检测正常人表皮细胞及HaCaT细胞中HpmRNA的表达,用免疫组化法检测正常人表皮中Hp的表达;用免疫组化法及蛋白质免疫印迹法检测HaCaT细胞... 详细信息

目的检测正常人表皮细胞及HaCaT细胞中结合珠蛋白(Hp)mRNA及蛋白的表达。方法用原位杂交及RT-PCR法检测正常人表皮细胞及HaCaT细胞中HpmRNA的表达,用免疫组化法检测正常人表皮中Hp的表达;用免疫组化法及蛋白质免疫印迹法检测HaCaT细胞中Hp的表达。结果在正常人表皮角质形成细胞(KC)及HaCaT细胞中HpmRNA表达阳性;正常人表皮朗格汉斯细胞(LC)中HpmRNA表达阴性;正常人表皮内可见Hp阳性的树突状细胞。用免疫组化法在每个HaCaT细胞胞质中未见明显Hp染色,但用蛋白质免疫印迹法在HaCaT细胞中检测到Hp蛋白。结论正常人KC及HaCaT细胞有合成Hp能力,正常人表皮LC无合成Hp的能力,在HaCaT细胞中有少量Hp表达。

关键词： HaCaT细胞正常人 mRNA表达人表皮细胞免疫组化法结合珠蛋白 LC 蛋白质免疫印迹胞质 RT-PCR法

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结合珠蛋白在几种皮肤病中表达的研究

中华医学杂志 2003年第17期83卷 1529-1530页

作者：李萍张亚芹王岩王雅坤高兴华陈洪铎中国医科大学附属第一医院皮肤科沈阳110001 吉林大学第二医院皮肤科

研究发现，正常表皮朗格汉斯细胞的胞浆中含有结合珠蛋白，并且可以抑制表皮朗格汉斯细胞的功能成熟，表明结合珠蛋白在抑制T细胞依赖的炎症性皮肤病中可能起到重要作用。我们曾对正常人皮肤中结合珠蛋白的表达进行过研究，但是关于结... 详细信息

研究发现，正常表皮朗格汉斯细胞的胞浆中含有结合珠蛋白，并且可以抑制表皮朗格汉斯细胞的功能成熟，表明结合珠蛋白在抑制T细胞依赖的炎症性皮肤病中可能起到重要作用。我们曾对正常人皮肤中结合珠蛋白的表达进行过研究，但是关于结合珠蛋白在皮肤病病理状态下的表达情况尚少见报道，为此我们进行了一些相关研究。

关键词：结合珠蛋白皮肤病表达研究

结合珠蛋白mRNA在小鼠皮肤中的表达及炎症调节

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中国免疫学杂志 2004年第6期20卷 429-430页

作者：李萍夏立新王合张亚芹王岩王雅坤陈洪铎中国医科大学附属第一医院皮肤性病科沈阳110001

结合珠蛋白(Haptoglobin,Hp)是一种急性期蛋白,具有结合血红蛋白、抗菌、促进血管生成和参与免疫反应等功能[1].Hp主要在肝脏合成,也可以在肝外脏器中表达[2-4].D′Armiento J等采用Northern 杂交方法发现:正常小鼠皮肤组织中有Hp mRNA... 详细信息

结合珠蛋白(Haptoglobin,Hp)是一种急性期蛋白,具有结合血红蛋白、抗菌、促进血管生成和参与免疫反应等功能[1].Hp主要在肝脏合成,也可以在肝外脏器中表达[2-4].D′Armiento J等采用Northern 杂交方法发现:正常小鼠皮肤组织中有Hp mRNA表达,受到细菌脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)的炎症诱导后表达明显增强[5].但是Hp究竟在皮肤的哪一部分组织或细胞中转录或合成及其在皮肤局部可能发挥的生物学功能尚未可知.本研究采用RT-PCR的方法研究了小鼠表皮、真皮及表真皮组织中Hp mRNA的表达,并采用原位杂交方法进行了定位观察,现将结果报道如下.

关键词：结合珠蛋白 Hp 免疫反应小鼠皮肤免疫调节原位杂交免疫印迹实验

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结合珠蛋白在正常人皮肤中的定位表达

中华皮肤科杂志 2003年第4期36卷 204-206页

作者：李萍张亚芹王岩王合王雅坤陈洪铎中国医科大学附属第一医院皮肤科沈阳110001

目的探讨正常人皮肤中结合珠蛋白及其mRNA的表达在皮肤中的作用及其与朗格汉斯细胞的关系。方法采用过氧化物酶法及荧光双标记法和原位杂交技术检测30例正常人皮肤中结合珠蛋白的表达。结果角质形成细胞、毛囊上皮、皮脂腺导管上皮细胞... 详细信息

目的探讨正常人皮肤中结合珠蛋白及其mRNA的表达在皮肤中的作用及其与朗格汉斯细胞的关系。方法采用过氧化物酶法及荧光双标记法和原位杂交技术检测30例正常人皮肤中结合珠蛋白的表达。结果角质形成细胞、毛囊上皮、皮脂腺导管上皮细胞、腺上皮及小汗腺细胞结合珠蛋白mRNA呈弱阳性至中度阳性表达,真皮成纤维细胞和血管内皮细胞中均未见阳性表达,而在蛋白质水平,只见到一些树突细胞呈阳性表达,免疫荧光双标记检测证实为朗格汉斯细胞。结论皮肤是结合珠蛋白肝外表达的又一器官,角质形成细胞等上皮来源的细胞是结合珠蛋白mRNA表达的主要细胞;正常皮肤中只见到表皮中下部、毛囊、皮脂腺导管部位的朗格汉斯细胞胞浆中含有结合珠蛋白;角质形成细胞中结合珠蛋白mRNA的表达可能与朗格汉斯细胞胞浆中的结合珠蛋白有关;结合珠蛋白可能参与皮肤中的一些免疫反应过程。

关键词：结合珠蛋白皮肤定位表达朗格汉斯细胞过氧化物酶法荧光双标记法原位杂交技术免疫反应