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经颅低强度聚焦超声联合载姜黄素Lipid-PLGA纳米泡颅内药物递送体系的实验研究

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经颅低强度聚焦超声联合载姜黄素Lipid-PLGA纳米泡颅内药物递送体...

作者：阎艺然南方医科大学

学位级别：硕士

背景与目的经颅脑内药物递送一直是一个研究热点。本课题涉及的疾病——帕金森病,是以黑质-纹状体区域中的多巴胺能神经元选择性凋亡产生的疾病。PD的治疗关键在于有效的经颅脑内给药,但血脑屏障的存在将大分子药物拒之门外。目前,微泡... 详细信息

背景与目的经颅脑内药物递送一直是一个研究热点。本课题涉及的疾病——帕金森病,是以黑质-纹状体区域中的多巴胺能神经元选择性凋亡产生的疾病。PD的治疗关键在于有效的经颅脑内给药,但血脑屏障的存在将大分子药物拒之门外。目前,微泡或纳泡联合低强度聚焦超声靶向脑内给药体系经过数年研究,拥有巨大潜力。但传统微泡粒径大、抗压性差,在聚焦超声辐照后容易因发生瞬态空化效应,而发生“爆裂”,发出微射流、冲击波等极端物理事件,损伤脆弱的脑组织。本课题通过选用新材料、改良制备方法,拟制备抗压性好、作用时间长、通过稳态空化安全开放血脑屏障的载姜黄素Lipid-PLGA纳米泡(CLPNBs)。姜黄素已被证明可有效缓解PD的药物。它主要通过抗炎;抗氧化;激活Wnt/β-catenin通路,增加细胞活力;激活自噬系统促进α-Syn排除,具有保护神经作用。但姜黄素本身疏水性强,生物利用度差,本课题拟对姜黄素进行亲水性改进。材料与方法1、通过双乳化溶剂蒸发法,将PLGA与Lipid混合溶解为第一相,它们俩将作为纳米泡的包膜结构。纳米泡内部包裹PEG-6000修饰的姜黄素,这个改性操作能增加其在水中的溶解量。通过扫描电镜与透射电镜观察纳米泡形貌特征,利用相关仪器测量纳米泡的粒径、荧光波长的改变、载药量、体内体外超声成像效果。2、探索低强度聚焦超声(LIFU)联合CLPNBs开放血脑屏障(BBB)的所需的超声机械指数(MI)参数范围。通过伊文思蓝染色表现、HE染色、荧光显微镜观察、超声空化检测系统等,筛选出最佳MI值。通过姜黄素自带的荧光,观察经颅脑内药物递送深度和分布。3、选用16周龄C57BL/6J雄性小鼠,分为5组:①健康对照组;②超声联合纳米泡组;③单纯纳米泡组;④单纯超声组;⑤动物模型组。其中①②③④⑤组分别在实验第0、2、4、6、8、10天给予对应的干预措施(每天一次)。①②③④⑤组在实验第1-7天(在实施干预措施6h后或同一时间)用MPTP溶液进行腹腔注射,用量30mg/kg,一天一次。完成MPTP亚急性帕金森小鼠模型的造模与干预后,用行为学实验(滚轮实验,爬杆实验)检测帕金森小鼠被动运动意愿,评估目标组②治疗是否有效。通过HE染色观察,在使用最佳MI后,有无脑组织损伤出现。通过溶血实验观察不同剂量CLPNBs是否会对血循环产生不良反应。结果1、成功制备粒径在(357±18.53)nm范围的载姜黄素Lipid-PLGA纳米泡,壳膜表面有许多孔,且内部有较大空腔。电镜下观察其分散性良好,没有聚合在一起的现象,体内体外超声增强造影效果良好。2、通过探索,CLPNBs联合LIFU的方法可以开放血脑屏障。通过筛选参数,当MI=1.75时,纳米泡仍保持稳态空化,且未发现脑组织明显损伤,同时药物经颅脑内递送深度可达黑质核团。3、使用各组相对应的干预措施处理帕金森造模小鼠(超声MI=1.75),其行为学实验表明,与①组相比②组小鼠运动能力明显降低(P经颅开放血脑屏障,且在最佳机械参数MI=1.75时,能维持稳态空化的状态,同时还能经颅将药物送往深部脑核团。运用CLPNBs+LIFU治疗帕金森C57小鼠有效,行为学实验验证有效,无额外脑组织伤害。不同剂量CLPNBs无溶血反应,生物安全性良好。

关键词：经颅颅内药物递送低强度聚焦超声 Lipid-PLGA纳米泡开放血脑屏障空化效应检测帕金森病姜黄素

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腔隙性梗塞患者脑诱发电位及经颅多谱勒分析

中华神经外科杂志 1995年第S1期11卷 72-73页

作者：张茂悦俞善纯万纯臣沈巽梅元武同济医科大学附属协和医院神经科

腔隙性梗塞患者脑诱发电位及经颅多谱勒分析张茂悦，俞善纯，万纯臣，沈巽，梅元武一、资料与方法６３例腔隙性梗塞患者均经ＣＴ或ＭＲＩ检查确诊。男５５例，女８例，５天内同步作体感诱发电位（ＳＥＰ）、脑干听觉诱发电位（ＢＡＥＰ... 详细信息

腔隙性梗塞患者脑诱发电位及经颅多谱勒分析张茂悦，俞善纯，万纯臣，沈巽，梅元武一、资料与方法６３例腔隙性梗塞患者均经ＣＴ或ＭＲＩ检查确诊。男５５例，女８例，５天内同步作体感诱发电位（ＳＥＰ）、脑干听觉诱发电位（ＢＡＥＰ）、经颅多谱勒（ＴＣＤ）、ＣＴ或Ｍ...

关键词：脑诱发电位腔隙性梗塞多谱勒构音障碍-手笨拙综合征经颅异常率动力学变化脑血管疾病椎-基底动脉协和医院

急性局灶性颅内压升高动物模型的建立及颅内压升高对经颅多普勒频谱影响的实验研究

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中华超声影像学杂志 2009年第2期18卷 163-166页

作者：万景雯吴钢林建东郑依勇宁波鄞州人民医院神经内科 315040 福建医科大学附属第一医院神经内科福建医科大学附属第一医院重症监护病房福建医科大学附属第一医院TCD室

目的建立急性局灶性颅内高压动物模型，探讨兔颅内高压状态下经颅多普勒（TCD）频谱动态变化规律，为临床应用TCD无创监测颅内压（ICP）、脑灌注压（CPP）提供实验依据。方法用硬膜外球囊注水法制作急性局灶性颅内高压动物模型，持续监... 详细信息

目的建立急性局灶性颅内高压动物模型，探讨兔颅内高压状态下经颅多普勒（TCD）频谱动态变化规律，为临床应用TCD无创监测颅内压（ICP）、脑灌注压（CPP）提供实验依据。方法用硬膜外球囊注水法制作急性局灶性颅内高压动物模型，持续监测兔ICP、CPP及基底动脉TCD。结果随着颅内压升高，依次出现5种典型的TCD频谱：高阻力血流频谱、收缩峰、舒张期逆向血流、极小的收缩峰、无血流。结论根据TCD频谱变化能够定性判断颅内压和脑灌注压。本动物模型简便、严密，具有推广价值。

关键词：超声检查多普勒经颅颅内高压颅内压脑灌注压

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外伤性视神经损伤经颅手术时机选择

中华神经外科杂志 2005年第9期21卷 546-549页

作者：王剑王宁利王文莹宋维贤张天明傅继弟邱鄂首都医科大学附属北京同仁医院神经外科 100730

目的分析外伤性视神经损伤后影响视力预后的因素,探讨适宜的手术时机。方法回顾性总结分析231例经颅视神经减压手术治疗外伤性视神经损伤患者的临床资料。根据病人术前视力情况分成2组,A组(无光感)171例;B组(光感以上)60例,每组根据伤... 详细信息

目的分析外伤性视神经损伤后影响视力预后的因素,探讨适宜的手术时机。方法回顾性总结分析231例经颅视神经减压手术治疗外伤性视神经损伤患者的临床资料。根据病人术前视力情况分成2组,A组(无光感)171例;B组(光感以上)60例,每组根据伤后手术间隔时间长短再分为≤48h手术组和>48h手术组。术后随访1个月-6年。结果不同受力部位、术前FVEP检查结果对视力预后有影响(P<0.001);视神经管CT有无骨折对视力恢复影响无统计学意义(P=0.571)。A组伤后48h内手术的患者疗效明显高于48h后者(P=0.001),B组伤后48h内手术患者与48h后者的疗效差异无统计学意义(P=0.5047)。结论对颧骨或眉弓前方受力;视觉诱发电位检查P100潜伏期延长但未消失者应该积极考虑手术治疗;对完全失明患者亦不应放弃治疗,并尽可能争取在48h内手术,以挽救其视力;对有残存视力的患者可适当延长受伤至手术的时间。

关键词：外伤性视神经损伤视神经管减压术手术时机手术时机选择经颅手术间隔时间潜伏期延长视力预后视觉诱发电位手术治疗

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大鼠面神经颅外段的解剖及其应用

解剖学杂志 2005年第1期28卷 82-83,F003页

作者：单增强王小标赵莉于光生蚌埠医学院解剖学教研室蚌埠233003

目的 :为大鼠面神经损伤模型的制备提供解剖学依据。方法 :解剖和观测大鼠面神经颅外段。结果 :大鼠面神经出茎乳孔后可分为两段。第 1段长度为 (5 .2 1± 0 .4 8)mm ,中点外径为 (1.31± 0 .13)mm ,第 2段分三个终末支 ,其中耳睑神经... 详细信息

目的 :为大鼠面神经损伤模型的制备提供解剖学依据。方法 :解剖和观测大鼠面神经颅外段。结果 :大鼠面神经出茎乳孔后可分为两段。第 1段长度为 (5 .2 1± 0 .4 8)mm ,中点外径为 (1.31± 0 .13)mm ,第 2段分三个终末支 ,其中耳睑神经较短为(8.97± 0 .95 )mm ,颊肌神经和下颌缘神经平均长度分别为 (2 5 .2 3± 1.4 1)mm、(2 6 .6 1± 1.2 2 )mm ,中点外径为 (1.0 5± 0 .2 0 )mm、(0 .95± 0 .2 0 )mm。二者在口角外侧汇合成神经节样体。结论 :大鼠面神经的第 1段宜作钳夹、结扎损伤模型 ;第 2段的颊肌神经和下颌缘神经宜作神经断离自体静脉套接、神经断端外膜缝合及电生理检测等。

关键词：面神经大鼠经颅下颌解剖神经节电生理检测中点结论目的

眶尖区经颅前侧方手术入路相关的显微解剖和影像学研究

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中华神经外科杂志 2005年第1期21卷 14-17页

作者：杨军张庆林于春江王忠诚詹炯吕明高秀来山东大学第二医院北京三博复兴脑科医院北京市神经外科研究所首都医科大学解剖学教研室

　目的　对眶尖区经颅前侧方手术入路相关结构进行显微外科解剖学和影像学研究,为手术入路的研究提供解剖学和影像学数据。方法　利用10例经福尔马林固定的国人成人尸头共20侧,15例头颅干标本共30侧,对眶尖区前侧方手术入路相关解剖标... 详细信息

　目的　对眶尖区经颅前侧方手术入路相关结构进行显微外科解剖学和影像学研究,为手术入路的研究提供解剖学和影像学数据。方法　利用10例经福尔马林固定的国人成人尸头共20侧,15例头颅干标本共30侧,对眶尖区前侧方手术入路相关解剖标志进行了详细地显微解剖、观察、拍摄、测量和统计。成人尸头行头颅CT三维断层扫描+颅底重建。结果　经颅手术入路相关骨性标志的解剖测量与影像测量距离的均数差值在0.10～4.45mm之间,两组间无统计学差异(P>0.05);解剖和影像测量前床突两者的长、宽、厚,均数差值在0.02～0.51mm之间,两组间也无统计学差异(P>0.05)。结论　解剖测量与影像测量的数值非常接近,影像测量对观察某一部位及其病变、选择手术入路有重要临床意义。但目前存在许多未明确之处,现阶段的测量值只能为临床医师进行手术及相关研究提供一定的参考。

关键词：手术入路影像学研究经颅显微解剖观察颅底重建断层扫描结论差值参考

应用经颅超声多普勒对重型颅脑损伤患者的监测

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中华创伤杂志 1999年第3期15卷 172-174页

作者：杨杰王明璐杨树源天津医科大学总医院神经外科

目的探讨超声多普勒（ＴＣＤ）对判断重型颅脑损伤病人的临床演变、预后及指导治疗的应用价值。方法所有患者在住院后立即行ＴＣＤ、ＩＣＰ及动脉血压的监测，观察１０～１５天。结果（１）在重型脑外伤病人中，当ＣＰＰ≤６．６７ｋＰ... 详细信息

目的探讨超声多普勒（ＴＣＤ）对判断重型颅脑损伤病人的临床演变、预后及指导治疗的应用价值。方法所有患者在住院后立即行ＴＣＤ、ＩＣＰ及动脉血压的监测，观察１０～１５天。结果（１）在重型脑外伤病人中，当ＣＰＰ≤６．６７ｋＰａ时，则脑血流速度下降，此时应及时对病人进行对症处理，病人尚有恢复可能；（２）当ＣＰＰ＜２．６７ｋＰａ或Ｖｍ＜４０ｃｍ／ｓ时，病人预后极差，本组病人中无一例存活。结论上述标准是判定重型脑外伤病人预后的脑灌注压及脑血流速度的临界水平。

关键词：颅脑损伤监测 TCD 经颅多普勒超声

卒中后认知障碍患者头部磁共振成像和经颅多普勒超声的改变

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中国脑血管病杂志 2009年第7期6卷 343-346页

作者：江波孟晓落舒刚明姚存姗蔡笑郭月其解放军总医院第一附属医院神经内科北京100048 解放军总医院第一附属医院脑超声室北京100048

目的探讨非痴呆性血管性认知功能障碍（VCIND）患者头部MRI和经颅多普勒超声（TCD）的变化及其与认知功能障碍之间的关系。方法对52例卒中后VCIND患者的头部MRI、TCD检查结果进行回顾性研究，并与40例非VCIND卒中患者及42例体检对照者头... 详细信息

目的探讨非痴呆性血管性认知功能障碍（VCIND）患者头部MRI和经颅多普勒超声（TCD）的变化及其与认知功能障碍之间的关系。方法对52例卒中后VCIND患者的头部MRI、TCD检查结果进行回顾性研究，并与40例非VCIND卒中患者及42例体检对照者头部MRI、TCD检查结果进行对比。使用简易智能状态检查量表（MMSE）、画钟测验（CDT）评定智能状态。结果①VCIND卒中组患者额颞叶病变比例高于非VCIND卒中组（46．2％和22．5％，χ^2=5．50，P〈0．05），多发病灶者比例也高于非VCIND卒中组（63．5％和40．0％^2=5．00P〈0．05）。在VCIND卒中组内，病变位于额颞叶者认知功能减退[MMSE为（20．6±1．3）分，CDT为（1．8±1．0）分]与病变位于其他部位者[MMSE为（24．2±1．3）分，CDT为（2．4±0．7）]比较，均P〈0．05；多发病灶者[MMSE为（21．7±1．6）分，CDT为（2．0±1．0）分）]与单发病灶者[MMSE为（23．8±1．1）分，CDT为2．4±1．0）分]比较，MMSE的P〈0．01，CDT的P〉0．05。②与对照组（26．2％）和非VCIND卒中组（62．5％）比较，VCIND卒中组患者血流动力学异常发生率（90．4％）更高,^2=40．63，均P〈0．05。③VCIND卒中组和非VCIND卒中组患者的大脑前、中、后动脉的平均血流速度均较对照组降低，与非VC／ND卒中组相比，VCIND卒中组大脑前动脉、大脑中动脉平均血流速度降低，差异有统计学意义（均P〈0．05）。结论①额颞叶病变及病灶数量是影响VCIND的重要因素。（2）VCIND卒中组患者存在明显血流动力学异常和脑供血不足表现，颈内动脉系统供血不足可能与卒中后认知功能受损有关。

关键词：认知障碍脑血管障碍磁共振成像超声检查多普勒经颅

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经颅聚焦超声治疗脑血栓的数值仿真研究

经颅聚焦超声治疗脑血栓的数值仿真研究

作者：孙天宇天津医科大学

学位级别：硕士

急性缺血性脑卒中是最常见的脑卒中类型,目前主要疗法包括药物静脉溶栓治疗、血管内介入治疗等。近年兴起的经颅聚焦超声溶栓治疗是将超声波聚焦在目标区域,利用超声波的机械效应、空化效应等进行溶栓,具有无创和可重复施治等特性。但... 详细信息

急性缺血性脑卒中是最常见的脑卒中类型,目前主要疗法包括药物静脉溶栓治疗、血管内介入治疗等。近年兴起的经颅聚焦超声溶栓治疗是将超声波聚焦在目标区域,利用超声波的机械效应、空化效应等进行溶栓,具有无创和可重复施治等特性。但由于人体颅骨的非均质结构,超声波穿过颅骨时可能出现散焦、焦点偏移和颅骨处热量沉积等问题,须在超声波精准聚焦在目标靶区的前提下调控经颅超声溶栓治疗的输入声功率、超声激励频率,实现对焦域声压场和温度场的调控达到治疗目的。研究目的聚焦超声经颅溶栓治疗时的超声激励频率、输入声功率等参数的使用范围尚不明确。本研究基于人体头颅CT图像和82阵元相控换能器建立数值仿真模型,数值仿真研究聚焦超声在脑组织模型和经颅模型以及开颅模型中的负压形成的声压场以及焦域内升高的温度场,探究不同情况下能够达到溶栓效果最佳的超声激励频率和对应的换能器输入声功率,以及声窗开口大小、输入声功率、辐照时间和占空比对声压场的影响,为临床聚焦超声经颅溶栓治疗提供参考数据。研究方法基于本实验室设计的82阵元凹球面随机分布相控换能器,结合一名46岁健康男性志愿者头颅CT图像数据和水体、脑组织的相关参数,建立经颅超声溶栓治疗的脑组织和经颅的三维数值仿真模型。基于时间反转法数值拟合相位调控和幅值补偿以获取换能器阵元的激励信号,利用时域有限差分法结合Westervelt声波非线性传播方程、Pennes生物热传导方程数值仿真负压形成的声压场和温度场,研究超声激励频率对达到治疗效果的换能器输入声功率的影响,研究同一超声激励频率下焦点处的负压大小和焦域内的温升与输入声功率的相关性,以及颅骨、辐照时间和占空比对声压场和温度场的影响,筛选达到治疗效果且最佳的换能器的激励频率和输入声功率。研究结果1.脑组织模型中各参数的影响(1)随着频率的增加,焦点处负压达到-6MPa或-8MPa时所需输入声功率先减少后增加,达到-6MPa和-8MPa所需最小输入声功率分别为1.0MHz时的54W和0.9MHz时的100W。(2)随着超声激励频率的增加,焦域面积随之减小,焦域内的旁瓣增多;随超声激励频率的增加,焦点处的最高温升呈先增大后减小的趋势,且焦点处的最高温升均在1.7℃以内。(3)超声激励频率相同时,负压的绝对值以及焦域内的温升与输入声功率的变化呈正相关,并且焦域内的旁瓣随功率的增大而增大;因此,当超声激励频率相同时,输入声功率越小,组织内积累的热量越少。(4)综合考虑输入声功率、负压的声压场和温升的影响,选取0.8MHz的超声激励频率和对应的的输入声功率为脑组织模型中溶栓的最佳参数。2.经颅模型和开颅模型中各参数的影响(1)在颅内治疗深度为46mm、颅骨处的开口直径为73.68mm且声窗大于等于85mm×85mm的条件下,声窗大于等于85mm×85mm时,声窗对超声波的传播几乎无影响。(2)相同频率情况下焦点处形成的负压越大所需输入声功率越大,经颅所需输入声功率远远大于开颅的输入声功率,约为开颅的1.5倍;随着频率的增加,焦点处负压达到-6MPa或-8MPa时所需输入声功率先减少后增加,激励频率为0.8MHz时所需输入声功率均最小,开颅时达到-6MPa和-8MPa所需输入声功率分别为60W和107W,经颅时达到-6MPa和-8MPa所需输入声功率分别为95W和170W。(3)超声激励频率为0.5MHz～0.6MHz时焦点向换能器方向前移,其他频率时均在偏离设定焦点80mm处向换能器方向前移1.1mm的78.9mm处形成焦点。(4)随着超声激励频率的增大,焦域面积变小,焦域处的旁瓣增多,相同频率条件下经颅和开颅模型中形成的焦域形状、大小相近,经颅聚焦形成的旁瓣较强。(5)焦点处的最高温升随超声激励频率的增加趋于平稳,且两种模型中焦点处的最高温升均在1.1℃以内,不会造成热损伤。(6)在超声激励频率、占空比、辐照时间相同的条件下,负压的绝对值及升高的温度随输入声功率的增大而增大,两种模型中的焦点处的最高温升在1.6℃以内。(7)在其他条件相同时,焦域内的温升随辐照时间的增大而增大,辐照时间为0.6s时焦点处的最高温升均在2℃以内;并且占空比在10%-50%且辐照时间在0.6s以内时焦点位置和焦域面积与辐照时间和占空比无关,且开颅模型中形成的焦域面积略大于经颅模型中形成的焦域面积。(8)综合考虑输入声功率、声压场和温度场选取0.8MHz的超声激励频率和对应的输入声功率为经颅条件和开颅条件下溶栓治疗的最佳参数,该参数可为临床治疗提供参考依据。研究结论(1)频率相同时焦点处形成的负压越大所需输入声功率越大,经颅所需输入声功率远大于开颅时,约为开颅的1.5倍。采用脉冲信号溶栓时焦点处的最高温升不会造成热损伤。(2)超声激励频率、占空比、辐照时间相同时,焦点处的负压及最高温升随输入声功率的增加而增

关键词：聚焦超声经颅超声溶栓数值仿真脉冲超声