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经典wnt信号通路中β-catenin在细胞核内外分布的调控机制及潜在治疗靶点的研究进展

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复旦学报（医学版） 2022年第2期49卷 300-308页

作者：顾嘉伟牛耿明柯重伟复旦大学附属上海市第五人民医院普外科上海200240

经典wnt信号通路在肿瘤细胞的增殖分化中发挥重要作用,该信号通路中的核心蛋白分子β-catenin介导信号从细胞质传递到细胞核,并在核内参与组成转录复合体,激活下游靶基因转录。β-catenin进入细胞核内是其激活下游转录因子的重要前提,... 详细信息

经典wnt信号通路在肿瘤细胞的增殖分化中发挥重要作用,该信号通路中的核心蛋白分子β-catenin介导信号从细胞质传递到细胞核,并在核内参与组成转录复合体,激活下游靶基因转录。β-catenin进入细胞核内是其激活下游转录因子的重要前提,其出入细胞核的方式尚未完全解析。β-catenin入核方式主要为利用经典入核途径关键蛋白直接入核及通过“分子伴侣”协助入核,而出核方式主要为依赖染色体维持区域1(chromosome maintenance region 1,CRM1)的出核途径。细胞膜上的钙黏蛋白、细胞质内的降解复合体相关蛋白及细胞核内的转录复合体相关蛋白等均可导致β-catenin滞留,从而影响其在细胞核内外的分布。在不改变细胞内β-catenin总量的情况下,通过减少β-catenin入核及核内滞留作用、增加其出核及核外滞留作用,从而阻断wnt/β-catenin信号通路,也是治疗经典wnt信号通路相关疾病的有效途径。本文总结近年来关于β-catenin在细胞核内外分布状态的调控机制,为进一步研究治疗经典wnt信号通路相关疾病提供潜在靶点及新思路。

关键词：经典wnt信号通路 β-连环蛋白细胞亚定位调控机制治疗靶点

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经典wnt信号通路与精神分裂症

上海交通大学学报（医学版） 2010年第2期30卷 225-228页

作者：王雪梅崔东红肖泽萍上海交通大学医学院精神卫生中心上海200030

精神分裂症是一种重性精神病性障碍,病因和机制尚未明确,但目前普遍认为是由多个微效基因协同并与环境因素共同作用导致的疾病。由多基因组成的信号通路及通路间的相互作用在精神分裂症发病中可能起重要作用。与中枢神经系统发育和功能... 详细信息

精神分裂症是一种重性精神病性障碍,病因和机制尚未明确,但目前普遍认为是由多个微效基因协同并与环境因素共同作用导致的疾病。由多基因组成的信号通路及通路间的相互作用在精神分裂症发病中可能起重要作用。与中枢神经系统发育和功能维持密切相关的经典wnt信号通路近年来受到较多关注。许多针对wnt信号通路与精神分裂症的关联研究均表明,精神分裂症患者细胞内wnt信号通路异常。文章就目前针对经典wnt信号通路在精神分裂症发病中潜在作用的相关研究作一综述。

关键词：经典wnt信号通路精神分裂症神经发育

经典wnt信号通路在2型糖尿病小鼠周围神经病变中的作用机制研究

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中华内分泌代谢杂志 2018年第12期34卷 1023-1029页

作者：张珍聂小博杨雪陈奕錡张颖超张文烁宋小婷袁慧娟河南省人民医院内分泌科郑州大学人民医院河南大学临床医学院450003

目的探讨经典wnt信号通路在糖尿病周围神经病变中的作用机制。方法C57BL6小鼠采用随机数字表法分为3组,1组以正常饮食作为基础对照组(Chow-NC组),其余2组通过60%脂肪含量饲料喂养联合小剂量注射链脲佐菌素的方法,构建2型糖尿病小鼠模型... 详细信息

目的探讨经典wnt信号通路在糖尿病周围神经病变中的作用机制。方法C57BL6小鼠采用随机数字表法分为3组,1组以正常饮食作为基础对照组(Chow-NC组),其余2组通过60%脂肪含量饲料喂养联合小剂量注射链脲佐菌素的方法,构建2型糖尿病小鼠模型,造模成功后分别腹腔注射wnt信号通路抑制剂和磷酸盐缓冲液(PBS),为糖尿病模型鼠+XAV939组(T2DM-XAV939组)和糖尿病模型鼠+PBS对照组(T2DM-PBS组)。3组小鼠均以第21周为实验终点,测定小鼠空腹血糖、血清胰岛素含量,计算稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),测定足底热刺痛反应及运动耐力,检测经典wnt信号通路相关基因的表达水平。结果第21周时T2DM-XAV939组的总胆固醇、三酰甘油、空腹血糖、HOMA-IR均高于T2DM-PBS组,但差异无统计学意义,谷草转氨酶活力下降(P经典wnt信号通路相关基因β-catenin、c-myc、线粒体转录因子A(TFAM)mRNA的表达水平低于T2DM-PBS组,但差异无统计学意义。c-myc蛋白表达量低于T2DM-PBS组(P经典wnt信号通路受到抑制后可能会加重糖尿病小鼠的周围神经病变。

关键词：糖尿病 2型糖尿病周围神经病变经典wnt信号通路

经典wnt信号通路在大鼠脑缺血后血管新生中的作用

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山东大学学报（医学版） 2015年第4期53卷 31-36页

作者：陈海丽顾娇阳张文静袁琳冉郑娟袁中瑞山东大学医学院病理生理学教研室山东济南250012

目的研究缺血性脑卒中大鼠缺血周边脑组织的经典wnt信号通路活性及干预该通路活性对缺血周边血管新生的影响。方法随机将50只雄性Wistar大鼠分为4组:假手术组(Sham组,n=10),脑缺血对照组(MCAO组,n=20),氯化锂干预组(Li Cl组,n=10),DKK1... 详细信息

目的研究缺血性脑卒中大鼠缺血周边脑组织的经典wnt信号通路活性及干预该通路活性对缺血周边血管新生的影响。方法随机将50只雄性Wistar大鼠分为4组:假手术组(Sham组,n=10),脑缺血对照组(MCAO组,n=20),氯化锂干预组(Li Cl组,n=10),DKK1干预组(DKK1组,n=10)。免疫印迹法检测经典wnt信号通路成分,FITC-dextran检测血管密度,多普勒血流仪检测血流量。结果脑缺血1 d后,与Sham组相比,MCAO组缺血周边脑组织细胞核蛋白及细胞浆蛋白中β-catenin表达水平显著下降(P经典wnt信号通路参与调节缺血性脑卒中后缺血周边的血管新生。

关键词：缺血性脑卒中经典wnt信号通路 β-catenin 血管新生大鼠

经典wnt信号通路失活在MPTP诱导的帕金森病模型中的作用研究

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经典Wnt信号通路失活在MPTP诱导的帕金森病模型中的作用研究

作者：杨青华中科技大学

学位级别：硕士

第一部分MPTP所致小鼠帕金森病模型的建立目的：MPTP是一种能引起神经系统退行性病变的化学毒素，是目前广泛应用制作动物PD模型的工具药。本实验旨在观察MPTP所致的小鼠帕金森病模型的行为学变化以及多巴胺能神经元损伤。方法：C57/... 详细信息

第一部分MPTP所致小鼠帕金森病模型的建立目的：MPTP是一种能引起神经系统退行性病变的化学毒素，是目前广泛应用制作动物PD模型的工具药。本实验旨在观察MPTP所致的小鼠帕金森病模型的行为学变化以及多巴胺能神经元损伤。方法：C57/BL6小鼠腹腔注射MPTP(30mg/kg)，连续5d，制备帕金森病模型。另有LiCl(1mEq/kg)预处理7d后再给予MPTP组，及空白对照组。观察造模前1d、造模过程1d、造模后1d、14d和21d小鼠行为学的变化。造模后第7d采用免疫组织化学法检测各组黑质多巴胺能神经元的损伤情况。结果：①给予MPTP后55min，小鼠均出现震颤、竖毛、竖尾等急性应激反应。爬杆行为学检测显示，给予MPTP后，小鼠爬杆时间明显延长，差异显著。停止给药后，出现一定程度的恢复，爬杆时间逐渐缩短，但始终高于空白对照组。LiCl预处理对小鼠爬杆行为障碍具有一定程度的改善作用。②与空白对照组相比，MPTP组黑质致密部TH阳性神经元数量明显减少，LiCl预处理组的TH阳性神经元数量有一定程度增加。结论：在MPTP诱导的小鼠帕金森病亚急性模型中，出现典型的帕金森症状，同时，TH阳性神经元数目明显减少，说明小鼠帕金森病模型制备成功。第二部分经典wnt信号通路在MPTP诱导的小鼠帕金森病模型中作用研究目的：经典wnt信号通路在动物的生长发育过程中发挥重要的调控作用，经典wnt信号通路功能受到抑制会导致神经元损伤。本实验旨在研究经典wnt信号通路在MPTP诱导的小鼠帕金森病模型中的作用。方法：①C57/BL6小鼠腹腔注射MPTP(30mg/kg)，连续5d，制备帕金森病模型。空白对照组给予等量生理盐水。造模后0d(6h)、1d、2d、4d、7d、14d和21d分别取小鼠腹侧中脑、纹状体和大脑皮质，Westernblot检测经典wnt信号通路蛋白p-Ser9-GSK-3β、GSK-3β、β-catenin在不同时间点的变化情况。②C57/BL6小鼠腹腔注射MPTP(30mg/kg)，连续5d，制备帕金森病模型。同时，采用LiCl(1mEq/kg)预处理7d后再给予MPTP组，及空白对照组。Westernblot检测经典wnt信号通路蛋白p-Ser9-GSK-3β、GSK-3β、β-catenin在腹侧中脑不同时间点的变化情况。结果：在MPTP诱导的小鼠帕金森病模型腹侧中脑区域，检测到经典wnt信号通路的失活，表现为p-Ser9-GSK-3β和β-catenin表达的降低，且具有一定的时间依赖性，在第7d左右降至最低，随后缓慢恢复。在纹状体和大脑皮质中，经典wnt信号通路蛋白没有明显变化。MPTP引起的p-Ser9-GSK-3β和β-catenin表达水平的降低均可被LiCl显著升高。结论：在MPTP诱导的帕金森病小鼠腹侧中脑区域，存在经典wnt信号通路失活。第三部分Dickkopf-1在MPTP诱导的小鼠帕金森病模型中作用研究目的：本实验旨在观察经典wnt信号通路负性调控因子Dickkopf-1(DKK1)在MPTP诱导的小鼠帕金森病模型中的作用。方法：C57/BL6小鼠腹腔注射MPTP(30mg/kg)，连续5d，制备帕金森病模型。另有LiCl(1mEq/kg)预处理7d后再给予MPTP组，及空白对照组。分别于造模后0d(6h)、1d、2d、4d、7d、14d和21d取小鼠腹侧中脑，Westernblot检测DKK1在不同时间点的变化。免疫荧光双标法检测不同组DKK1与TH阳性神经元的共定位表达变化。结果：①DKK1在MPTP诱导的小鼠帕金森病模型腹侧中脑表达显著增多，在第7d达到最大值，随后出现一定程度的恢复，但始终显著高于空白对照组。LiCl预处理对MPTP诱导的DKK1表达增多具有一定抑制作用。②免疫荧光双标结果显示：MPTP损伤后第7d小鼠黑质致密部DKK1表达明显增多，而TH阳性神经元数目显著减少。LiCl预处理能够改善TH阳性神经元数目，抑制DKK1表达。结论：DKK1在MPTP所致的小鼠帕金森病模型腹侧中脑被诱导表达，其可能通过抑制经典wnt信号通路而促进小鼠帕金森病模型黑质致密部多巴胺能神经元的损伤。

关键词：帕金森病 MPTP C57/BL6小鼠爬杆行为学 TH 腹侧中脑经典wnt信号通路 p-Ser9-GSK-3β β-catenin DKK1

经典wnt信号通路介导Hippo信号通路调控人牙周膜干细胞成骨分化及机制研究

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经典Wnt信号通路介导Hippo信号通路调控人牙周膜干细胞成骨分化及...

作者：傅旭城山东大学

学位级别：硕士

实验目的本实验旨在研究通过激活和抑制经典wnt信号通路对人牙周膜干细胞成骨分化的影响以及在此过程中Hippo信号通路的表达变化;探讨经典wnt信号通路介导Hippo信号通路调控PDLSCs成骨分化的分子机制,揭示两种信号通路在干细胞成骨分化... 详细信息

实验目的本实验旨在研究通过激活和抑制经典wnt信号通路对人牙周膜干细胞成骨分化的影响以及在此过程中Hippo信号通路的表达变化;探讨经典wnt信号通路介导Hippo信号通路调控PDLSCs成骨分化的分子机制,揭示两种信号通路在干细胞成骨分化方面的交叉调控作用,为口腔组织再生工程中种子细胞优化提供理论依据。实验方法1.利用组织块贴壁法分离获得原代人牙周膜干细胞;使用流式细胞术检测干细胞表面标志物的表达水平;细胞经成骨和成脂诱导后检测其多向分化潜能;2.用人重组蛋白wnta3a,DKK-1处理hPDLSCs,分别激活、阻断经典wnt信号通路,q-PCR及Western blot检测经典wnt信号通路中β-catenin、wnt3a、LRP5、DVL、Axin及GSK3β的表达情况,ALP染色、茜素红染色及AKP半定量分析PDLSCs成骨能力改变;检测Hippo信号通路中TAZ、Mob、LATS1及磷酸化TAZ、Mob、LATS1的变化;荧光素酶报告系统检测经典wnt信号通路转录区域TCF/LEF活性和Hippo信号通路转录区域TEAD活性;3.通过慢病毒转染,过表达TAZ（oeTAZ）和敲低TAZ（shTAZ）,分别在wnta3a,DKK-1 处理的基础上,设计 wnta3a+shNC,wnta3a+shTAZ,DKK-1+oeNC,DKK-1+oeTAZ的rescue实验验证TAZ是否为经典wnt通路下游靶点,Co-IP验证β-catenin是否与LATS1形成蛋白复合体,通过设计筛选有效的LATS1干扰序列并包装慢病毒,进一步验证蛋白复合体的存在。实验结果1.成功分离出原代牙周膜干细胞并进行体外扩增培养;细胞表面阳性表达间充质干细胞特异性标志物,而阴性表达造血干细胞特异性标志物;经检测具有成骨、成脂的多向分化潜能。2.激活经典wnt信号通路后,β-catenin、wnt3a、LRP5和DVL表达增高,而Axin及GSK3 β表达降低,TCF转录家族活性增强,成骨相关因子Runx2、ALP和Col-1表达升高,促进PDLSCs成骨分化,Hippo信号通路中TAZ及磷酸化TAZ表达升高,而LATS1、Mob1及磷酸化LATS1、Mob1表达降低,TEAD家族转录活性增强;抑制经典wnt信号通路后,β-catenin、wnt3a、LRP5和DVL表达降低,而Axin及GSK3 β表达升高,TCF转录家族活性减弱;成骨相关因子Runx2、ALP和Col-1表达降低,抑制PDLSCs成骨分化,Hippo信号通路中TAZ及磷酸化TAZ表达降低,而LATS1、Mob1及磷酸化LATS1、Mob1表达升高,TEAD家族转录活性减弱。3.在wnt3a处理的基础上,敲低TAZ的表达,可以部分抵消wnt3a的促成骨作用,在dkk-1处理的基础上,过表达TAZ,可以部分抵消dkk-1的抑制成骨作用;慢病毒转染和rescue实验证实TAZ是经典wnt通路下游靶点,Co-IP证实β-catenin与LATS1形成蛋白复合体。实验结论1.已证明在经典wnt信号通路调控PDLSCs成骨分化的过程中,Hippo/TAZ信号通路中关键蛋白表达水平改变,表明经典wnt信号通路和Hippo/TAZ信号通路都参与了 PDLSCs增殖及成骨分化活动的影响作用。2.经典wnt信号通路介导Hippo信号通路的抑制状态来正向调控PDLSCs成骨分化,wnt信号通路中的β-catenin通过与Hippo信号通路上游的LATS1形成蛋白复合体,促进TAZ入核转运,抑制Hippo信号通路的活化状态。

关键词：人牙周膜干细胞 Hippo/TAZ信号通路经典wnt信号通路增殖成骨分化

经典wnt信号通路关键基因在人胎肺中的表达

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经典WNT信号通路关键基因在人胎肺中的表达

作者：施珏平福建师范大学

学位级别：硕士

已知经典wnt信号通路通过参与细胞的增殖、凋亡和分化过程,对小鼠肺器官发育起着重要的调控作用,但经典wnt信号通路在人胎肺发育时期的表达模式及调控功能目前未见相关报道。为此,本论文选取假腺肺(7W、12W、17W)和微管肺(21W)时期的人... 详细信息

已知经典wnt信号通路通过参与细胞的增殖、凋亡和分化过程,对小鼠肺器官发育起着重要的调控作用,但经典wnt信号通路在人胎肺发育时期的表达模式及调控功能目前未见相关报道。为此,本论文选取假腺肺(7W、12W、17W)和微管肺(21W)时期的人胎肺组织,通过Real-time PCR和原位杂交技术,检测经典wnt信号通路关键基因,包括wnt配体(wnt2、wnt7B),wnt受体(FZD4、FZD7、LRP5、LRP6),wnt信号通路调控器(DVL2、DVL3、GSK-3β, β-CATENIN、APC,AXIN2),wnt信号通路下游转录因子(TCF4、LEF1)以及wnt信号通路拮抗物(SOSTDC1)的表达模式,为阐明经典wnt信号通路调控人肺器官发育机制奠定基础。首先Real-time PCR结果显示,经典wnt信号通路关键基因在人胎肺发育4个时期(7W、12W、17W和21W)均有表达,其中wnt2.D VL2、GSK-3β,β-CATENIN,APC、TCF4及LEF1从7W到12W表达量逐渐下调,从12W到17W开始升高,但在21W又显著下调;LRP5、LRP6、DVL3、AXIN2和SOSTDC1从7W、12W到17W表达量逐渐升高,但到21W又显著下调;wnt7B和FZD7从7W到12W表达量升高,但从12W到21W又逐渐下降。其次原位杂交结果显示,除了经典wnt信号通路调控器DVL3、β-CATENIN, AXIN2及下游转录因子TCF4在胎肺近端气管及远端肺泡上皮和间充质中均有表达外,其余经典wnt信号通路调控器仅在胎月市气管分支及远端肺泡上皮表达。此外,我们利用小分子化合物CHIR-99021刺激15周的人胎肺组织以激活经典wnt信号通路,Western Blot、Real-time PCR及组织病理检测证实经典wnt信号通路被激活,并且过度激活的wnt信号致使人胎肺近远端肺部上皮细胞由矮柱状向高柱状的早期细胞状态退化。总之,我们的研究表明,经典wnt信号通路对人胎肺气管的分支形态及上皮细胞的分化均起着重要的调控作用,这将为研究经典wnt信号通路调控人胎肺发育的分子机制及相关肺部疾病的诊疗奠定基础。

关键词：经典wnt信号通路人胎肺表达模式 β-CATENIN

经典wnt信号通路与非小细胞肺癌潜在治疗靶点的研究新进展

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生命科学 2017年第8期29卷 758-762页

作者：张兴宇王见之复旦大学上海200032 复旦大学基础医学国家级实验教学示范中心上海200032

经典wnt信号通路在人类非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的发病和病程进展中具有重要的调控作用,它与肿瘤组织的增殖、生长、代谢、侵袭和转移有着紧密联系。在NSCLC发生发展中,经典wnt信号通路的相关蛋白表达发生较复... 详细信息

经典wnt信号通路在人类非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的发病和病程进展中具有重要的调控作用,它与肿瘤组织的增殖、生长、代谢、侵袭和转移有着紧密联系。在NSCLC发生发展中,经典wnt信号通路的相关蛋白表达发生较复杂的改变,并影响疾病预后,因此,研究这些相关蛋白的表达情况有助于明确NSCLC发病机制以及研究潜在治疗方法。现对经典wnt通路中NSCLC相关蛋白表达情况和作用以及潜在治疗靶点进行了归纳。

关键词：经典wnt信号通路非小细胞肺癌治疗靶点

经典wnt信号通路调控对大鼠心肌梗死后心肌愈合的影响

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医学研究杂志 2011年第8期40卷 99-104页

作者：赵琦峰杜杰吴国伟胡型锑温州医学院附属第二医院育英儿童医院浙江省立医院

目的探讨经典wnt信号通路对大鼠心肌梗死后心肌组织愈合的影响。方法建立大鼠急性心肌梗死模型,采用免疫组化和实时荧光定量PCR技术检测经典wnt信号通路中的两个关键信号分子wnt-1、β-catenin蛋白及mRNA在对照组(C组)、梗死组(I组)和... 详细信息

目的探讨经典wnt信号通路对大鼠心肌梗死后心肌组织愈合的影响。方法建立大鼠急性心肌梗死模型,采用免疫组化和实时荧光定量PCR技术检测经典wnt信号通路中的两个关键信号分子wnt-1、β-catenin蛋白及mRNA在对照组(C组)、梗死组(I组)和非梗死组(N组)各时间点心肌组织中的时空表达;同时观察心肌梗死后心肌组织的病理学变化。结果各时间点心肌组织中wnt-1、β-catenin的表达水平在C组与N组中无显著性差异。I组4天、7天、10天、14天心肌组织中wnt-1、β-catenin的蛋白表达水平较C组、N组明显增高(Pwnt-1、β-catenin的mRNA表达水平较C组、N组明显增高(Pwnt-1、β-catenin的高表达。结论经典wnt信号通路参与心肌梗死后心肌组织的修复和愈合过程;并对肌纤维母细胞和血管内皮细胞的增殖、迁移起一定的调控作用。

关键词：心肌梗死经典wnt信号通路细胞增殖细胞迁移