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重视心血管疾病中的内质网应激机制——从细胞应激的基本反应到临床防治的思考

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中华医学杂志 2009年第32期89卷 2233-2234页

作者：刘秀华唐朝枢解放军总医院病理生理研究室 100083 北京大学医学部生理与病理生理学系

基因组学和蛋白组学的发展极大地推动了生物医学的进步。近年来，以蛋白质为中心，上呈基因下联功能表型的研究为临床疾病的防治开拓了新的领域。内质网应激（endoplasmicreticulumstress，ERS）即是这样一个新概念。蛋白质功能取决于... 详细信息

基因组学和蛋白组学的发展极大地推动了生物医学的进步。近年来，以蛋白质为中心，上呈基因下联功能表型的研究为临床疾病的防治开拓了新的领域。内质网应激（endoplasmicreticulumstress，ERS）即是这样一个新概念。蛋白质功能取决于其正确折叠和修饰，这主要由内质网完成，内质网还调控脂质和胆固醇合成、钙稳态、细胞凋亡和自噬等细胞基本生命活动。内质网通过启动并整合细胞核、线粒体和高尔基体等亚细胞器反应，以决定应激细胞的转归：恢复自稳态和修复损伤，或损伤加重乃至死亡。持续的ERS可进一步诱导基因转录水平上的核反应（核应激）和代谢水平上的线粒体反应（线粒体应激）。

关键词：内质网应激细胞应激临床防治心血管疾病反应应激机制蛋白质功能基因转录水平

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脂滴与线粒体接触在细胞应激中的研究进展

武汉大学学报（医学版） 2023年第8期44卷 1011-1017页

作者：江后辉胡继佳丁国华武汉大学人民医院肾内科湖北武汉430060

脂滴作为一种活跃、动态的细胞器,通过储存和动员脂肪酸及其他脂质,发挥多种细胞功能。越来越多的证据表明,脂滴与细胞器间的接触在脂质运输和代谢调节中起重要作用。线粒体作为脂肪酸氧化及三羧酸循环场所,其与脂滴的关联备受关注。本... 详细信息

脂滴作为一种活跃、动态的细胞器,通过储存和动员脂肪酸及其他脂质,发挥多种细胞功能。越来越多的证据表明,脂滴与细胞器间的接触在脂质运输和代谢调节中起重要作用。线粒体作为脂肪酸氧化及三羧酸循环场所,其与脂滴的关联备受关注。本文总结了脂滴与线粒体接触的机制,并着重就其对细胞能量代谢和应激调节的影响进行讨论,旨在为代谢相关疾病的防治提供新的方向。

关键词：脂滴线粒体脂质代谢细胞应激

组蛋白乙酰转移酶MOF在细胞应激中的调控作用

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组蛋白乙酰转移酶MOF在细胞应激中的调控作用

作者：何静山东大学

学位级别：硕士

细胞受到损害因素刺激(如基因毒性剂、高温、缺氧、活性氧增多、细菌或病毒感染等)时,会产生一系列防御或适应性反应,这些反应统称为细胞应激(Cellular Stress),细胞应激反应的最终目的是通过诱导一些基因表达的改变,使细胞对有害环境... 详细信息

细胞受到损害因素刺激(如基因毒性剂、高温、缺氧、活性氧增多、细菌或病毒感染等)时,会产生一系列防御或适应性反应,这些反应统称为细胞应激(Cellular Stress),细胞应激反应的最终目的是通过诱导一些基因表达的改变,使细胞对有害环境的抵抗能力或耐受性增加,得以在恶劣环境下存活。热休克蛋白(Heat Shock Proteins, HSPs)是细胞应激反应中参与细胞保护作用的主要应激蛋白,HSPs是一类细胞在高温(热休克)或其他应激原作用下所诱导生成或生成增加的蛋白质,这类蛋白广泛存在于各种细胞中并且高度保守。正常状态下,HSPs在细胞内也有表达,只是水平较低,负责维持细胞内环境的稳定状态。除了高温,其他的许多生物、化学及物理因素如：自由基、活性氧、炎性因子、射线等也会诱导HSPs表达量增高。HSPs的表达则是由细胞中一类叫热休克因子(Heat Shock Factors,HSFs)的小家族转录因子诱导的,HSFs与HSP基因的5’端启动子区的热休克应答元件(heat shock elements,HSEs)相互结合激活HSP基因的转录。HSFs家族由四个成员组成,包括HSF1、HSF2、HSF3和HSF4,其中HSF1是哺乳动物细胞中HSPs的主要转录调控因子。正常生理状态下,HSF1以单体形式与分子伴侣及共伴侣分子形成复合物呈现无活性的抑制状态,当各种应激因素刺激细胞时,HSF1从复合物中释放,经过一系列翻译后修饰,获得转录活性,并在细胞核内积累聚集,结合到热休克应答元件上,激活HSP基因的转录,诱导HSPs蛋白表达增加。MOF(也叫作KAT8或MYST1)是组蛋白乙酰基转移酶MYST家族的成员,可以特异地乙酰化组蛋白H4的第16位赖氨酸残基(H4K16ac),是胚胎发育及转录激活重要的调控因子。MOF在细胞的诸多生理活动过程中发挥着至关重要的作用,包括细胞增殖、分化、肿瘤发生及DNA损伤应答修复等。有研究表明,MOF可以直接结合到细胞周期调控所需基因的启动子激活它们的表达,细胞应激状态下,MOF是细胞应激响应转录调控网络的关键维持因子。因此,研究MOF与HSF1及HSPs在细胞应激中的关系及相互作用,有助于我们更深入的了解细胞应激响应机制。研究目的：利用紫外线交联仪照射细胞,基因毒性剂放线菌素D(ActD)、丝裂霉素C(MMC)处理细胞及42℃水浴热激细胞,建立细胞应激损伤模型,通过蛋白质印迹、细胞浆与细胞核蛋白抽提,细胞的免疫荧光染色,免疫沉淀等分子生物学、细胞生物学等检测方法,观察应激组与对照组相比MOF、HSF1、HSP90蛋白表达水平的变化,细胞内的定位及它们之间的相互作用关系,从而确定它们在细胞应激反应中的作用。研究方法：1.培养人乳腺癌MCF7细胞、结肠癌HCT116细胞、宫颈癌HeLa细胞,分为对照组和处理组,处理组进行相应的应激损伤处理;于相应的时间收集对照组和应激处理组细胞,收细胞之前观察一下细胞形态的变化;***检测MOF蛋白表达及H4K16ac水平,比较对照组及应激处理组MOF蛋白表达的变化及细胞形态的变化,从而确定MOF对处于应激状态下细胞的作用;3.干扰MOF表达,进行应激损伤处理,检测敲低MOF的细胞与正常细胞相比,细胞应激时细胞形态变化;4.在MCF7细胞中过表达MOF, MTT法检测细胞应激损伤处理后,与对照组相比,过表达MOF的细胞存活率的变化,进一步明确MOF在细胞应激响应中的作用;5.细胞浆蛋白与细胞核蛋白抽提与分离,检测MOF在细胞内的亚细胞定位及是否在细胞质与细胞核之间进行穿梭;6.细胞免疫荧光检测MOF、HSF1及HSP90的亚细胞定位及变化;***-IP检测非应激状态及应激状态下MOF、HSF1、HSP90之间相互作用关系;7.用siRNA干扰的方法,干扰MOF的表达,然后用细胞免疫荧光染色检测敲低MOF时,与MOF正常表达的细胞相比,应激状态下HSF1及HSP90在细胞内的蛋白表达及亚细胞定位。实验结果：1. WesternBlotting结果显示发生细胞应激反应过程中,MOF蛋白表达水平升高,H4K16ac水平变化变化趋势与之相似,表明细胞应激损伤时,MOF会参与到损伤修复当中,损伤后期,MOF蛋白及H4K16ac水平降低,恢复到接近正常水平,同时在显微镜下观察到大量细胞死亡,并且敲低MOF的细胞与正常细胞相比死亡更为严重;***检测结果：过表达MOF的细胞与正常细胞相比,细胞应激反应后期存活率较高,进一步证实MOF参与到细胞应激反应过程中,过表达MOF可以增强细胞对应激损伤的的抵抗能力;3.细胞浆与细胞核蛋白抽提与分离结果表明,细胞应激时,MOF始终定位在细胞核中,并没有进行核质穿梭;4.细胞免疫荧光实验显示,细胞应激时,MOF会在

关键词：细胞应激 MOF HSF1 HSP90 核应激小体

细胞应激生物学中的分子伴侣HSP90对线粒体功能的多重调控作用

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细胞应激生物学中的分子伴侣HSP90对线粒体功能的多重调控作用

烟雾吸入性急性肺损伤／急性呼吸窘迫综合征与细胞应激

2019中国生理学会学术年会暨张锡钧基金第十五届全国青年优秀生理学学术论文交流会及第十三届全国青年生理学工作者学术会议

作者：邹飞南方医科大学

高温、电离辐射、环境污染物、低氧等环境刺激均可导致细胞应激,并直接影响机体在极端环境中的存活和正常功能,阐明应激/适应信号途径必须分析蛋白质的网络运作和相互作用。蛋白质质量控制,对维持应激下细胞的正常功能至关重要,热休克蛋... 详细信息

高温、电离辐射、环境污染物、低氧等环境刺激均可导致细胞应激,并直接影响机体在极端环境中的存活和正常功能,阐明应激/适应信号途径必须分析蛋白质的网络运作和相互作用。蛋白质质量控制,对维持应激下细胞的正常功能至关重要,热休克蛋白90(HSP90)在蛋白质质量控制中发挥重要作用,与细胞应激/适应密切相关,其底物蛋白多为重要的结构蛋白和信号转导分子,与其相互作用的200余种底物蛋白参与DNA断裂损伤修复识别、细胞周期调控、应激下转录调控、线粒体稳态及自噬、凋亡等多通路的复杂网络调控。因此,可将HSP90作为研究应激下不同信号通路交叉调控作用和筛选关键的未知信号蛋白分子的有力工具。利用生物信息学数据库资源进行统计学分析,从HSP90相互作用蛋白谱中找寻有意义的氧化应激网络调控通路、通路间的交叉调控作用;将有助于能阐明氧化应激/适应的分子机制,为探讨相关疾病的机理、治疗、预防和新药开发提供重要的理论基础。

关键词：细胞应激热休克蛋白90 线粒体稳态自噬

来源： cnki会议评论

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国际呼吸杂志 2013年第6期33卷 470-475页

作者：姜毅韩志海段蕴铀解放军海军总医院呼吸内科北京100048

烟雾吸入性急性肺损伤／急性呼吸窘迫综合征是火灾后患者的最主要死亡原因，其发病机制仍未完全清楚，近年来的研究发现其同细胞应激反应关系密切。其中热应激最早发生，产生各种热休克蛋白；氧化应激可诱导各种酶类及氧自由基的产生及... 详细信息

烟雾吸入性急性肺损伤／急性呼吸窘迫综合征是火灾后患者的最主要死亡原因，其发病机制仍未完全清楚，近年来的研究发现其同细胞应激反应关系密切。其中热应激最早发生，产生各种热休克蛋白；氧化应激可诱导各种酶类及氧自由基的产生及释放；缺氧性应激可产生缺氧诱导因子。这些应激蛋白的产生可以提高细胞抗应激能力，维持细胞的稳态以利细胞在应激条件下生存，但若应激过强过久则诱导损伤细胞的凋亡来保护机体。本文就近年来烟雾吸入性急性肺损伤／急性呼吸窘迫综合征的研究与细胞应激的相关联系作一阐述。

关键词：烟雾吸入急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征细胞应激

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蛋白质的泛素化修饰在细胞应激反应中的作用

生物技术通讯 2010年第5期21卷 727-730页

作者：董雯（综述郭宁（审阅）宋伦（审阅）军事医学科学院基础医学研究所细胞免疫室北京100850

泛素是真核细胞内广泛存在的一种高度保守的蛋白质。在特定泛素化酶催化下实现的蛋白质泛素化修饰反应能够高选择性地降解细胞中的特定信号蛋白质,对维持细胞正常的生理功能具有非常重要的作用。另外,某些泛素化修饰反应也能够实现与蛋... 详细信息

泛素是真核细胞内广泛存在的一种高度保守的蛋白质。在特定泛素化酶催化下实现的蛋白质泛素化修饰反应能够高选择性地降解细胞中的特定信号蛋白质,对维持细胞正常的生理功能具有非常重要的作用。另外,某些泛素化修饰反应也能够实现与蛋白质降解无关的功能调控作用。p53、NF-κB和GADD45α是在细胞应激损伤反应中具有广泛调控作用的信号蛋白,发生在这些分子上的泛素化修饰反应是它们发挥相关分子机制的重要基础。

关键词：泛素化 p53 NF-κB GADD45α 细胞应激

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基于细胞应激的核信号转导分析

现代农业科技 2016年第3期 292-293,297页

作者：吴力专张彬李丽立长江大学动物科学学院湖北荆州434025 湖南农业大学动物科学技术学院中国科学院亚热带农业生态研究所动物生态营养与健康养殖联合实验室、农业生态工程重点实验室

动物应激是以细胞应激为生理基础的,因此动物应激的基础研究应以细胞应激机理的部分理论为依据,而细胞核信号转导机理正是构成细胞应激理论的重要内容之一。从分子水平变化的角度综述了各细胞应激活性分子如Nur77、NF-κB、HSP70和RIP3... 详细信息

动物应激是以细胞应激为生理基础的,因此动物应激的基础研究应以细胞应激机理的部分理论为依据,而细胞核信号转导机理正是构成细胞应激理论的重要内容之一。从分子水平变化的角度综述了各细胞应激活性分子如Nur77、NF-κB、HSP70和RIP3等的出入细胞核机制,并以此为基础提出部分细胞应激核信号转导机制的猜想,为动物生产抗应激理论研究和预防提供一定思路。

关键词：细胞应激活性分子核信号转导

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高原低氧诱导细胞应激试验研究

中华实用诊断与治疗杂志 2010年第6期24卷 566-568页

作者：胡娟邓贵福胡媛姮李昉芳张杰成都军区总医院临床医学检验中心四川省610083 中央民族大学民族学与社会学学院中央民族大学法学院

目的：探讨高原低氧状态对诱导实验鼠细胞应激性的作用和影响。方法：设定A,B,C 3组,分别再将其分为实验组（A1,B1,C1）和对照组（A2,B2,C2）,每小组18只,共108只实验鼠,雌雄各半,A组和C组用CR小鼠,B组用Wistar大鼠,A1组分析快速进入海... 详细信息

目的：探讨高原低氧状态对诱导实验鼠细胞应激性的作用和影响。方法：设定A,B,C 3组,分别再将其分为实验组（A1,B1,C1）和对照组（A2,B2,C2）,每小组18只,共108只实验鼠,雌雄各半,A组和C组用CR小鼠,B组用Wistar大鼠,A1组分析快速进入海拔3 820 m的缺氧诱导因子-1α表达特点;B1组置于400-420 kPa低压氧舱内压下,观察不同低氧暴露时间对大鼠心肌线粒体的影响;C组分析对比在不同海拔高度、不同氧浓度、不同天数的血浆血管内皮生长因子表达水平。对照组在海拔800 m进行实验。结果：A1组内皮素-1α的浓度逐渐上升,小鼠心肌细胞缺氧诱导因子-1α实验A1组阳性显著高于A2组;B组随进入低氧环境的天数延长,大鼠心肌线粒体的数量发生不同改变;C1组血管内皮生长因子浓度随天数增加而增加,与C2组比较差异有统计学意义。结论：低氧低压环境条件可促进实验鼠心肌细胞缺氧诱导因子-1α表达,实验鼠有低氧适应（习服）过程,血管内皮生长因子调控与氧含量相关,随氧含量下降而表达上升。

关键词：细胞应激缺氧诱导因子转录因子血管内皮生长因子线粒体

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热休克蛋白——细胞应激反应的生物标志

国外医学（精神病学分册） 2002年第4期29卷 248-250页

作者：李卫晖李凌江刘哲宁中南大学湘雅二医院精神卫生研究所长沙410011

通过对热休克蛋白 (HSP)在应激状态下发生一系列改变的研究 ,认为HSP可作为生理应激时细胞应激反应的生物标志 ,并推测在心理应激时HSP也可作为细胞应激反应的生物标志。

关键词：热休克蛋白细胞应激生物标志生理应激心理应激