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细胞器靶向的激活型光敏探针用于肿瘤诊疗探索

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细胞器靶向的激活型光敏探针用于肿瘤诊疗探索

作者：王训香厦门大学

学位级别：硕士

光动力疗法(Photodynamic Therapy,PDT)是临床认可的微创癌症治疗方法,虽已成为常规治疗的补充疗法,但因传统光敏剂选择性差仍存在疗效低和光过敏等缺陷。PDT主要依赖光敏剂产生的活性氧来发挥作用,然而活性氧寿命短、作用距离近,这导... 详细信息

光动力疗法(Photodynamic Therapy,PDT)是临床认可的微创癌症治疗方法,虽已成为常规治疗的补充疗法,但因传统光敏剂选择性差仍存在疗效低和光过敏等缺陷。PDT主要依赖光敏剂产生的活性氧来发挥作用,然而活性氧寿命短、作用距离近,这导致其抑癌活性未得到充分利用;细胞器对细胞存活至关重要且其尺寸与活性氧作用距离类似。因此,本文提出细胞器靶向的激活型光敏剂,通过靶向癌细胞的细胞器并被激活,光照后产生活性氧导致细胞死亡,探索该策略用于PDT过程中的肿瘤成像、提高光敏剂疗效和降低光过敏反应的可行性。本文主要研究了可以靶向溶酶体或线粒体的三种光敏剂。其中,第二、三章探索了靶向溶酶体的光敏剂Sia-FN和Sia-ICy。唾液酸(Sia)具有优异的肿瘤组织富集能力且定位于溶酶体,将其与光敏剂缀合,可赋予光敏剂溶酶体定位功能。Sia-FN为H+/ATP激活型光敏剂,在中性条件下不展现光学活性,而在溶酶体内可通过信号(H+/ATP)触发模式生成功能化光敏剂。结果证实Sia-FN具有理想的活体肿瘤成像效果,有望成为肿瘤成像诊断试剂,但其治疗效果仍需优化。鉴于此,我们在第三章中选取了光活性更强的ICy(碘-花菁素)作为光敏剂部分进行优化,Sia-ICy定位于溶酶体且能够产生活性氧对其造成损伤,具有有效的细胞光毒性。Sia-ICy同样显示出优异的肿瘤成像效果,若对其结构进一步改进则其治疗效果将会得到提升。通过探索靶向溶酶体的光敏剂效果,我们推测溶酶体对活性氧耐受程度较高,于是本文第四章提出了靶向线粒体的酶激活型光敏剂ICy-AL。ICy-AL经酶识别的结构修饰后活性被抑制,在酶高表达的癌细胞内被激活后可释放定位线粒体的活性光敏剂ICy,由此实现在正常组织降低光毒性,而在肿瘤组织被激活发挥作用的目的。结果表明ICy-AL靶向肿瘤并可被有效激活用于成像,且对肿瘤具有一定的抑制作用。综上所述,本文设计了三种激活型细胞器靶向的光敏剂,提高了对肿瘤的选择性,实现了对肿瘤的成像诊断效果,且具有不同程度的治疗作用,证明了该策略用于PDT诊疗的可行性。

关键词：光敏剂激活型细胞器靶向诊疗

细胞器靶向的智能响应型ApDC药物的设计与合成

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细胞器靶向的智能响应型ApDC药物的设计与合成

作者：王薇杭州电子科技大学

学位级别：硕士

核酸适体由于其高特异性、低免疫原性、化学结构易修饰和广泛的生物靶点等优势,成为构建抗肿瘤药物靶向递送系统的优越配体。核酸适体与药物偶联形成的核酸适体-药物偶联物(Aptamer-Drug Conjugate,Ap DC),可以高效地将药物靶向递送至... 详细信息

核酸适体由于其高特异性、低免疫原性、化学结构易修饰和广泛的生物靶点等优势,成为构建抗肿瘤药物靶向递送系统的优越配体。核酸适体与药物偶联形成的核酸适体-药物偶联物(Aptamer-Drug Conjugate,Ap DC),可以高效地将药物靶向递送至肿瘤细胞,从而提高药物的治疗效果,降低副作用,在开发新型靶向抗肿瘤药物领域展现出巨大潜力。在精准医疗时代,针对特定细胞器的高度敏感和精确治疗的策略受到越来越多的关注,亚细胞器成为肿瘤治疗的理想靶标。本论文将Ap DC与细胞器靶向策略相结合,旨在开发“肿瘤细胞器靶向”和“药物可控释放”的一体化智能响应型Ap DC药物,以期实现药物的精准靶向递送与靶向释放。具体内容如下:(1)肿瘤的代谢异常表现为重要酶、生物小分子的上调表达,可作为标志物用于肿瘤诊断和治疗。本工作对肿瘤细胞系数据库内的多组标志基因、蛋白和代谢物数据进行分析,筛选了五种具有化学反应活性的肿瘤生物标志物,分别是羧酸酯酶、细胞色素P4502J2酶、脯氨酸氨肽酶、活性氧和谷胱甘肽,考察这五个标志物相关基因在30种不同肿瘤的1000多种细胞的分布图谱,在器官、细胞水平对其分布和基因表达量进行深入研究,为本论文肿瘤微环境响应连接子的设计提供理论支撑和设计思路。(2)设计、合成了九种结构类似、反应活性相同的环境响应型可裂解连接子,分别响应紫外、过氧化氢、次氯酸、乙酰胆碱酯酶、细胞色素单氧酶、酯酶、硝基还原酶、脯氨酰氨基肽酶、偶氮还原酶。连接子结构灵活、组装快捷,为多种化疗药物的接入提供了结合位点。连接子尾部的炔基可与修饰叠氮基团的生物靶向配体共价偶联,为后续模块化组装Ap DC提供分子结构基础。可裂解连接子合成路线操作简单、反应效率高,九种可裂解连接子平均总收率约为60%,其中硝基还原酶响应可裂解连接子总收率高达83%,表明连接子在实际合成中副反应少、产率高,实际操作性强,有望构建其他肿瘤生物标志物敏感的连接子。(3)本文以可裂解连接子作为桥键,将内质网、溶酶体和线粒体定位基团分别与药物依喜替康缩合,组装成具有细胞器靶向的前药分子。最后通过点击化学将靶向c-Met的核酸适体和前药分子共价偶联成同时具有细胞靶向和细胞器靶向的Ap DC药物。双靶向的Ap DC能特异性识别肿瘤细胞上过表达的c-Met受体,并通过受体介导的内吞作用进入细胞,从核内体中逃逸后积聚在特定的细胞器上控制药物释放。在细胞水平上进行三种Ap DC药物的性能研究,流式细胞术实验结果显示Ap DC药物与He La和A549细胞具有特异性结合,小分子前药修饰显著增强了核酸适体的靶向结合能力;细胞共定位实验显示Ap DC药物通过核酸适体成功内化进入癌细胞,并且通过细胞器定位基团精准靶向细胞器,实现了从肿瘤细胞到细胞器的靶向定位以及药物递送;体外药物释放实验和细胞毒性实验证明了核酸适体对靶细胞的特异性识别、高亲和力结合以及可裂解连接子的响应断裂能力对提高Ap DC药物的抗肿瘤细胞增殖能力至关重要。本论文发展了新型的可裂解链接子砌块库,用于构建偶联核酸适体、细胞器靶向分子和化疗药物,通过靶向递送与靶向释放,实现肿瘤精准治疗。本工作为Ap DC等智能药物和材料的开发提供了一体化的设计新思路,有助于推动Ap DC药物在肿瘤治疗、药物递送等领域的应用与发展。

关键词：靶向治疗可裂解连接子 ApDC 智能释放细胞器靶向

细胞器靶向特异性识别生物硫醇的近红外荧光探针及生物成像应用

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细胞器靶向特异性识别生物硫醇的近红外荧光探针及生物成像应用

作者：张瑜山西大学

学位级别：硕士

谷胱甘肽（GSH）、半胱氨酸（Cys）和同型半胱氨酸（Hcy）等生物小分子硫醇在生命活动中扮演着重要的角色,并且每种生物硫醇的浓度和分布影响细胞的多种生理过程,与许多疾病密切相关。细胞由细胞核、线粒体、溶酶体、内质网等多种细胞... 详细信息

谷胱甘肽（GSH）、半胱氨酸（Cys）和同型半胱氨酸（Hcy）等生物小分子硫醇在生命活动中扮演着重要的角色,并且每种生物硫醇的浓度和分布影响细胞的多种生理过程,与许多疾病密切相关。细胞由细胞核、线粒体、溶酶体、内质网等多种细胞器组成,精准检测不同生物硫醇在不同细胞器中的浓度和分布对与生物硫醇相关的生理和病理研究具有积极的指导作用。本文旨在开发细胞器靶向特异性或区分识别生物硫醇的NIR荧光探针,为揭示细胞器中的生物硫醇与生理病理的内在联系提供可视化工具。具体研究内容如下:1.基于乙烯基共轭的香豆素和二氰基异佛尔酮NIR荧光团,设计合成了一种靶向溶酶体的特异性识别Cys的NIR荧光探针2-1。该探针以丙烯酸酯作为Cys的特异性反应位点,吗啉作为溶酶体靶向基团,能够在生理环境pH 7.4和溶酶体环境pH5.0条件下特异性检测Cys。探针2-1与Cys反应后,释放出NIR荧光团,发射NIR荧光（pH 7.4为680 nm;pH 5.0为650 nm）,而且具有大的斯托克斯位移（＞140 nm）。通过与溶酶体定位染料Lyso Tracker Green DND-26共染实验和细胞成像实验,进一步证明了探针2-1能很好地靶向溶酶体（皮尔逊相关系数达0.88）,而且还能成像溶酶体中的Cys,可能成为溶酶体中Cys的有效检测工具。2.基于乙烯基共轭的香豆素和三氰基呋喃NIR荧光团,设计合成了一种靶向溶酶体的区分识别Cys和GSH的NIR荧光探针3-1。该探针以吗啉作为溶酶体靶向基团,丙烯酸酯和活性C=C双键作为区分Cys和GSH的反应位点,与Cys反应在670nm发射NIR荧光,与GSH反应分别在688 nm和506 nm发射NIR荧光和绿色荧光,能够通过双通道荧光信号区分识别Cys和GSH。通过与溶酶体定位染料Lyso Tracker Blue DND-22共染实验证实探针3-1能很好地靶向溶酶体（皮尔逊相关系数达0.81）,并且成功地应用于活细胞和斑马鱼中的Cys和GSH的区分检测。3.基于乙烯基共轭的久洛尼定和三氰基呋喃NIR荧光团,设计合成了一种靶向内质网的区分识别Cys/Hcy和GSH的NIR荧光探针4-1。该探针以扭曲N,N-二乙基氨基作为内质网靶向基团,丙烯酸酯和活性C=C双键作为区分Cys/Hcy和GSH的反应位点,在684 nm发射NIR荧光。Cys/Hcy与探针4-1的丙烯酸酯反应位点作用,使NIR荧光淬灭;GSH可以同时与丙烯酸酯和活性C=C双键两个反应位点作用,使NIR荧光淬灭的同时在468 nm发射蓝色荧光,实现对Cys/Hcy和GSH的区分检测。通过与内质网定位染料ER-Tracker Green共染实验证实4-1具有良好的内质网靶向性（皮尔逊系数达到0.94/0.95）,并且成功地应用于活细胞和斑马鱼中的Cys/Hcy和GSH的区分检测。

关键词：生物硫醇 NIR荧光探针细胞器靶向生物成像

细胞器靶向近红外光敏剂在肿瘤光动力治疗中的应用

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生命的化学 2021年第11期41卷 2445-2455页

作者：夏伟康周昌林李德江汪磊三峡大学材料与化工学院湖北省无机非金属晶态与能源转换材料重点实验室宜昌443000

光动力治疗因其微创、低毒、高效和可控等特性,已成为肿瘤治疗的重要新兴手段。然而,传统光敏剂存在紫外/可见光响应区,导致其无法穿透深层组织和器官。并且由于活性氧寿命短(≤40 ns)和扩散距离有限(≤20 nm)的固有缺陷,导致活性氧有... 详细信息

光动力治疗因其微创、低毒、高效和可控等特性,已成为肿瘤治疗的重要新兴手段。然而,传统光敏剂存在紫外/可见光响应区,导致其无法穿透深层组织和器官。并且由于活性氧寿命短(≤40 ns)和扩散距离有限(≤20 nm)的固有缺陷,导致活性氧有效比例少,极大影响了肿瘤光动力治疗的效果。因此,开发细胞器靶向近红外光敏剂具有重要的科学和现实意义。本文总结概述了目前细胞器靶向策略及细胞器靶向近红外光敏剂在肿瘤光动力治疗应用中的研究进展,并展望了未来细胞器靶向近红外光敏剂的发展方向。

关键词：细胞器靶向近红外光敏剂活性氧光动力治疗

双细胞器靶向有机光敏剂的制备及其肿瘤光动力治疗应用

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双细胞器靶向有机光敏剂的制备及其肿瘤光动力治疗应用

作者：王少珍南方医科大学

学位级别：硕士

由于人口老龄化、慢性疾病、不良生活方式等因素,肿瘤的发病率和致死率越来越高,已经成为威胁人类生命健康的重要因素。传统的肿瘤诊疗手段存在着诸多限制,而光动力治疗作为一种新兴的肿瘤治疗方法,以其特有的优势引起了越来越多的关注... 详细信息

由于人口老龄化、慢性疾病、不良生活方式等因素,肿瘤的发病率和致死率越来越高,已经成为威胁人类生命健康的重要因素。传统的肿瘤诊疗手段存在着诸多限制,而光动力治疗作为一种新兴的肿瘤治疗方法,以其特有的优势引起了越来越多的关注。设计构建具有特异性细胞器靶向、近红外荧光发射、斯托克斯位移大、单线态氧产率高、生物相容性好的光敏剂,将其应用于成像引导的光动力治疗,对指导肿瘤的诊断和治疗具有重要的意义。本论文设计合成了具有聚集诱导发光特性的近红外有机光敏剂,能够特异性地靶向溶酶体和线粒体,单线态氧产率高,生物相容性好,同时具有良好的双光子成像能力,可用于荧光成像引导的光动力肿瘤治疗。本论文的工作主要分为以下两部分:(1)选用三苯胺为电子供体,2,1,3-苯并噻二唑和2,3-二甲基苯并[d]噻唑-3-碘化鎓基团作为组合电子受体,噻吩为π桥,合成具有D-A-π-A结构的新型近红外有机光敏剂ADB。ADB在736 nm处显示出明亮的近红外荧光,具有线粒体和溶酶体双细胞器靶向、斯托克斯位移大(203 nm)、活性氧生成效率高(0.442)、双光子成像、生物相容性和光稳定性良好等优点。体外和体内实验表明,ADB可在细胞和组织中进行高质量的双光子成像,并在白光照射下能有效抑制小鼠肿瘤的生长,具有成为应用于临床的荧光成像引导的光动力治疗光敏剂潜力。此外,这项工作为靶向双细胞器的有机光敏剂的设计和构建提供了新的思路。(2)选用三苯胺和4-(4-乙基-1-哌嗪基)苯胺为电子供体,2,1,3-苯并噻二唑为电子受体,噻吩为π桥,合成具有D-A-π-D结构的席夫碱类近红外有机光敏剂TBA-R,并将其封装在牛血清白蛋白中形成纳米粒TBA-R NPs。TBA-R NPs具有pH值响应、线粒体和溶酶体双细胞器靶向、近红外发射(720 nm)、斯托克位移大(200 nm)、双光子成像、活性氧产生效率高等优点。体外实验表明,TBA-RNPs对细胞内的pH变化具有良好的响应性,可以通过荧光强度变化有效检测细胞内的pH,同时在白光照射下能够有效的产生活性氧,促使肿瘤细胞死亡,具有成为pH荧光探针及高效靶向治疗肿瘤的多功能光敏剂的潜力。

关键词：细胞器靶向光敏剂荧光成像 pH响应光动力治疗

基于钌配合物的细胞器靶向活性物种磷光探针的合成及应用

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基于钌配合物的细胞器靶向活性物种磷光探针的合成及应用

作者：刘艺大连理工大学

学位级别：硕士

与有机探针相比,基于联吡啶钌(Ⅱ)配合物的探针具有独特的优势,如良好的化学稳定性、发光性能、生物相容性以及较低的细胞毒性,使其广泛应用于分子传感器领域。本论文通过改变钌(Ⅱ)配合物的配体结构,将两种具有不同发光性质的钌(Ⅱ)配... 详细信息

与有机探针相比,基于联吡啶钌(Ⅱ)配合物的探针具有独特的优势,如良好的化学稳定性、发光性能、生物相容性以及较低的细胞毒性,使其广泛应用于分子传感器领域。本论文通过改变钌(Ⅱ)配合物的配体结构,将两种具有不同发光性质的钌(Ⅱ)配合物磷光探针用于检测两种活性物种,并成功用于生物样品的成像研究中。在本研究工作中,首先设计并合成了一种比率型的多联吡啶钌(Ⅱ)配合物磷光探针Ru-Cy5,用于特异性检测线粒体中的过氧亚硝基(ONOO)。由于该探针内存在荧光共振能量转移(FRET)作用,在与检测物反应前,该探针的荧光主要来源于Cy5基团。与ONOO反应后,探针中Cy5基团的烯链结构被氧化切断,阻断了从钌(Ⅱ)配合物荧光团到Cy5基团的能量转移过程,使得Cy5基团特征发射660 nm处的发光强度减弱,钌(Ⅱ)配合物特征发射610 nm处的发光强度增强,两处发射强度比率值I/I增长为原来的46倍。此外,线粒体作为细胞中产生ONOO的主要细胞器,其内膜具有负电位,Cy5基团上带有正电荷,因此该探针可以通过正负电荷的相互作用定位线粒体。利用荧光显微镜成像技术,探针Ru-Cy5成功用于活细胞外源性过氧亚硝基的检测与成像。其次,探究了可用于检测次氯酸(HClO)的过渡金属钌(Ⅱ)配合物双发射探针Ru-NA在生物应用中的价值。由于HClO可将探针结构中的酰肼键氧化,使探针分解为钌(Ⅱ)配合物和萘酰亚胺衍生物两部分荧光基团,分别在620 nm和538 nm处有着较强的磷光发射。因此,该探针可作为检测次氯酸的双发射信号探针,利用共聚焦显微镜,得到了检测小鼠巨噬细胞内源性和外源性HClO以及大型蚤和斑马鱼外源性HClO的双发射信号成像结果。通过共定位实验,钌(Ⅱ)配合物在溶酶体中的荧光分布与商业化溶酶体定位试剂的分布有着较好的重合,皮尔森系数达到0.83,证明了该探针具有良好的溶酶体靶向功能,实现了对细胞溶酶体内HClO的成像检测。

关键词：钌(Ⅱ)配合物过氧亚硝基次氯酸细胞器靶向磷光探针荧光成像

基于苝酰亚胺荧光团细胞器靶向探针的设计及表征

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基于苝酰亚胺荧光团细胞器靶向探针的设计及表征

作者：杨子康河北大学

学位级别：硕士

苝酰亚胺(PDIs)具有荧光量子产率高、光、化学稳定性好等优点,是一种在细胞成像领域极具潜力的荧光染料。但由于其本身的强聚集特性,导致了细胞透膜性差,进而限制了在细胞荧光成像中的应用。通过对PDIs荧光团进行多功能化学修饰,设计合... 详细信息

苝酰亚胺(PDIs)具有荧光量子产率高、光、化学稳定性好等优点,是一种在细胞成像领域极具潜力的荧光染料。但由于其本身的强聚集特性,导致了细胞透膜性差,进而限制了在细胞荧光成像中的应用。通过对PDIs荧光团进行多功能化学修饰,设计合成出靶向多种细胞器的多色型荧光探针,具体的研究内容如下:1、通过在PDIs的N-位及Bay-位引入位阻基团,即分别在N-位引入支化型的亮氨酸叔丁酯基团的同时,在Bay-位引入氮杂环丁烷基团,来抑制其易聚集,使其能够进行活细胞成像,通过调节氮杂环丁烷的给电子能力,进而来调节光谱性质,合成多色型分子荧光探针LD-PDIs。紫外荧光光谱数据表示:LD-PDIs系列探针在二氯甲烷溶液中的紫外吸收光谱范围为539～639 nm,最大荧光发射峰范围为584～721 nm,其荧光量子产率最高可达66%,斯托克斯位移从37 nm至92 nm,共定位实验表明,这些探针具有较好的透膜性,染色时间最短可达25 min,并且通过共聚焦成像实验表明该系列探针对脂滴具有高效靶向性。2、通过在PDIs染料上引入靶向基团和亲疏水性基团,赋予PDIs靶向性质,合成了多种细胞器靶向探针。在LD-PDIs的基础引入两种靶向基团,该基团分别为磺酰脲类基团ER-Tracker和卤素类基团3-氯丙胺,合成了内质网靶向探针ER-PDI。接着同样在LD-PDIs的基础上修饰三苯基磷基团,合成了线粒体靶向探针Mito-PDI。而溶酶体靶向探针Lyso-PDI则是在N-位引入PEO链,在Bay-位引入吗啉基团达到靶向效果。共定位实验表明,ER-PDI、Mito-PDI、Lyso-PDI与细胞器商业染料的共定位系数分别为0.92、0.88、0.90。并且在不同细胞系中均能达到较好的靶向效果,这些共定位数据有力地说明了这些探针对各细胞器的高效靶向性,是一种性能优异的细胞器靶向探针。通过化学修饰制备了一系列具有优异染色性质以及出色的细胞器靶向定位能力的PDIs类探针,一方面,为开发应用活细胞成像的PDIs类探针提供了一种思路,使PDIs染料能够得到进一步的开发。另一方面,这些多色型细胞器靶向探针的出现,能够满足于多色多细胞器成像条件,为研究细胞中细胞器的生理状态以及细胞器之间的相互作用提供了有力工具。

关键词：苝酰亚胺荧光探针细胞器靶向氮杂环丁烷脂滴内质网线粒体溶酶体

细胞器靶向金属配合物荧光探针及其在生化分析中的应用

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细胞器靶向金属配合物荧光探针及其在生化分析中的应用

中国化学会第十三届全国分析化学年会

作者：袁景利宋波张文珠大连理工大学化学学院

一些稀土及过渡金属配合物具有超长寿命的荧光/磷光发光特性,其作为荧光探针可用于复杂生物样品的时间分辨荧光测定,实现无背景干扰的荧光生化测定。近年来,伴随着各种金属配合物荧光探针的成功合成,时间分辨荧光生化分析技术及其应用... 详细信息

一些稀土及过渡金属配合物具有超长寿命的荧光/磷光发光特性,其作为荧光探针可用于复杂生物样品的时间分辨荧光测定,实现无背景干扰的荧光生化测定。近年来,伴随着各种金属配合物荧光探针的成功合成,时间分辨荧光生化分析技术及其应用也取得了长足的进步,但比较遗憾的是,目前在具有细胞器（线粒体、溶酶体等）靶向定位功能的金属配合物荧光探针研制及生化分析应用方面的研究报道还比较少见。基于上述背景,我们近年来开展了一些细胞器靶向稀土及钌配合物荧光探针的研究工作,先后设计合成了基于稀土配合物的线粒体靶向单线态氧[1]、次氯酸[2]及生物硫醇[3]荧光探针,及基于铽配合物-罗丹明偶联体的溶酶体靶向一氧化氮[4]荧光探针与基于钌配合物的溶酶体靶向生物硫醇[5]及硫化氢[6]荧光探针,并将各种探针成功用于时间分辨荧光生化测定。所得研究结果表明,通过合理的结构设计研制细胞器靶向金属配合物荧光探针是切实可行的,这类荧光探针在时间分辨荧光生化测定,特别是在亚细胞水平生物成像测定方面具有良好的应用前景。

关键词：金属配合物荧光探针细胞器靶向生化分析

来源： cnki会议评论

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细胞器靶向的金属配合物抗肿瘤研究

细胞器靶向的金属配合物抗肿瘤研究