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中国细胞器互作研究的进展和趋势

中国科学:生命科学 2022年第1期52卷 1-4页

作者：卫涛涛陈佺徐涛陈晔光中国科学院生物物理研究所中国科学院大学生命科学学院南开大学生命科学学院清华大学生命科学学院

细胞是生命活动的最基本单位.膜性细胞器是真核细胞内以膜为屏障维持特定形态及特化功能的亚细胞结构,包括细胞核、内质网、高尔基体、溶酶体、线粒体、叶绿体、过氧化物酶体、内吞体等.经典细胞器研究始于形态学观察和单个基因及其编... 详细信息

细胞是生命活动的最基本单位.膜性细胞器是真核细胞内以膜为屏障维持特定形态及特化功能的亚细胞结构,包括细胞核、内质网、高尔基体、溶酶体、线粒体、叶绿体、过氧化物酶体、内吞体等.经典细胞器研究始于形态学观察和单个基因及其编码蛋白质的研究,盛于基因互作图谱和蛋白质互作网络的解析,一直是生命科学领域中最受关注的研究前沿和热点之一,并已经在生物膜的结构与组成、细胞器的形态与功能等方面取得了重要结果.我国在细胞器生物学领域处于国际前沿地位,保持着较强的国际竞争力,但与美国仍存在明显差距(2012～2017年论文发表情况见表1).

关键词：细胞器互作膜性细胞器细胞器

面向科技前沿开拓引领方向——“细胞器互作网络及其功能”重大研究计划阶段总结

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中国细胞生物学学报 2023年第1期45卷 179-184页

作者：王璞玥田艳艳田伟卫涛涛刘玄石徐岩英国家自然科学基金委员会生命科学部北京100085 中国科学院生物物理研究所北京100101 首都医科大学附属北京儿童医院北京100045

国家自然科学基金重大研究计划“细胞器互作网络及其功能”研究自2017年启动实施以来,始终坚持“有限目标、稳定支持”,取得了一系列阶段性成果,有力推动了我国细胞器互作领域基础研究。截至2021年底,中期评估工作顺利通过。该文概述了... 详细信息

国家自然科学基金重大研究计划“细胞器互作网络及其功能”研究自2017年启动实施以来,始终坚持“有限目标、稳定支持”,取得了一系列阶段性成果,有力推动了我国细胞器互作领域基础研究。截至2021年底,中期评估工作顺利通过。该文概述了该计划实施以来所取得的突破性进展及其重要学术影响,并介绍了该计划结合前期研究进展和管理实践,以“集成升华、跨越发展”为指导思想对未来集成方向的布局,供有关研究人员参考。

关键词：细胞器互作重大研究计划研究进展资助管理

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脂滴与胞内细胞器互作研究进展

中国细胞生物学学报 2022年第5期44卷 964-972页

作者：蔡立鹏康娜谭金玲邱凡高强湖南大学生命医学交叉研究院长沙410082

细胞器通过接触及分工协作以实现彼此间的物质交换和信息交流。脂滴是细胞内中性脂的主要贮存场所,但其功能却远不止于此;它还能与内质网、线粒体、溶酶体、细胞核等多种细胞器发生相互作用,共同完成包括脂代谢、膜转运以及信号转导等... 详细信息

细胞器通过接触及分工协作以实现彼此间的物质交换和信息交流。脂滴是细胞内中性脂的主要贮存场所,但其功能却远不止于此;它还能与内质网、线粒体、溶酶体、细胞核等多种细胞器发生相互作用,共同完成包括脂代谢、膜转运以及信号转导等一系列生理功能的调控。该文整理并归纳了脂滴与胞内细胞器间的接触及动态互作的最新研究进展。对脂滴与胞内细胞器间互作机制及功能的研究不仅拓宽了对脂滴生物学的认知,也有助于进一步理解代谢性疾病的相关发病机制。

关键词：脂滴细胞器互作膜接触脂质转运细胞器稳态

内质网与线粒体接触复合物ERMES在真菌中的结构组成和功能

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中国科学：生命科学 2022年第1期52卷 67-75页

作者：魏雯帆郑碧玉符传孩中国科学技术大学生命科学与医学部合肥230027 中国科学技术大学无膜细胞器与细胞动力学教育部重点实验室合肥230027 中国科学技术大学合肥微尺度物质科学国家研究中心合肥230027

真核生物细胞中,双层膜细胞器线粒体会进行持续的分裂与融合,从而改变自身形态来满足细胞在不同生长条件下的能量代谢需求.除此之外,线粒体的动态与功能还依赖于与其他细胞器的互作及一些代谢产物在互作过程中的双向交流.与线粒体互作... 详细信息

真核生物细胞中,双层膜细胞器线粒体会进行持续的分裂与融合,从而改变自身形态来满足细胞在不同生长条件下的能量代谢需求.除此之外,线粒体的动态与功能还依赖于与其他细胞器的互作及一些代谢产物在互作过程中的双向交流.与线粒体互作的细胞器包括脂滴、过氧化物酶体、液泡和内质网等.在真菌细胞中,线粒体与内质网的互作由存在二者之间的内质网-线粒体接触复合物(ER and mitochondria encounter structure,ERMES)介导.ERMES复合物对于维持线粒体的形态和功能至关重要,其破坏会影响线粒体的动态、钙离子信号、磷脂组分的转运、真菌耐药性和致病真菌的毒力等.本文着重对ERMES复合物在真菌细胞中的组装、功能及其组装调控机制进行系统的总结和讨论.

关键词：线粒体内质网接触位点细胞器互作 ERMES 真菌

二甲基亚砜刺激下细胞表面囊泡聚集运动的研究

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二甲基亚砜刺激下细胞表面囊泡聚集运动的研究

作者：顾家煊南昌大学

学位级别：硕士

前期对于细胞表面囊泡的研究揭示了囊泡的生理特性和显微结构,并且揭示了囊泡在不同状态细胞表面的动态运动规律。在前期的研究基础上,本研究探讨更为复杂的囊泡运动——聚集,并且尝试着探讨现象背后的生物学机制。本论文的研究涉及算... 详细信息

前期对于细胞表面囊泡的研究揭示了囊泡的生理特性和显微结构,并且揭示了囊泡在不同状态细胞表面的动态运动规律。在前期的研究基础上,本研究探讨更为复杂的囊泡运动——聚集,并且尝试着探讨现象背后的生物学机制。本论文的研究涉及算法开发,生物学现象定量以及机制探究。第一部分建立了分析囊泡聚集的方法体系(包括三种由简单到复杂的算法),并进行了计算机模拟验证。首先将运动模式分为三种(定向运动、布朗运动和受限运动),并建立数学模型进行定量。接着建立了固定阈值下的简单算法;为了更好地描述全局信息,又进一步基于拓扑学思想,运用了持续同调定量的方法进行定量。最后,又对持续同调的方法进行优化,建立了基于复杂网络的囊泡聚集实时定量模型;通过引入平均路径长度、聚集系数和熵,将局部聚集和全局聚集统一起来。随后,利用粒子聚集行为的计算机模拟来验证该方法体系。首先利用朗之万方程构建运动模型,模拟了三种粒子的聚集模式(粒子局部聚集运动模型、粒子全局聚集运动模型、粒子局部和全局聚集混合模型)。接着,在此基础上,使用之前建立好的模型进行定量分析。分析结果发现粒子局部聚集运动模型中吸引强度过大时会造成局部聚集而失去全局连通性。在另外两种情形下,随着粒子之间越发靠近,各项参数都呈现增加的趋势。第二部分是将开发的算法用于细胞表面囊泡聚集运动的研究中。初步发现内皮细胞(HUVEC)经10%DMSO刺激后,囊泡运动速率增加,最大运动位移也增大。在聚集程度上,经10%DMSO处理后,聚集程度也变大。接着,使用建立的新算法体系,我们对囊泡的聚集行为进行了更深入的分析。细胞表面囊泡形成的簇的个数与所有囊泡个数的比值减小,簇平均大小增加。β(描述孤立分量个数的拓扑量)在低过滤半径处减小,全局聚集系数显著增加。另一方面,我们发现,经10%DMSO刺激一小时后,细胞内的一氧化氮(NO)会分布在细胞表面囊泡上,且细胞内的活性氧(ROS)也随之增加,这预示着细胞表面囊泡的聚集运动可能与细胞内的氧化应激有关。而氧化应激与线粒体密切相关,通过探究细胞表面囊泡与线粒体之间的互作或许能初步了解细胞表面囊泡聚集运动的机制。因此我们开展第三部分的研究。第三部分建立细胞表面囊泡与细胞器互作的算法模型,并初步探究细胞表面囊泡与线粒体之间的互作。我们首先从伊辛模型得到启发,开发出了用于定量细胞器互作强度的模型。随后,又通过实验得到了囊泡和线粒体互作的影像,辅之以定量工作,发现在DMSO刺激后,细胞表面囊泡和线粒体的作用强度更大,暗示着细胞表面囊泡在调控细胞氧化应激方面的潜力。总的来说,本研究开发了用于定量囊泡聚集的算法,对细胞表面囊泡在10%DMSO刺激下会出现的聚集现象进行了定量,也初步发现了囊泡在调控细胞氧化应激方面的潜力以及和线粒体可能存在的互作现象。这项研究对于未来更深一步揭示囊泡的功能有着重要的意义,也为细胞内物质运动的定量提供了新的思路,是一个多学科交叉的科研课题。

关键词：细胞表面囊泡二甲基亚砜(DMSO) 聚集算法氧化应激细胞器互作线粒体

高尔基体糖基化过程对脂滴功能的影响作用机制

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高尔基体糖基化过程对脂滴功能的影响作用机制

作者：张兴天津科技大学

学位级别：硕士

脂滴作为细胞内中性脂质的主要储存场所,对整个细胞的脂肪动态平衡起着关键的核心调控作用,脂滴功能异常往往是许多脂肪性疾病的发病原因。而高尔基体作为细胞内翻译后修饰与蛋白质分选的主要场所,对于细胞功能的正常运作非常重要。在... 详细信息

脂滴作为细胞内中性脂质的主要储存场所,对整个细胞的脂肪动态平衡起着关键的核心调控作用,脂滴功能异常往往是许多脂肪性疾病的发病原因。而高尔基体作为细胞内翻译后修饰与蛋白质分选的主要场所,对于细胞功能的正常运作非常重要。在前期的预实验中,我们发现高尔基体糖基转移酶缺失时,脂滴出现数量显著增多且聚集的情况。因此,本文拟从首次建立脂滴与高尔基体之间的细胞器互作关系为目的出发,探究高尔基体糖基化过程对脂滴功能的影响作用机制,并为因脂滴异常而造成的组织内脂质过量储存性疾病机理建立理论基础。首先,我们构建了高尔基体糖基转移酶复合物M-Pol I＆II亚基VAN1,MNN9,ANP1,MNN10,MNN11,HOC1的单敲除菌株,观察到在anp1?、van1?、mnn9?、mnn10?菌株中脂滴数量显著增多并发生聚集的现象,且通过梯度稀释生长实验观察到anp1?、van?、mnn9?、mnn10?菌株均出现不同程度的生长缺陷。其次,我们以anp1?和van1?作为出发菌株,通过酵母高拷贝基因文库筛选实验与差异蛋白组学分析,探寻导致这两个菌株中脂滴表型的作用蛋白分子,在候选蛋白中,通过半乳糖诱导调控表达量实验,发现Pet10p表达量上调导致脂滴也出现聚集的状态,确定Pet10p为高尔基体糖基化过程对脂滴功能影响的关键中间蛋白。最后,根据高尔基体糖基转移酶Van1p具有存在于细胞质的较长的N端尾部序列的特性,利用GST pull down实验探寻酵母细胞中van1（1-58）的互作蛋白,以此方法尝试直接建立脂滴与高尔基体之间的互作关系。通过对pull down结果的分析与定点pull down实验,我们证明了Van1p与膜泡包被蛋白AP-1复合物（包括Apl2p、Apl4p、Apm1p、Aps1p四个亚基）及PI转运蛋白Pdr17p之间存在相互作用关系,这不仅为Van1p直接参与脂质代谢提供证据,也为尚属未知的Van1p在高尔基体膜定位的机制给出了有力的提示;与此同时,这些直接相互作用蛋白的鉴定结果,对建立脂滴与高尔基体的细胞器互作关系具有全新的指导作用,亟待进一步深入探究。

关键词：脂滴高尔基体糖基化细胞器互作脂质平衡分子机制

利用甲醛交联和蛋白质相关性分析研究人的膜蛋白质复合物

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利用甲醛交联和蛋白质相关性分析研究人的膜蛋白质复合物

作者：赵红芳华中师范大学

学位级别：硕士

膜蛋白质对许多生物过程都是必不可少的,它的功能往往依赖于多个蛋白分子形成复合物。研究完整的膜蛋白质复合物的组成将会有助于我们更好地了解它的生物学功能。然而,PDB数据库中膜蛋白复合物所占的比例仅0.6%,而且大多数膜蛋白的结构... 详细信息

膜蛋白质对许多生物过程都是必不可少的,它的功能往往依赖于多个蛋白分子形成复合物。研究完整的膜蛋白质复合物的组成将会有助于我们更好地了解它的生物学功能。然而,PDB数据库中膜蛋白复合物所占的比例仅0.6%,而且大多数膜蛋白的结构是以单体或低聚物的形式存在,还有大量未知的膜蛋白质复合物有待被发现和鉴定。但是大规模膜蛋白质复合物的纯化和分析仍然是一个挑战。本研究中我们应用化学交联质谱(Cross-linking mass spectrometry,XL-MS)和蛋白质相关性分析(Protein correlation profiling,PCP)相结合的方法分析了 HeLa细胞系的膜蛋白复合物。目前,利用液相色谱分离和质谱定量的蛋白质相关性分析已被证实是一种有效、大规模分析蛋白质复合物的方法。同时,化学交联能够有效地捕捉瞬时的、微弱的蛋白质间相互作用,并且可以提供相互作用蛋白之间的界面信息,已成为研究蛋白质复合物结构的重要手段。首先我们对方法进行了优化,确定甲醛的最佳浓度以及最优的膜蛋白富集策略,然后利用已知蛋白质复合物对方法进行了考察。挑选的已知复合物中蛋白质的洗脱图谱表明,这些复合物中的大多数蛋白质进过高效液相分离后会在相同的馏分中洗脱出来,证明了该方法的有效性和可靠性。而通过比对多组生物学重复的结果也验证了数据的可靠性与重现性。随后我们利用该方法分析了人Hela细胞系的膜蛋白质相关复合物,经过机器学习和聚类分析,我们最终得到了 312个膜蛋白复合物。这个蛋白质复合物网络包含2,333个蛋白质之间31,095个相互作用对(Protein-protein interactions,PPIs),其中约12%的PPIs是被公共数据库所报道过的,其余的PPIs均是在本研究中首次报道。功能富集分析发现,这些蛋白复合物与翻译、细胞内转运、代谢和分解代谢等核心生物学过程有关。对这312个蛋白质复合物中与人类疾病及细胞器相互作用相关的蛋白质进行分析,我们发现,其中73个复合物与160多种人类疾病有关,尤其是阿尔茨海默病、癌症和心内膜炎,几乎有一半的复合物与这些疾病有关。另外,939个有主要亚细胞定位的蛋白质参与了内质网与线粒体、质膜与线粒体、内质网与小泡等不同细胞器之间的交流。它们既有细胞器之间通过细胞质的间接交流,也包括细胞器上的膜蛋白直接相互作用参与的直接交流。在鉴定复合物蛋白质组成的同时,我们还对蛋白质之间可能的相互作用位点进行了分析。由于甲醛交联位点的多样性,以及其质谱碎裂模式的不确定性,因此缺乏分析甲醛交联肽段的软件。在本研究中,我们利用肽段交联与非交联状态下色谱行为的差异,间接推断出交联肽段信息。最终我们筛选到270个复合物中存在的16,165个可能的交联肽,其中包含着其他研究工作者已报道的利用其他交联剂得到的交联肽段,这为我们预测到的交联肽数据可信度提供了进一步的支持。同时也为预测蛋白质复合物提供了进一步的证据,并提供了相互作用蛋白质之间可能的作用位点。本研究结合化学交联蛋白质相关性分析,发现了大量新的人膜蛋白质复合物,并对复合物的相关特性进行了分析,与此同时也对复合物内蛋白质之间的互作肽段进行了预测。本研究的结果为进一步研究这些膜蛋白质复合物的功能提供了基础,将有利于基于此的疾病研究,并为细胞器的互作提供新的视角。

关键词：膜蛋白复合物甲醛交联蛋白质相关分析疾病细胞器互作