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新型非ATP竞争型细胞周期检查点激酶1(CHK1)抑制剂的设计、合成及活性评估（英文）

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2016年第10期25卷 726-736页

作者：李远新韩子飞田超张志丽刘俊义北京大学医学部药学院化学生物学系北京100191

本文根据已报道的非ATP竞争型CHK1抑制剂,设计并合成了分别具有吡咯并嘧啶和嘌呤结构的两类脲类化合物作为新型非ATP竞争型CHK1抑制剂,并进行了初步的生物活性测试。结果显示,大部分化合物尤其是嘌呤系列化合物17f不仅对CHK1的抑制活性... 详细信息

本文根据已报道的非ATP竞争型CHK1抑制剂,设计并合成了分别具有吡咯并嘧啶和嘌呤结构的两类脲类化合物作为新型非ATP竞争型CHK1抑制剂,并进行了初步的生物活性测试。结果显示,大部分化合物尤其是嘌呤系列化合物17f不仅对CHK1的抑制活性高于先导化合物,而且展现出一定的抗肿瘤增强作用。

关键词：细胞周期检查点激酶1 非ATP竞争型抑制剂抗肿瘤协同作用

Chk1和Chk2在儿童急性淋巴细胞白血病中的表达水平及意义的研究

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Chk1和Chk2在儿童急性淋巴细胞白血病中的表达水平及意义的研究

作者：刘继敏遵义医科大学

学位级别：硕士

目的:研究急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia,ALL)患儿初诊时骨髓标本中细胞周期检查点激酶1(checkpoint kinase 1,Chk1)和细胞周期检查点激酶2(checkpoint kinase 2,Chk2)的相对表达水平,分析Chk1和Chk2在儿童ALL中与临床特征、早期疗效及临床危险度分层等指标的相关性,探讨两者在儿童ALL发病中的临床意义。方法:选取自2017年11月至2019年11月深圳市儿童医院血液肿瘤科收治的ALL患儿83例,其中B-ALL患儿68例,T-ALL患儿15例,同时选取12例免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenic purpura,ITP)作为对照组,采集病例组和对照组患儿的骨髓标本并分离提取白细胞。采用实时荧光定量聚合酶链式反应(RT-qPCR)的方法分别检测初诊病例组和对照组骨髓标本的Chk1和Chk2 mRNA相对表达水平,利用2-(35)(35)Ct)法分析和描述ALL患儿Chk1和Chk2相对表达水平,并对其相对表达水平与临床指标的相关性进行分析研究。结果:1.Chk1在初诊ALL总体患儿中表达水平为[1.677(0.688,2.502)],显著高于对照组[0.273(0.159,0.512)],差异有统计学意义(P0.05)。2.Chk1表达水平在不同临床危险度分层具有统计学差异(P细胞比例有具有相关性(r值分别为0.243、0.269,P值均0.05)。5.Chk2与临床危险度分层相关,在高危组患儿表达水平最高[2.727(1.259,3.698)],中危组次之[1.403(0.744,2.019)],低危组最低[0.833(0.715,1.948)],但仅在高危组与低危组、高危组与中危组存在统计学差异(P<0.05)。6.ALL患儿中Chk1与Chk2表达水平变化趋势一致,呈正相关关系(r=0.467,P<0.001)。结论:1.Chk1、Chk2在儿童ALL中表达水平明显升高。2.Chk1、Chk2的表达水平与儿童ALL临床危险度分层有关,可能是不良预后的标志物。3.Chk1、Chk2表达失调可能在儿童ALL的发生发展中发挥作用。

关键词：细胞周期检查点激酶1 细胞周期检查点激酶2 儿童ALL 表达水平

靶向沉默Wip1基因协同放疗对体外培养胶质瘤细胞的影响研究

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靶向沉默Wip1基因协同放疗对体外培养胶质瘤细胞的影响研究

作者：侯崇显南方医科大学

学位级别：硕士

胶质瘤占原发性颅内恶性肿瘤的80%,具有高度的侵袭性,且易复发。随着神经外科手术技术和肿瘤学的不断进步,手术结合放化疗已经成为胶质瘤的常规治疗方案,但是其预后仍然不容乐观,对人类的生命健康造成了严重的困扰。野生型p53诱导的磷酸... 详细信息

胶质瘤占原发性颅内恶性肿瘤的80%,具有高度的侵袭性,且易复发。随着神经外科手术技术和肿瘤学的不断进步,手术结合放化疗已经成为胶质瘤的常规治疗方案,但是其预后仍然不容乐观,对人类的生命健康造成了严重的困扰。野生型p53诱导的磷酸酶1 (Wild-type p53-induced phosphatase 1,Wipl)属于蛋白磷酸酶2C (protein phosphatase 2C, PP2C)家族,由PPM1D基因编码,单体结构,对冈田酸不敏感。Wipl基因是一个癌基因,促进肿瘤的发生、发展和侵袭,对肿瘤细胞的增殖、凋亡以及应激损伤的修复产生重要影响。研究证实,不同p53状态的胶质瘤细胞对于放疗的敏感性不同,而Wip1又由p53诱导,且Wip1在应对不同程度的应激损伤时其表达量也有差异,因此推测,Wipl可能影响胶质瘤细胞对放疗的敏感性,且Wip1基因的沉默协同放疗可能会对细胞的增殖能力产生影响。细胞周期检验点激酶1 (checkpoint kinase 1, Chkl)和细胞周期检验点激酶2(checkpoint kinase 2, Chk2)都是Wipl作用的下游靶点,对细胞的正常生存均有重要意义,可以调控细胞的细胞周期、凋亡、和增殖。有研究证实,Chkl和Chk2的表达可以影响肿瘤细胞放疗后的增殖能力,因此如果Wipl基因沉默协同放疗可以对胶质瘤细胞的增殖能力产生影响,则可能是通过调节Chkl和Chk2的表达来实现。本研究主要通过构建胶质瘤细胞Wip1基因沉默模型并协同放疗阐释Wip1基因在胶质瘤细胞放疗抵抗中的作用,以及Wipl基因沉默协同放疗对细胞增殖能力影响的作用机制,为提高胶质瘤的治疗效果提供坚实的理论基础。全文分为三个部分：第一章胶质瘤细胞系Wip1基因沉默模型的建立及协同放疗对U-251胶质瘤细胞增殖影响的研究第二章靶向Wip1沉默协同放疗在U-251胶质瘤细胞中Chkl表达变化的研究第三章靶向Wip1沉默协同放疗在U-251胶质瘤细胞中Chk2表达变化的研究以均数±标准差(x±S)的形式表示计量资料。使用SPSS19.0软件对数据进行分析,采用单因素方差分析(one-way ANOVA)对两个组间的差异进行比较,多重比较采用LSD检验,以p1胶质瘤细胞系Wipl基因沉默模型的建立及协同放疗对胶质瘤细胞增殖影响的研究目的构建U251胶质瘤细胞系Wip1基因沉默模型,研究Wipl基因沉默协同放疗对胶质瘤细胞增殖的影响。方法培养U-251细胞,使用慢病毒感染U251细胞,构建U251细胞Wip1基因沉默模型,荧光显微镜下观察细胞感染效率。细胞的Wipl基因被有效沉默后,对细胞进行放疗干预。根据干预方式,将细胞如下分组：Wip1沉默放疗组(IR+Wipl-)、Wip1沉默组(Wipl-)、单纯放疗组(IR)和阴性对照未放疗组(NC)。对干预后的各组细胞采用CC8法检测细胞增殖。结果1.使用慢病毒感染U-251细胞3-4d后,采用荧光倒置显微镜对细胞进行观察,根据绿色荧光蛋白表达情况来确定感染效率,以绿色荧光表达的细胞占总细胞90%以上为感染成功。结果显示感染效率均90%以上。2.Wip1基因沉默协同放疗处理后细胞增殖明显下降：U-251细胞Wip1基因被有效沉默并放疗后,对各组细胞增殖情况采用cck-8法检测,细胞增殖速率由低到高依次为Wip1沉默放疗组、Wip1沉默组、单纯放疗组、阴性对照未放疗组,随着时间的延长,以上4组差异逐渐增大,第24h (P120h (P120h五个时间点,单纯放疗组和Wip1沉默组的增殖率均显著低于阴性对照未放疗组(P120h四个时间点,Wip1沉默放疗组细胞增殖率低于单纯放疗组(P1沉默组(P1沉默放疗组增殖率低于单纯放疗组(P1胶质瘤细胞Wip1基因沉默模型,单纯Wip1基因沉默和单纯的放疗均可显著降低U251细胞的增殖能力,而Wip1基因沉默协同放疗处理的细胞,增殖能力又显著低于单纯放疗和单纯Wipl基因沉默处理的细胞,Wipl的基因表达影响胶质瘤的放疗抵抗。第二章靶向Wip1沉默协同放疗在U1-251胶质瘤细胞中Chk1表达变化的研究目的通过靶向Wipl基因沉默协同放疗,检测Chkl的mRNA和蛋白的表达变化,研究Wip1基因沉默协同放疗降低胶质瘤细胞增殖能力的作用机制。方法细胞的Wip

关键词：野生型p53诱导的磷酸酶1 细胞周期检查点激酶1 细胞周期检查点激酶2 胶质瘤放疗抵抗电离辐射

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Chk1激酶在恶性血液肿瘤中的研究进展

医学综述 2020年第11期26卷 2182-2187页

作者：刘继敏文飞球遵义医科大学珠海校区广东珠海519041 深圳市儿童医院血液肿瘤科广东深圳518000

细胞周期检查点激酶1(Chk1)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶,是一种细胞周期调节因子,控制细胞增殖,是DNA损伤后引起S/G 2期、G 2/M期阻滞的关键基因,为修复DNA损伤提供保障,具有重要的监视功能。Chk1在多种肿瘤组织中呈过表达,可通过特定... 详细信息

细胞周期检查点激酶1(Chk1)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶,是一种细胞周期调节因子,控制细胞增殖,是DNA损伤后引起S/G 2期、G 2/M期阻滞的关键基因,为修复DNA损伤提供保障,具有重要的监视功能。Chk1在多种肿瘤组织中呈过表达,可通过特定分子信号通路参与部分肿瘤的发生发展;其表达水平的异常与血液肿瘤患者的治疗效果及预后密切相关,高表达Chk1在血液肿瘤细胞的浸润转移中具有重要意义,而Chk1抑制剂的出现为恶性血液肿瘤治疗提供了新的方向。

关键词：血液肿瘤细胞周期检查点激酶1 DNA损伤分子信号通路细胞周期检查点激酶1抑制剂

Chk1和p16在三阴性乳腺癌中的表达及相关性分析

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临床肿瘤学杂志 2012年第2期17卷 126-130页

作者：杨洋郑荣生宿州市立医院肿瘤内科安徽宿州234000 蚌埠医学院第一附属医院肿瘤内科 233000

目的探讨三阴性乳腺癌(TNBC)中细胞周期检查点激酶1(Chk1)和多肿瘤抑制基因(p16)的表达及其与临床病理特征的关系,并分析Chk1与p16的相关性。方法应用免疫组化法检测47例TNBC组织、39例非三阴性乳腺癌(non-TNBC)组织及26例乳腺癌癌旁组... 详细信息

目的探讨三阴性乳腺癌(TNBC)中细胞周期检查点激酶1(Chk1)和多肿瘤抑制基因(p16)的表达及其与临床病理特征的关系,并分析Chk1与p16的相关性。方法应用免疫组化法检测47例TNBC组织、39例非三阴性乳腺癌(non-TNBC)组织及26例乳腺癌癌旁组织中Chk1和p16的表达情况。结果 Chk1在TNBC中的阳性表达率为68.09%,在non-TNBC组织中为46.15%,在癌旁组织中为19.23%,三者比较差异有统计学意义(P1的表达与TNBC病理分级有关,与肿瘤大小、淋巴结转移、月经状态、病理类型及临床分期无关。p16在TNBC组织中的阳性表达率为27.66%,在non-TNBC组织中为48.72%,在癌旁组织中为84.62%,三者比较差异有统计学意义(P1)。p16的表达与TNBC病理分级有关,与肿瘤大小、淋巴结转移、月经状态、病理类型及临床分期无关。TNBC组织中Chk1和p16的表达呈负相关(r=-0.393,P1在乳腺癌组织中阳性表达率较高,在TNBC组织中更明显;p16在乳腺癌组织中阳性表达率较低,在TNBC组织中更明显。TNBC组织中Chk1和p16的阳性表达率分别在不同病理分级之间均存在差异性,且两者呈负相关。

关键词：细胞周期检查点激酶1 多肿瘤抑制基因三阴性乳腺癌细胞周期免疫组化