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中国医院药学杂志 2021年第9期41卷 893-899页

作者：许丁刘俊瑾常壮鹏邵云云邓贵凤侯锐钢山西医科大学药学院山西太原030000 山西医科大学第二医院药学部山西太原030001

目的:本实验旨在研究黄芪甲苷(astragaloside IV,As)对阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,Adv)致肾损伤的保护作用,探究其可能的作用机制。方法:将50只SD雄性大鼠按数字表法随机分为正常组(normal),Adv肾损伤组(30 mg·kg^(-1)·d^(-1)),A... 详细信息

目的:本实验旨在研究黄芪甲苷(astragaloside IV,As)对阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,Adv)致肾损伤的保护作用,探究其可能的作用机制。方法:将50只SD雄性大鼠按数字表法随机分为正常组(normal),Adv肾损伤组(30 mg·kg^(-1)·d^(-1)),As低、中、高剂量干预组(10,20,30 mg·kg^(-1)·d^(-1))。通过测定血浆生化指标比较各组肾功能差异;Masson染色评价各组肾小管上皮细胞病理学改变;利用UHPLC-MS代谢组学方法检测各组大鼠血浆内源性代谢物的变化,筛选出差异代谢物。结果:与正常组相比,Adv组肌酐值显著升高,肾损伤严重。而As可显著降低肌酐值和改善肾小管上皮细胞病理学形态,有效干预Adv致肾损伤。Adv组大鼠血浆共发现28个差异代谢物,As可显著逆转16个代谢物的变化。主要涉及与能量代谢相关的苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸代谢通路、泛醌和其他萜烯-醌代谢通路,与氧化应激相关的谷胱甘肽代谢通路。结论:本研究提示As保护Adv致肾损伤的机制与改善细胞供能,减少氧化应激对细胞的损害密切相关。本研究为阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎(CHB)时利用黄芪作为减毒增效的治疗策略提供了基础依据。

关键词：阿德福韦酯黄芪甲苷药物肾损伤细胞供能氧化应激

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黄芪甲苷对阿德福韦酯致肾损伤大鼠的保护作用和机制研究

黄芪甲苷对阿德福韦酯致肾损伤大鼠的保护作用和机制研究

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作者：许丁山西医科大学

学位级别：硕士

目的:慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)是由 HBV 病毒(Hepatitis Virus)感染造成的以肝脏病变为主的重大传染病,严重威胁人类健康。我国是慢性乙肝发病大国,其相关的长期治疗费用和终末期肝病给患者和社会带来了沉重的健康和经济... 详细信息

目的:慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)是由 HBV 病毒(Hepatitis Virus)感染造成的以肝脏病变为主的重大传染病,严重威胁人类健康。我国是慢性乙肝发病大国,其相关的长期治疗费用和终末期肝病给患者和社会带来了沉重的健康和经济负担。阿德福韦酯(adefovirdipivoxil,Adv)作为抗HBV病毒的一线治疗药物,具有疗效确切,病毒耐药率低,价格便宜等优势因而得到广泛使用。但因慢性乙肝治疗周期长达数年,Adv易在肾脏蓄积,造成肾损伤,反而加重乙肝患者的健康和经济负担。因此,在发挥Adv治疗作用的同时如何防治其肾损伤是临床亟待解决的问题。目前,临床常用治疗肾损伤方案是激素和免疫抑制剂,但该方案本身副作用大,且因其免疫抑制作用并不适用于病毒感染患者,故导致临床治疗Adv致肾损伤方案的匮乏。目前研究表明,Adv主要通过肾脏蓄积和被细胞摄入后损害线粒体功能双重机制造成肾损伤。中药在增强化药疗效并减弱其毒性方面有独特的优势。黄芪作为经典的保肝护肾中药,其主要成分黄芪甲苷(Astragaloside Ⅳ,As)可干预多种因素造成的肾损伤,但其能否干预Adv肾损伤及其机制尚不清楚。本实验旨在研究黄芪甲苷对Adv致肾损伤的保护作用,并探究As是否可能通过减少Adv肾脏蓄积以及保护线粒体功能等机制发挥保护作用。为Adv治疗慢性乙型肝炎(CHB)时利用黄芪作为减毒增效的治疗策略提供基础依据,给临床提供防治Adv致肾损伤的参考方案。方法:1.研究Adv不同剂量、不同给药周期对肾损伤大鼠模型的影响低剂量造模组(Adv,10 mg·kg-1·d-1)大鼠分为 Normal 组、Adv7d、Adv14d、Adv28d肾损伤模型组,高剂量造模组(Adv30mg·kg-1·d-1)为Adv28d肾损伤模型组,通过测定肾损伤相关血浆生化指标和masson染色观察各组肾小管上皮细胞病理学形态评价Adv致肾损伤造模情况。2.研究As对Adv致肾损伤的保护作用将50只SD雄性大鼠按数字表法随机分为正常组(Normal)、Adv肾损伤组(30 mg·kg-1·d-1)、As低、中、高剂量干预组(10,20,30mg·kg-1·d-1),通过测定血浆生化指标和masson染色观察各组肾小管上皮细胞病理学形态评价As对Adv致肾损伤的保护作用。3.研究As是否通过影响Adv肾脏相关转运体的表达减少Adv肾脏蓄积Adv造成肾损伤的原因之一是肾脏药物蓄积,Adv在肾脏主要通过摄取型有机阴离子转运体Oat1、Oat3进入肾细胞,并经过外排性转运体Mrp4排出细胞,为探究As是否可以影响Adv相关转运体的表达减少Adv在肾脏的蓄积,本实验建立UPLC-MS/MS方法测定各组大鼠Adv肾脏积浓度;应用实时荧光定量PCR技术测定各组大鼠肾组织中转运Adv的有机阴离子转运体(Oat 1、Oat3)和多药耐药转运体(Mrp4)的mRNA表达水平。4.研究As是否可以逆转Adv对肾脏线粒体功能的损害及通过其他机制发挥保护作用Adv造成肾损伤的另一重要原因是其进入肾细胞后对线粒体功能的损害,进而影响线粒体ATP的产生、影响细胞供能造成肾损伤。因细胞产生ATP涉及的能量代谢与众多内源性代谢物紧密相关,故可通过代谢组学技术分析As对Adv造成的内源性代谢物异常的调节作用,进而得到As是否通过能量代谢的相关通路及其他通路机制发挥Adv肾损伤保护作用。本实验利用UHPLC-MS检测各组大鼠血浆内源性代谢物的变化,通过OPLS-DA筛选出差异代谢物;将所得的代谢差异物导入MetaboAnalyst数据库进行Adv致肾损伤及As保护作用相关代谢通路的分析,KEGG通路富集分析聚焦As对代谢通路相关生化反应的干预靶点。体外细胞研究用CCK-8法考察不同浓度Adv对HK-2细胞生存的影响以及联用不同浓度As和辅酶Q10对HK-2细胞的保护作用;利用ATP检测试剂盒比较Adv单用及联用不同浓度As对HK-2细胞供能的影响。5对差异代谢物水平与肌酐水平进行相关性分析寻找新的Adv致肾损伤标志物目前临床虽然以血浆肌酐作为判断肾损伤的金标准,但是血浆肌酐也无法反应早期肾损伤情况,而尿素氮敏感性较差。当尿素氮水平异常时,肾功能已出现严重损害,故肌酐、尿素氮并非及时发现Adv致肾损伤的理想指标。本研究采用SPSS 22.0软件对差异代谢物水平与肌酐水平进行相关性分析,寻找可能的更为理想的Adv致肾损伤标志物。结果:1.Adv致肾损伤大鼠模型造模剂量血浆肌酐值和病理切片提示表明,探究性剂量Adv10 mg·kg-1·d-1连续ig14d给药可造成大鼠1级肾损伤模型,探究性剂量Adv10 mg·kg-1·d-1连续ig28d给药可造成大鼠2级肾损伤模型最终造模剂量Adv30 mg·kg-1·d-1连续ig28d可造成大鼠3级肾损伤模型。2.As对Adv致肾损伤有显著保护作用

关键词： Adv As 药物肾损伤转运体细胞供能

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