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组蛋白脱乙酰基酶2和4活性变化对小鼠肺纤维化影响的研究

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中华医学杂志 2021年第4期101卷 280-285页

作者：李明玮张永锋霍静杨爽首都医科大学附属复兴医院风湿免疫科北京100038 首都医科大学附属北京朝阳医院风湿免疫科北京100020

目的探讨组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)2和HDAC 4活性变化对小鼠肺纤维化(PF)的影响。方法博来霉素单次气管给药诱导C57BL/6J雄性小鼠发生PF,建立PF模型。实验动物分3组:博来霉素组(B组,16只)予博来霉素A2生理盐水溶液2.5μl/g、盐水组(C组,16... 详细信息

目的探讨组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)2和HDAC 4活性变化对小鼠肺纤维化(PF)的影响。方法博来霉素单次气管给药诱导C57BL/6J雄性小鼠发生PF,建立PF模型。实验动物分3组:博来霉素组(B组,16只)予博来霉素A2生理盐水溶液2.5μl/g、盐水组(C组,16只)给予生理盐水溶液2.5μl/g体重和无手术组(N组,16只)。给药后7、14、21 d随机处死、取材。比色法检测肺组织细胞HDAC2、HDAC4活性。HE染色进行肺泡炎、Masson染色肺纤维化评分。对数据进行方差分析、相关性分析,用二元变量相关进行数据间相关性分析。结果整体小鼠肺组织HDAC2活性,B组显著高于N组(2.00±0.40比1.00±0.23,P<0.05)、C组(2.00±0.40比1.48±0.33,P<0.05),给药后14、21 d B组均显著高于N组(2.40±0.28比1.00±0.23,P<0.01,2.23±0.41比1.00±0.23,P<0.01)、C组(2.40±0.28比1.39±0.23,P<0.05,2.23±0.41比1.35±0.42,P<0.05),B组与C组HDAC2活性变化趋势不同。整体小鼠肺组织HDAC4活性,B组与N组、C组差异无统计学意义。气管给药后14 d,B组、C组HDAC4活性均显著高于N组(1.18±0.36比1.00±0.12,P<0.01,1.09±0.33比1.00±0.12,P<0.01),B组与C组HDAC4活性变化趋势大致相同。相关性分析:小鼠肺组织HDAC2活性与肺泡炎(r=0.428,P<0.01)、肺纤维化(r=0.508,P<0.01)病理评分均呈正相关。小鼠肺组织HDAC4活性与肺泡炎(r=0.355,P<0.05)、肺纤维化(r=0.457,P<0.01)病理评分均呈正相关。二元线性回归:HDAC2活性对小鼠PF病变过程作用强于HDAC4活性。结论小鼠发生肺纤维化时,HDAC2和4活性均显著升高,HDAC2活性升高迅速、持久,HDAC4活性波动显著、升高短暂,HDAC2活性变化对肺泡炎、纤维化作用均强于HDAC4。

关键词：肺纤维化组蛋白脱乙酰基酶类结缔组织疾病 C57BL/6J小鼠

高糖诱导HT-22小鼠海马神经元代谢记忆细胞模型的构建及影响

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天津医药 2024年第1期52卷 44-50页

作者：段云峰许永劼杨婷婷黄昶煜东朱丽英李兴潘卫贵州医科大学附属医院产前诊断中心 550004 贵州医科大学医学检验学院贵州医科大学附属医院临床检验中心贵州中医药大学基础医学院

目的体外构建高糖诱导HT-22小鼠海马神经元“代谢记忆”细胞模型,探究“代谢记忆”对HT-22细胞凋亡和组蛋白乙酰化的影响。方法以高糖培养基(葡萄糖浓度为55 mmol/L)和常规糖培养基(葡萄糖浓度为25 mmol/L)培养HT-22细胞,分为常糖组(N... 详细信息

目的体外构建高糖诱导HT-22小鼠海马神经元“代谢记忆”细胞模型,探究“代谢记忆”对HT-22细胞凋亡和组蛋白乙酰化的影响。方法以高糖培养基(葡萄糖浓度为55 mmol/L)和常规糖培养基(葡萄糖浓度为25 mmol/L)培养HT-22细胞,分为常糖组(NG 4、6、8组,25 mmol/L葡萄糖分别培养4、6、8 d),高糖组(HG 4、6、8组,高糖培养4、6、8 d),代谢记忆组(HG2NG2、HG2NG4、HG2NG6、HG4NG2、HG4NG4组,即高糖2 d转25 mmol/L葡萄糖培养2、4或6 d,高糖4 d转25 mmol/L葡萄糖培养2 d或4 d)。CCK-8法检测细胞活力变化,检测细胞培养上清液中乳酸脱氢酶(LDH)释放量,筛选出建立“代谢记忆”模型的最佳作用时间。后续将细胞分为NG4组、NG8组、HG4组、HG4NG4组和HG8组,光学显微镜观察各组细胞形态;流式细胞术检测各组细胞凋亡率;酶联免疫吸附试验(ELISA)检测去乙酰化酶(HDAC)和组蛋白乙酰转移酶(HAT)活性;Western blot检测组蛋白去乙酰化酶4(HDAC4)、B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bax)和胱天蛋白酶3(Caspase-3)蛋白表达情况。结果 HG4NG4组为理想的高糖“代谢记忆”细胞模型;NG4、NG8组细胞交织成致密网状,生长状态良好,细胞呈梭形,突触结构明显。而HG4、8组细胞胞体变圆,突触结构消失,生长受抑,HG4NG4组细胞数量增多但形态受损;流式细胞术结果显示,与NG8组相比,HG8、HG4NG4组凋亡率增加(P蛋白表达增加,Bcl-2蛋白表达水平降低(P组蛋白表达差异无统计学意义。结论 HT-22小鼠海马神经元细胞经高糖55 mmol/L培养4 d后,再以25 mmol/L葡萄糖培养4 d是理想的高糖“代谢记忆”细胞模型。其机制可能与高糖模型中HDAC、HAT活性及HDAC4表达升高有关。

关键词：糖尿病脑疾病细胞凋亡组蛋白乙酰转移酶组蛋白脱乙酰基酶类 HT-22 代谢记忆

海马组蛋白脱乙酰基酶在大鼠PND中的作用及其与PSD95的关系

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中华麻醉学杂志 2020年第8期40卷 929-932页

作者：刘旭珂侯家保吴洋赵博陈丽丽刘恋夏中元武汉大学人民医院麻醉科 430060

目的评价组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)在大鼠围术期神经认知紊乱(PND)中的作用及与突触后致密蛋白95(PSD95)的关系。方法清洁级健康雄性SD大鼠60只,10~14周龄,体重250~280 g,采用随机数字表法分为3组(n=20):对照组(C组)、手术组(S组)和HDAC... 详细信息

目的评价组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)在大鼠围术期神经认知紊乱(PND)中的作用及与突触后致密蛋白95(PSD95)的关系。方法清洁级健康雄性SD大鼠60只,10~14周龄,体重250~280 g,采用随机数字表法分为3组(n=20):对照组(C组)、手术组(S组)和HDAC抑制剂MS-275组(MS-275组)。S组3%七氟烷麻醉下行剖腹探查术,MS-275组于剖腹探查术前0.5 h腹腔注射MS-27510 mg/kg。于术前1 d、术后1、3和7 d时行水迷宫实验。于术后1 d时,每组随机处死10只大鼠,取海马组织,分别采用Western blot法和RT-PCR法检测海马HDAC1-3、PSD95及其mRNA的表达水平。采用Nissl染色确定海马神经元密度。结果与C组比较,S组术后逃避潜伏期延长,穿越原平台次数减少,海马神经元密度降低,HDAC2及其mRNA表达上调,PSD95及其mRNA表达下调(P0.05)。结论海马HDAC2可能通过下调PSD95表达,参与大鼠PND的病理生理机制。

关键词：认知功能障碍组蛋白脱乙酰基酶类膜蛋白质类

DNA甲基转移酶1和组蛋白脱乙酰基酶1在胰腺组织中的表达及其临床意义

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胃肠病学 2008年第9期13卷 524-527页

作者：王伟李兆申满晓华高军龚燕芳第二军医大学长海医院消化内科 200433

背景:近年针对DNA甲基化和组蛋白乙酰化修饰的表观遗传学研究是探索胰腺癌发生机制的新热点。目的:研究DNA甲基转移酶1(DNMT1)和组蛋白脱乙酰基酶1(HDAC1)在胰腺上皮内瘤变(PanIN)和胰腺癌组织中的表达,探讨其可能的临床意义。方法:以... 详细信息

背景:近年针对DNA甲基化和组蛋白乙酰化修饰的表观遗传学研究是探索胰腺癌发生机制的新热点。目的:研究DNA甲基转移酶1(DNMT1)和组蛋白脱乙酰基酶1(HDAC1)在胰腺上皮内瘤变(PanIN)和胰腺癌组织中的表达,探讨其可能的临床意义。方法:以免疫组化SP法检测DNMT1、HDAC1在10例正常胰腺组织、39例证实含有PanIN的胰腺癌旁组织和54例胰腺导管腺癌(PDAC)组织中的表达。结果:DNMT1和HDAC1在胰腺组织中的阳性表达率均随组织异型程度的增加而逐渐增高,即正常胰腺导管(0%)

关键词：胰腺上皮内瘤变胰腺肿瘤 DNA甲基转移酶组蛋白脱乙酰基酶类免疫组织化学

组蛋白脱乙酰基酶与肾间质纤维化的关系及药物干预研究

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中国药物与临床 2011年第3期11卷 275-278页

作者：郭晓媛马宏吕临静郭茂盛山西医科大学第一医院儿科太原030001

目的研究在幼年大鼠肾间质纤维化模型——单侧输尿管结扎(UUO)模型中组蛋白脱乙酰基酶(HDAC1,HDAC2)和转化生长因子-β1(TGF-β1)组织定位表达趋势、相关性及可能的病理意义,及应用HDAC抑制剂丙戊酸钠的干预效果。方法采用单侧输尿管结... 详细信息

目的研究在幼年大鼠肾间质纤维化模型——单侧输尿管结扎(UUO)模型中组蛋白脱乙酰基酶(HDAC1,HDAC2)和转化生长因子-β1(TGF-β1)组织定位表达趋势、相关性及可能的病理意义,及应用HDAC抑制剂丙戊酸钠的干预效果。方法采用单侧输尿管结扎方法制备幼鼠肾间质纤维化模型,以第1、3、5、7、14天为观察点,采用苏木素-伊红(HE)和Masson染色评价各组各时间点肾小管受损的程度,用免疫组织化学法检测大鼠肾组织中HDAC1、HDAC2及TGF-β1蛋白定位,表达趋势及相关性研究。统计学方法采用单因素方差分析和Pearson相关分析。结果模型组HDAC1、HDAC2、TGF-β1与肾小管间质损伤程度均明显高于对照组(P<0.05);TGF-β1的随着时间的延长,表达强度增强,各时间点组内比较差异有统计学意义(P<0.05),HDAC1和HDAC2表达在第7天到达高峰,第14天时反而有所下降(P<0.05);丙戊酸组各时间点的表达明显低于模型组(P<0.05),但仍高于对照组(P<0.05);HDAC1、HDAC2与TGF-β1、肾小管间质损伤程度呈正相关。结论在幼年大鼠肾小管间质损伤过程中,HDAC1、HDAC2和TGF-β1的表达上调有重要的致病意义,而丙戊酸钠有明显的干预效应。

关键词：组蛋白脱乙酰基酶类转化生长因子β 输尿管梗阻肾小管间质纤维化

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组蛋白脱乙酰基酶抑制剂在肿瘤治疗中的应用

国际肿瘤学杂志 2011年第6期38卷 424-427页

作者：李媛媛张斌曹旭晨天津医科大学附属肿瘤医院乳腺一科天津市肿瘤防治重点实验室 300060

组蛋白的乙酰化状态调控DNA转录从而影响基因的表达水平。组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）可降低组蛋白乙酰化，引起DNA-组蛋白复合物压缩。这种压缩可以阻碍基因转录，抑制细胞分化。HDAC抑制剂可以解除DNA-组蛋白复合物压缩，从而促进肿瘤... 详细信息

组蛋白的乙酰化状态调控DNA转录从而影响基因的表达水平。组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）可降低组蛋白乙酰化，引起DNA-组蛋白复合物压缩。这种压缩可以阻碍基因转录，抑制细胞分化。HDAC抑制剂可以解除DNA-组蛋白复合物压缩，从而促进肿瘤细胞生长停滞、分化及凋亡。在此过程中，HDAC抑制剂也影响非组蛋白的乙酰化状态和功能。HDAC抑制剂在多种肿瘤中不仅单独使用具有显著的抗肿瘤效应，在联合应用中也具有重大意义。

关键词：肿瘤组蛋白脱乙酰基酶类生物学标记

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组蛋白脱乙酰基酶7与肿瘤新生血管生成

国际肿瘤学杂志 2012年第12期39卷 895-898页

作者：徐兴东杨波苏州大学附属第三医院肝胆外科常州213003

组蛋白脱乙酰基酶7（HDAC7）属于Ⅱa型组蛋白脱乙酰基酶，其能够改变染色质结构以及调控基因转录，同时在肿瘤发生和肿瘤新生血管生成等一系列病理生理过程中发挥重要作用。研究发现，HDAC7能够维持血管的完整性和连续性，调控血管生成... 详细信息

组蛋白脱乙酰基酶7（HDAC7）属于Ⅱa型组蛋白脱乙酰基酶，其能够改变染色质结构以及调控基因转录，同时在肿瘤发生和肿瘤新生血管生成等一系列病理生理过程中发挥重要作用。研究发现，HDAC7能够维持血管的完整性和连续性，调控血管生成相关基因的表达，同时能够调控血管内皮细胞的增殖和迁移、调节血管内皮生长因子（VEGF）介导的血管生成效应以及调节其他促血管生成因子对血管的作用。因此，探讨HDAC7参与肿瘤新生血管生成的机制以及HDAC7抑制剂的研发将为肿瘤诊断和治疗提供新的方向。

关键词：组蛋白脱乙酰基酶类血管内皮生长因子类新生血管化病理性

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组蛋白脱乙酰基酶及其抑制剂对肿瘤的作用

国际肿瘤学杂志 2019年第4期46卷 235-238页

作者：梁敬韩莎姚静孔庆胜曲阜师范大学生命科学学院济宁273165 山东省出生缺陷研究与转化协同创新中心济宁272067 济宁医学院基础医学院济宁272067

肿瘤的发生和进展是遗传和表观遗传共同作用的结果。组蛋白脱乙酰化修饰作为重要的表观遗传修饰的一种,对肿瘤的发生与发展有不可忽视的作用。组蛋白脱乙酰基酶在正常组织及细胞中的异常表达,会促进肿瘤的发展,并与肿瘤细胞的增殖和凋... 详细信息

肿瘤的发生和进展是遗传和表观遗传共同作用的结果。组蛋白脱乙酰化修饰作为重要的表观遗传修饰的一种,对肿瘤的发生与发展有不可忽视的作用。组蛋白脱乙酰基酶在正常组织及细胞中的异常表达,会促进肿瘤的发展,并与肿瘤细胞的增殖和凋亡、血管生成、转移及耐药等方面相关,成为肿瘤治疗的新靶点。组蛋白脱乙酰基酶抑制剂作为抗肿瘤药物显示出良好的应用前景。

关键词：组蛋白脱乙酰基酶类肿瘤转移抗肿瘤药组蛋白脱乙酰基酶抑制剂

组蛋白去乙酰化酶6在丁酸钠减轻小鼠肠缺血再灌注损伤中的作用

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中华麻醉学杂志 2022年第6期42卷 690-694页

作者：吕兴娇冷玉芳韩晓霞侯小煜曹雪芬 NIBARUTA JANVIER 兰州大学第一临床医学院兰州730000 兰州大学第一医院麻醉科兰州730000

目的评价组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)在丁酸钠减轻小鼠肠缺血再灌注损伤中的作用。方法SPF级健康成年雄性C57BL/6小鼠24只,8~10周龄,体重22~25 g,采用随机数字表法分为4组(n=6):假手术组(S组)、肠缺血再灌注组(I/R组)、肠缺血再灌注+丁酸... 详细信息

目的评价组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)在丁酸钠减轻小鼠肠缺血再灌注损伤中的作用。方法SPF级健康成年雄性C57BL/6小鼠24只,8~10周龄,体重22~25 g,采用随机数字表法分为4组(n=6):假手术组(S组)、肠缺血再灌注组(I/R组)、肠缺血再灌注+丁酸钠组(I/R+SB组)和肠缺血再灌注+ITSA-1+丁酸钠组(I/R+I+SB组)。采用夹闭肠系膜上动脉45 min、再灌注120 min的方法建立肠缺血再灌注损伤模型。I/R+I+SB组分别于缺血前6、3和1 d时腹腔注射HDACs激活剂ITSA-10.5 mg/kg;I/R+SB组和I/R+I+SB组缺血前1周每天灌胃给予丁酸钠500 mg/kg,S组和I/R组予以等量生理盐水。再灌注120 min时心脏取血后处死小鼠,取小肠组织,采用ELISA法检测血清和小肠组织二胺氧化酶(DAO)水平;光镜下观察小肠组织病理学结果并进行Chiu′s评分;采用Western blot法测定小肠组织微管相关蛋白轻链3Ⅱ(LC3Ⅱ)、P62和HDAC6的表达水平;采用ELISA法检测小肠组织组蛋白H3(H3)和乙酰化组蛋白H3(Ac-H3)的含量。结果与S组比较,I/R组小肠组织Chiu′s评分、血清和小肠组织DAO水平升高,小肠组织LC3Ⅱ和HDAC6表达上调,P62表达下调,H3含量升高,Ac-H3含量降低(P乙酰化有关。

关键词：丁酸盐类再灌注损伤肠组蛋白脱乙酰基酶类