检索结果-南通市图书馆

作者：罗颉重庆理工大学

学位级别：硕士

白血病(Leukemia)是造血干细胞失去分化能力,在骨髓中和其他造血组织中呈恶性克隆性增生、积聚,并侵犯肝、脾、淋巴结,最终浸润破坏全身组织、器官,使正常造血功能受到抑制的恶性疾病。根据统计,白血病占肿瘤总发病率的3%左右,在儿科恶... 详细信息

白血病(Leukemia)是造血干细胞失去分化能力,在骨髓中和其他造血组织中呈恶性克隆性增生、积聚,并侵犯肝、脾、淋巴结,最终浸润破坏全身组织、器官,使正常造血功能受到抑制的恶性疾病。根据统计,白血病占肿瘤总发病率的3%左右,在儿科恶性肿瘤的发病率为35%,居第一位,是儿童及青年中最常见的一种恶性肿瘤,随着人类生活环境的恶化,白血病发病率也随之升高。组蛋白甲基化转移酶参与组蛋白甲基化,对造血干细胞的自我更新与维持起着重要作用,是白血病治疗的重要靶点,组蛋白甲基化转移酶抑制剂已成为治疗白血病新药研究的重要方向。本课题对组蛋白甲基化转移酶抑制剂FK106的合成制备、质量和抗白血病细胞株MV4-11作用进行了研究。结果如下:(1)筛选出了全新化合物FK106的最佳合成制备方法,获得了FK106单体化合物。通过紫外吸收光谱(UV)、红外吸收光谱(IR)、质谱(MS)、核磁共振氢谱(HNMR)、核磁共振碳谱(CNMR)完成了FK106的结构确证,检索发现FK106为全新化合物,命名为N,N-bis(4-iodobenzyl)propane-1,3-diamine。(2)通过对FK106理化性质的研究,FK106为淡黄色油状物;在25?2℃的条件下FK106略溶于水、DMSO,溶解于甲醇、乙醇,难溶于乙酸乙酯;在20℃的条件下,折光率范围在1.546.551。油水分布系数LgP约为1.2,FK106的脂溶性和水溶性适中,具有较好的生物膜渗透性。(3)建立了FK106残留溶剂的气相检测方法,并对该方法进行了方法学考察,结果表明该方法专属性、精密度、准确度良好。并对三批样品进行了残留溶剂检查,三批FK106样品中20170302批和20170301批均未检测出甲醇和乙醇、乙酸乙酯,有且只有20170201批检测出乙酸乙酯,残留量小于0.5%,符合国家规定。(4)建立了检测FK106有关物质的HPLC色谱方法,并对该方法进行了方法学考察,结果表明该方法专属性、准确度、精密度良好。并确证了FK106所含的有关物质为对碘苯甲醇和对碘苯甲醛,含量分别为0.098?0.114%和0.108?0.140%。(5)建立了对FK106含量测定的两种方法:非水滴定法和高效液相色谱法,并进行了方法学考察,结果表明,该方法专属性、准确度、精确度良好,利用两种方法分别测定三批FK106样品的平均含量约为99.51%和99.53%。经统计学分析,两种方法没有存在显著性差异,均可作为FK106含量测定的方法。并对氯化物、硫酸盐、炽灼残渣、重金属、干燥失重等一般杂质进行了检查。(6)采用CCK-8法和Annexin V-FITC/PI法,对FK106对白血病细胞株MV4-11体外活性研究。发现FK106对白血病细胞株MV4-11的IC为0.391?mol/L,明显低于阳性对照药阿糖胞苷的IC值28.094?mol/L。对MV4-11作用48 h后的凋亡率明显高于阳性对照药阿糖胞苷,且大部分处于早期凋亡。

关键词：组蛋白甲基化抑制剂合成制备抗MV4-11作用

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产石杉碱甲内生真菌的复壮及产量提高研究

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微生物学报 2023年第11期63卷 4372-4382页

作者：肖郑鹏朱亚婷张雨轩罗杰刘东波康信聪湖南农业大学园艺学院湖南长沙410128 国家中医药管理局亚健康干预技术实验室湖南长沙410128 湖南省作物种质创新与资源利用重点实验室湖南长沙410128 湖南省植物功能成分利用协同创新中心湖南长沙410128

【目的】千层塔中分离得到的内生真菌胶孢炭疽Cg01可合成石杉碱甲(huperzine A,HupA),但产量较低,且随着继代的增加,产量下降,菌株退化严重。研究表明,表观遗传修饰与次生代谢产物的合成密切相关。本研究旨在提高HupA的产量,改善退化菌... 详细信息

【目的】千层塔中分离得到的内生真菌胶孢炭疽Cg01可合成石杉碱甲(huperzine A,HupA),但产量较低,且随着继代的增加,产量下降,菌株退化严重。研究表明,表观遗传修饰与次生代谢产物的合成密切相关。本研究旨在提高HupA的产量,改善退化菌株的品质,并从表观遗传修饰的角度探讨次生代谢产物合成的机理。【方法】通过改变培养基碳源、添加生物诱导子,根据胶孢炭疽Cg01的菌落形态、菌丝生长速度、生物量及HupA产量等筛选复壮培养基;添加不同浓度的组蛋白甲基化转移酶抑制剂,检测HupA的产量,筛选提高HupA产量的小分子抑制剂;检测相关表观遗传修饰基因的表达。【结果】添加同源刺激物千层塔茎叶汁,对胶孢炭疽Cg01的菌落形态、生长速度、形态特征及生物量无显著影响,但可提高HupA的产量,传代至第5代时为对照组的1.67倍(125.7μg/L)。添加千层塔茎叶汁能显著降低组蛋白甲基化转移酶Cg12377、组蛋白去乙酰化酶Cg15620、DNA甲基化转移酶Cg02440基因的表达,提高组蛋白去乙酰化酶Cg02312基因的表达。UNC0224对内生真菌胶孢炭疽菌的HupA产量无显著影响;2‒15μmol/L BRD4770能显著提高HupA的产量(169.57‒152.10μg/L)。BRD4770组处理后,相关表观遗传基因Cg12377、Cg02440、Cg02312和Cg15620的表达量都显著下降。【结论】添加千层塔茎叶汁培养胶孢炭疽Cg01可维持其合成次生代谢产物的能力;添加组蛋白甲基化转移酶抑制剂BRD4770可提高HupA的产量。本研究为解决内生真菌大规模生产过程中的菌株退化问题提供了参考,并为组蛋白甲基化影响次生代谢产物的合成提供了依据。

关键词：胶孢炭疽复壮组蛋白甲基化抑制剂甘露醇石杉碱甲

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