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组蛋白去乙酰化酶4与人类疾病

中国生物化学与分子生物学报 2017年第10期33卷 999-1007页

作者：张頔穆冠群杨洋北京大学基础医学院生物化学与分子生物学系北京100191

组蛋白去乙酰化酶4(histone deacetylase 4,HDAC4)是一类依赖锌的去乙酰化酶,属于Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs),主要具有去乙酰化酶的活性。HDAC4由去乙酰化酶结构域发挥去乙酰化酶的作用,还具有核定位序列和核输... 详细信息

组蛋白去乙酰化酶4(histone deacetylase 4,HDAC4)是一类依赖锌的去乙酰化酶,属于Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs),主要具有去乙酰化酶的活性。HDAC4由去乙酰化酶结构域发挥去乙酰化酶的作用,还具有核定位序列和核输出序列,通过转录后与翻译后水平的修饰可在细胞核和细胞质之间穿梭,进而参与多种调节过程。近年来的研究发现,HDAC4可参与基因的转录调控、细胞凋亡、代谢等诸多生物进程,在多种疾病的发生发展中发挥重要作用。本文主要从HDAC4的结构、去乙酰作用、自身的修饰及其在核浆中的穿梭作用对其进行概述,同时对其在骨关节炎、心血管疾病、肌萎缩性侧索硬化症等不同疾病中的作用、相关的分子机制及组蛋白抑制剂在肿瘤中的应用等方面的研究进展进行综述。

关键词：组蛋白去乙酰化酶4 骨关节炎癌症组蛋白去乙酰化酶抑制剂

组蛋白去乙酰化酶4调节软骨细胞肥大分化机制的研究进展

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中华实验外科杂志 2021年第11期38卷 2291-2294页

作者：郭丽陈治黄凌岸李鹏翠卫小春丁娟吕智山西医科大学第二医院骨科太原030001 山西医科大学第二临床医学院太原030012

组蛋白去乙酰化酶4(HDAC4)是Ⅱa类去乙酰化酶的一员,特异性分布于骨骼肌、心肌、神经系统、血管系统、骨、软骨及肝脏等组织中,不仅可去乙酰化组蛋白,使染色质凝集,抑制基因转录,还可与多种非组蛋白结合,调节靶蛋白转录活性,在细胞增殖... 详细信息

组蛋白去乙酰化酶4(HDAC4)是Ⅱa类去乙酰化酶的一员,特异性分布于骨骼肌、心肌、神经系统、血管系统、骨、软骨及肝脏等组织中,不仅可去乙酰化组蛋白,使染色质凝集,抑制基因转录,还可与多种非组蛋白结合,调节靶蛋白转录活性,在细胞增殖、分化、凋亡、代谢等过程中均发挥了重要作用。近年来研究结果显示HDAC4是调节软骨细胞肥大分化的重要因子,其不仅在软骨生长发育过程中发挥重要作用,与骨关节炎发病过程也密切相关,因此本文对HDAC4调节软骨细胞肥大分化机制的相关研究进行综述的同时,也对其发挥功能的结构基础、调节机制进行了深入分析,这不仅有助于深入了解软骨生长发育过程,也将为骨关节炎的治疗提供新方向。

关键词：组蛋白去乙酰化酶4 软骨细胞肥大分化

组蛋白去乙酰化酶4在骨关节炎中的作用与机制

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中华实验外科杂志 2018年第11期35卷 2173-2177页

作者：董政权王宇泽李鹏翠魏垒山西医科大学第二医院骨与软组织损伤修复山西省重点实验室太原030001 山西医科大学第二医院骨科太原030001 美国布朗大学医学院/罗德岛州医院骨科罗德岛州RI02903

骨关节炎（OA）的发生与发展是多种因素作用的复杂过程。组蛋白去乙酰化酶4（HDAC4）因其可接受多种细胞因子的调节并可对下游多种重要的肥大化相关因子进行调控而在OA的病理过程中发挥重要作用。在此过程中，甲状旁腺相关激素肽（PTHr... 详细信息

骨关节炎（OA）的发生与发展是多种因素作用的复杂过程。组蛋白去乙酰化酶4（HDAC4）因其可接受多种细胞因子的调节并可对下游多种重要的肥大化相关因子进行调控而在OA的病理过程中发挥重要作用。在此过程中，甲状旁腺相关激素肽（PTHrP）通过维持HDAC4的去磷酸化从而促进HDACA在核内的定位。在核内定位的HDAC4可抑制矮小相关转录因子也（Runx-2）的活性。受到抑制的Runx-2一方面可减少基质金属蛋白酶-13（MMP-13）的产生，从而减轻对Ⅱ型胶原和蛋白聚糖（Aggrecan）的消化作用，另一方面可通过解除对Y染色体性别决定高迁移率盒基因-9（Sox-9）的抑制作用从而促进Ⅱ型胶原的产生。为加深对OA病理过程的理解，本文就HDAC4及OA相关的细胞分子进行检索并综述。

关键词：骨关节炎组蛋白去乙酰化酶4 细胞因子类

组蛋白去乙酰化酶4在退变人终板软骨中的表达变化及意义

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中华实验外科杂志 2018年第1期35卷 19-21页

作者：张玙徐宏光肖良王凌挺陈学武杨晓明皖南医学院附属弋矶山医院脊柱骨科芜湖241001

目的通过比较组蛋白去乙酰化酶4（HDAC4）在正常和退变人终板软骨组织中的表达差异，探讨其在终板软骨退变进程中的作用。方法获取44例经手术治疗的患者术中废弃终板软骨组织，其中颈椎外伤8例定义为正常组，多节段脊髓型颈椎病36例定... 详细信息

目的通过比较组蛋白去乙酰化酶4（HDAC4）在正常和退变人终板软骨组织中的表达差异，探讨其在终板软骨退变进程中的作用。方法获取44例经手术治疗的患者术中废弃终板软骨组织，其中颈椎外伤8例定义为正常组，多节段脊髓型颈椎病36例定义为退变组（CDD），利用实时定量聚合酶链反应（Real-time PCR）、Western blot和免疫荧光分别检测正常组和退变组中HDAC4表达，Real-time PCR检测两组软骨表型基因蛋白聚糖（AGN）、Ⅱ型胶原蛋白（COLⅡ）、人性别决定区Y框蛋白9（SOX9）、Runt相关转录因子2（Runx2）、基质金属蛋白酶-13（MMP-13）和Ⅹ型胶原蛋白（COLⅩ）表达，比较退变组中HDAC4与各软骨表型基因之间相关性。结果退变组HDAC4表达水平较正常组明显下降（退变组：0.324±0.107，正常组：1.000±0.202，t＝9.260，P＝0.000），Western blot和免疫荧光结果与Real-time PCR结果一致。退变组AGN、COLⅡ表达水平较正常组明显下降（退变组AGN：0.364±0.054，正常组AGN：1.000±0.049，t＝15.110，P＝0.000；退变组COLⅡ：0.282±0.063，正常组COLⅡ：1.000±0.280，t＝4.328，P＝0.012）；退变组Runx2、MMP-13和COLⅩ表达水平较正常组明显上升（退变组Runx2：2.676±1.444，正常组Runx2：1.000±0.811，t＝4.480，P＝0.000；退变组MMP-13：3.310±2.207，正常组MMP-13：1.000±0.517，t＝5.624，P＝0.000；退变组COLⅩ：3.017±1.872，正常组COLⅩ：1.000±0.439，t＝5.789，P＝0.000）。HDAC4与Runx2、COLⅩ均呈负相关（r1＝－0.576，P＝0.000；r2＝－0.382，P＝0.021）。结论HDAC4在退变终板软骨中表达明显降低，HDAC4减少可能直接或间接导致Runx2和COLⅩ表达上调。调控HDAC4表达有望能成为延缓和阻止终板软骨退变新的治疗靶点。

关键词：组蛋白去乙酰化酶4 终板软骨退变脊髓型颈椎病

组蛋白去乙酰化酶4在异氟烷预处理抑制脂多糖诱导的炎症反应中的作用

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实用医学杂志 2018年第19期34卷 3168-3171页

作者：郭欣莹郑彬阮祥才广州医科大学附属市第一人民医院麻醉科广州510180

目的研究组蛋白去乙酰化酶4(HDAC4)核转位在异氟烷预处理抑制脂多糖诱导的炎症反应中的作用。方法对数生长期的THP-1细胞随机接受对照或1.5%异氟烷预处理6 h,然后行对照或不同浓度脂多糖刺激,Western blot法检测HDAC4在核蛋白和浆蛋白... 详细信息

目的研究组蛋白去乙酰化酶4(HDAC4)核转位在异氟烷预处理抑制脂多糖诱导的炎症反应中的作用。方法对数生长期的THP-1细胞随机接受对照或1.5%异氟烷预处理6 h,然后行对照或不同浓度脂多糖刺激,Western blot法检测HDAC4在核蛋白和浆蛋白中的表达,ELISA法检测TNF-α的表达,MTS法检测细胞活力。结果脂多糖刺激增加TNF-α释放(P 蛋白内HDAC4表达(P 蛋白的HDAC4表达(P 蛋白内HDAC4表达(P 蛋白HDAC4表达(P 4核移位,从而抑制炎症因子的释放。

关键词：组蛋白去乙酰化酶4 异氟烷预处理脂多糖炎症反应

组蛋白去乙酰化酶4和血管内皮生长因子受体-1对肝癌细胞株HepG2侵袭黏附的影响

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山东大学学报（医学版） 2011年第3期49卷 68-72页

作者：王冠华姜军梅孟玫许诺山东大学附属省立医院消化内科济南250021 山东大学附属省立医院内科ICU 济南250021

目的研究组蛋白去乙酰化酶4(histone deacetylase 4,HDAC4)和血管内皮生长因子受体-1(vascular endo-thelial growth factor receptor-1,VEGFR-1)在肝癌细胞株HepG2中的表达,观察组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histonedeacetylase inhibitors,HDACI)苯丁酸钠(sodium phenylbutyrate,SPB)作用于肝癌细胞株HepG2后,HDAC4、VEG-FR-1之间的变化及对肝癌细胞株HepG2侵袭、黏附作用的影响。方法体外培养肝癌细胞株HepG2,分为对照组、实验组,对照组常规培养,实验组加入苯丁酸钠。分别以免疫细胞化学及Western-blotting检测HDAC4、VEG-FR-1蛋白的表达及蛋白表达变化;应用Transwell小室观察SPB对肝癌细胞株HepG2侵袭力的影响,应用MTT方法测定SPB对HepG2黏附作用的影响。结果体外培养人肝癌细胞株HepG2,免疫细胞化学试验及Western-blot-ting显示HepG2细胞株表达HDAC4和VEGFR-1;Western-blotting显示,实验组SPB抑制HDAC4、VEGFR-1的表达,并呈现时间及剂量依赖关系;应用Transwell小室观察经SPB作用后,实验组、对照组细胞的穿膜细胞数分别为161.80±46.80、329.20±55.99,抑制率达到50.85%,有统计学意义(P4、VEGFR-1在肝癌细胞株HepG2中表达,SPB对HDAC4、VEGFR-1的表达有抑制作用;并对HepG2细胞株有抑制其侵袭及黏附的作用。

关键词：组蛋白去乙酰化酶4 血管内皮生长因子受体-1 侵袭黏附

组蛋白去乙酰化酶4在人肺腺癌组织中的表达水平及其与化疗耐药的关系

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医学研究生学报 2017年第5期30卷 512-514页

作者：陈东芹曹斐陶敏朱虹陈龙邦苏州大学附属第一医院肿瘤科苏州医学博士215006 南京军区南京总医院肿瘤内科南京210002

目的目前关于组蛋白去乙酰化酶(HDAC)4的表达水平与人肺腺癌化疗耐药的关系研究较少。文中旨在探讨HDAC4在人肺腺癌组织中的表达及其临床意义。方法选取南京军区南京总医院肿瘤科及胸外科2006年1月至2007年12月72例多西紫衫醇化疗相对... 详细信息

目的目前关于组蛋白去乙酰化酶(HDAC)4的表达水平与人肺腺癌化疗耐药的关系研究较少。文中旨在探讨HDAC4在人肺腺癌组织中的表达及其临床意义。方法选取南京军区南京总医院肿瘤科及胸外科2006年1月至2007年12月72例多西紫衫醇化疗相对耐药的肺腺癌肿瘤患者的肺腺癌组织标本。按RECIST标准评价近期疗效,分为敏感组(n=32例,包括完全缓解和部分缓解者)和不敏感组(n=40例,包括稳定和进展者)。≥HDAC4相对表达最佳临界值(78.7)的组织标本为高表达组(n=35),4的表达,分析低表达组和高表达组无进展生存分析结果。结果不敏感组HDAC4的mRNA表达量明显高于敏感组[(1.42±0.30)vs(0.60±0.15),P4低表达组患者的中位无进展生存期明显高于高表达组(10.2月vs 5.8月,P4表达的增高,有望成为多西紫衫醇化疗耐药性的预测指标。

关键词：组蛋白去乙酰化酶4 肺腺癌化疗

组蛋白去乙酰化酶4通过促进增殖细胞核抗原的表达调控骨肉瘤细胞增殖的实验研究

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组蛋白去乙酰化酶4通过促进增殖细胞核抗原的表达调控骨肉瘤细胞...

作者：方越洋安徽医科大学

学位级别：硕士

目的骨肉瘤（Osteosarcoma,OS）是最常见的骨原发性恶性肿瘤之一,主要好发于儿童和青少年。骨肉瘤的发病率居中,但其最明显的生物学特征高度侵袭性和高肺转移倾向,导致存活率较低且局部复发率高。目前,骨肉瘤患者的主要临床治疗方法仍... 详细信息

目的骨肉瘤（Osteosarcoma,OS）是最常见的骨原发性恶性肿瘤之一,主要好发于儿童和青少年。骨肉瘤的发病率居中,但其最明显的生物学特征高度侵袭性和高肺转移倾向,导致存活率较低且局部复发率高。目前,骨肉瘤患者的主要临床治疗方法仍以手术和放化疗为主。然而,传统治疗方法的效果很有限,尤其是对于那些具有高度侵袭性和肺转移的患者。研究表明组蛋白去乙酰化酶4（histone deacetylase 4,HDAC4）和增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen,PCNA）在一些肿瘤中表达增高。然而,HDAC4和PCNA在骨肉瘤中的具体作用尚不清楚。本研究旨在研究人骨肉瘤中HDAC4和PCNA的表达情况及其与细胞增殖、侵袭和凋亡之间的关系。方法选取我院2016年到2018年骨肉瘤及骨软骨瘤患者的手术切除标本,共47例。其中骨肉瘤样本共24例,男14例,女10例,年龄在9-26岁,平均年龄15.38±4.98岁;骨软骨瘤标本共23例,男15例,女8例,年龄在12-30岁,平均年龄18.10±4.98岁。所有患者的诊断均有临床症状体征、影像学及病理三个方面证据的支持。首先,依次检测人骨肉瘤和骨软骨瘤组织中HDAC4和PCNA的mRNA及蛋白质的水平。再将人骨肉瘤细胞株MG-63和U2-OS均培养于DMEM培养液中。最后,使用蛋白免疫印迹（Western Blot,WB）、实时荧光定量PCR（Quantitative real-time reverse transcription polymerase chain reaction,qRT-PCR）及免疫组化分别检测在两种骨肉瘤细胞系中上调HDAC4对PCNA表达产生的影响,以及MTT法、Transwell侵袭实验以及流式细胞术分别检测上调HDAC4后骨肉瘤细胞增殖、侵袭和凋亡的变化。结果结果显示人骨肉瘤患者临床标本中HDAC4和PCNA的表达量均明显高于骨软骨瘤患者临床标本。过表达HDAC4后,PCNA的蛋白水平明显升高,而PCNA的mRNA水平无明显变化。另一方面在过表达HDAC4后,MTT法、Transwell侵袭实验以及流式细胞术的结果分别显示骨肉瘤细胞的增殖和侵袭明显增强,而细胞凋亡明显减少。结论HDAC4可通过促进PCNA蛋白的表达来促进骨肉瘤细胞的增殖和侵袭,并抑制凋亡。因此,我们推断HDAC4可能是骨肉瘤治疗的潜在靶点。

关键词：组蛋白去乙酰化酶4 增殖细胞核抗原增殖侵袭骨肉瘤

组蛋白去乙酰化酶4和血管内皮生长因子受体-1对肝癌细胞株HepG2侵袭转移影响的研究

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组蛋白去乙酰化酶4和血管内皮生长因子受体-1对肝癌细胞株HepG2侵...

作者：王冠华山东大学

学位级别：硕士

第一部HDAC4、VEGFR-1在肝癌细胞株HepG2的表达目的：研究HDAC4和VEGFR-1在肝癌细胞株HepG2中的表达方法：体外培养肝癌细胞株HepG2,用免疫细胞化学的方法及Western-blotting检测HDAC4、VEGFR-1表达。结果：免疫细胞化学试验显示,HD... 详细信息

第一部HDAC4、VEGFR-1在肝癌细胞株HepG2的表达目的：研究HDAC4和VEGFR-1在肝癌细胞株HepG2中的表达方法：体外培养肝癌细胞株HepG2,用免疫细胞化学的方法及Western-blotting检测HDAC4、VEGFR-1表达。结果：免疫细胞化学试验显示,HDAC4蛋白阳性表达呈棕色颗粒,主要位于细胞核,胞浆也有表达。VEGFR-1蛋白阳性表达呈浅棕色颗粒,位于细胞浆。Western-blotting方法显示,HDAC4、VEGFR-1均有条带显示其在肝癌细胞株HepG2中表达。结论：HDAC4及VEGFR-1在肝癌细胞株HepG2中有表达第二部分：HDAC4、VEGFR-1之间的相互影响目的：观察组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Histone deacetylase inhibitors, HDACI)苯丁酸钠(SPB)作用于肝癌细胞株HepG2后,HDAC4、VEGFR-1之间的相互影响。方法：体外培养肝癌细胞株HepG2经SPB作用后,用免疫细胞化学的方法及Western-blotting观察HDAC、VEGFR-1之间的变化。结果：免疫细胞化学显示SPB作用24h后,HDAC4蛋白表达较无药物作用时弱,VEGFR-1蛋白表达较无药物作用时弱,阳性细胞数减少;Western-blotting显示经SPB作用后,HDAC4表达下调,而VEGFR-1表达也相应的下调,呈现剂量-时间依赖关系。结论：HDACI作用于肝癌细胞株HepG2后,HDAC4的表达受到抑制,VEGFR-1的表达下调。说明HDACI可能抑制HDAC4、VEGFR-1的表达。第三部分：HDAC4抑制剂SPB对肝癌细胞株HepG2侵袭、转移及黏附的影响目的：观察HDAC4抑制剂SPB对肝癌细胞株HepG2侵袭黏附的影响方法：应用transwell小室观察HDAC抑制剂SPB对肝癌细胞株HepG2侵袭、转移的影响作用,应用MTT方法测定HDAC抑制剂SPB对HepG2的粘附作用的影响。结果：应用transwell小室观察经SPB作用后,处理组、对照组细胞的穿膜细胞的数分别为161.80±46.796、329.20±55.993,抑制率达到50.85%,有显著统计学意义(ρ＜0.01 vs对照);MTT方法测定粘附作用显示SPB处理组细胞的粘附率较未处理组明显下降(ρ4抑制剂SPB可以抑制肝癌细胞株HepG2的侵袭、转移及黏附,并有显著的意义。HDAC4与肝癌的上述生物学行为有关。

关键词：肝癌细胞株组蛋白去乙酰化酶4 血管内皮生长因子受体-1 组蛋白去乙酰化酶抑制剂侵袭黏附