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分子模拟研究Sp1与两种组蛋白修饰酶的作用机制

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分子模拟研究Sp1与两种组蛋白修饰酶的作用机制

作者：张帆西安理工大学

学位级别：硕士

在过去的半个多世纪里,同源建模、分子动力学模拟和分子对接等分子模拟技术成为了生物大分子结构与功能研究的主要方法,分子模拟目前已经发展为一套成熟的理论和方法。同源建模技术能够不通过生物实验而快速获得蛋白质晶体结构,分子动... 详细信息

在过去的半个多世纪里,同源建模、分子动力学模拟和分子对接等分子模拟技术成为了生物大分子结构与功能研究的主要方法,分子模拟目前已经发展为一套成熟的理论和方法。同源建模技术能够不通过生物实验而快速获得蛋白质晶体结构,分子动力学和分子对接技术能够表现生物分子随时间变化的运动细节,为生物分子相互作用的物理机制提供了分析途径。转录因子Sp1蛋白是一种转录激活因子,利用其特有的锌指结构域特异性地识别富GC序列的DNA,从而促基因表达并调控细胞的增殖。组蛋白去乙酰化酶HDAC1和组蛋白乙酰转移酶p300是一对互相拮抗的组蛋白修饰酶,二者都能够和Sp1的DNA结合域相互作用,从而抑制和促进Sp1的生物活性。Sp1、HDAC1和p300共同调节细胞内基因的表达,而这种调节作用于多种肿瘤的产生与发展关系密切。研究Sp1与两种组蛋白修饰酶之间的相互作用机制可以为相关的药物设计和筛选提供思路,同时也为癌症的治疗提供帮助。本研究运用同源建模、分子动力学模拟和分子对接等方法,在已有实验结果的基础上,研究了转录因子Sp1(AA61378)分别与组蛋白修饰酶HDAC1和p300(AA1287713)的相互作用机制。首先通过同源建模方法建立分子的三维结构模型,对建立的模型优化评价,并做了100纳秒的动力学模拟。在模拟过程中发现Sp1的活性区域的结构非常多变,推测其可能会有更多的生物功能。对分子对接的结果分析,我们发现在与Sp1的竞争性结合中,p300与Sp1结合的更加牢固。另外,两种组蛋白修饰酶与Sp1的结合面都主要以氢键相互作用为主辅之以少量的π-π相互作用。

关键词：分子动力学同源建模分子对接转录因子组蛋白修饰酶

赭曲霉毒素A对HEK293细胞DNA和组蛋白甲基化修饰酶的影响

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河南农业大学学报 2018年第5期52卷 759-764页

作者：李晓红罗红霞句荣辉李淑荣王丽谌小立北京农业职业学院北京102442 遵义医学院公共卫生学院贵州遵义563000

探讨了赭曲霉毒素A(Ochratoxin A,OTA)诱导HEK293细胞整体基因组DNA甲基化和组蛋白H3K9甲基转移酶活性变化的剂量效应及可能的调控机制。结果表明,OTA抑制了HEK293细胞的生长,降低了整体基因组DNA甲基化水平,并呈剂量效应关系。随OTA暴... 详细信息

探讨了赭曲霉毒素A(Ochratoxin A,OTA)诱导HEK293细胞整体基因组DNA甲基化和组蛋白H3K9甲基转移酶活性变化的剂量效应及可能的调控机制。结果表明,OTA抑制了HEK293细胞的生长,降低了整体基因组DNA甲基化水平,并呈剂量效应关系。随OTA暴露剂量的增加,DNA甲基化转移酶DNMT1 mRNA表达量降低。且本研究首次探究了OTA对组蛋白H3K9甲基化修饰酶的影响。结果显示,OTA引起组蛋白H3K9甲基转移酶活性升高,且H3K9甲基化修饰酶G9a和SETDB1 mRNA表达量在高剂量OTA暴露时显著升高。OTA可能分别通过调控DNMT1、G9a及SETDB1使整体基因组DNA甲基化水平降低和H3K9甲基转移酶活性升高,这可能是OTA导致肾毒性的表观遗传机制。

关键词：赭曲霉毒素A HEK293细胞 DNA甲基化 H3K9甲基化组蛋白修饰酶

组蛋白甲基化及乙酰化修饰酶在卵巢癌中的机制研究及治疗进展

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中国临床药理学与治疗学 2022年第11期27卷 1299-1306页

作者：岳玲杜俊宏刘晓李玉兰许飞雪兰州大学第一临床医学院甘肃兰州730000 兰州大学第一医院妇产科甘肃省妇科肿瘤重点实验室甘肃兰州730000

卵巢癌是恶性程度最高的妇科恶性肿瘤。近年来,组蛋白修饰(histone modifying enzymes,HMEs)作为表观遗传修饰的重要部分在卵巢癌中被广泛研究,包括组蛋白甲基转移酶及去甲基酶、组蛋白乙酰转移酶及去乙酰化酶在内的多种组蛋白修饰酶通... 详细信息

卵巢癌是恶性程度最高的妇科恶性肿瘤。近年来,组蛋白修饰(histone modifying enzymes,HMEs)作为表观遗传修饰的重要部分在卵巢癌中被广泛研究,包括组蛋白甲基转移酶及去甲基酶、组蛋白乙酰转移酶及去乙酰化酶在内的多种组蛋白修饰酶通过对组蛋白及非组蛋白进行修饰,在卵巢癌细胞的增殖、迁移等方面发挥了重要作用,并且能够调控化疗耐药的发生。多种组蛋白修饰酶的抑制剂通过促进细胞生长停滞及凋亡、抑制肿瘤细胞的侵袭、增加化疗敏感性等在卵巢癌中发挥良好的抗肿瘤作用,有望成为卵巢癌精准治疗的新策略。本文将针对参与甲基化及乙酰化过程的组蛋白修饰酶在卵巢癌中的作用机制及治疗潜力作一综述。

关键词：卵巢癌组蛋白修饰酶表观遗传治疗精准肿瘤学

急性髓系白血病中组蛋白去甲基化酶KDM3B和JMJD1C的差异化表达

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中国生化药物杂志 2017年第1期37卷 27-30页

作者：屈玟徐鑫赵瑶胡振波潍坊医学院研究生院山东潍坊261031 潍坊医学院临床学院山东潍坊261031 潍坊医学院附属医院干细胞与再生医学实验室山东潍坊261031

目的探讨白血病中组蛋白去甲基化酶KDM3B和JMJD1C受到的协同调控。方法在多个急性髓系白血病细胞株中采用细胞遗传学分析KDM3B和JMJD1C的拷贝数情况。在急性髓系白血病细胞株NB4和HL-60中,应用Daminozide进行处理,观察组蛋白H3K9单甲... 详细信息

目的探讨白血病中组蛋白去甲基化酶KDM3B和JMJD1C受到的协同调控。方法在多个急性髓系白血病细胞株中采用细胞遗传学分析KDM3B和JMJD1C的拷贝数情况。在急性髓系白血病细胞株NB4和HL-60中,应用Daminozide进行处理,观察组蛋白H3K9单甲基化和二甲基化的情况。在急性髓系白血病细胞株NB4和HL-60中,应用Daminozide、ATRA（All-trans retinoid acid）、Vtamin C进行处理,通过实时定量PCR检测去甲基化酶KDM3B和JMJD1C的表达情况。结果 KDM3B和JMJD1C在不同的急性髓细胞白血病细胞系中拷贝数呈负相关。经Daminozide药物分别对NB4和HL-60细胞进行处理后,NB4细胞和HL-60细胞组的H3K9单甲基化和二甲基化的水平呈上升趋势。使用3种药物分别进行处理后,在NB4细胞中,KDM3B的m RNA下调,JMJD1C的m RNA水平上调;与之相反,在HL-60细胞中,表现为KDM3B的m RNA上调和JMJD1C的m RNA水平下调。结论急性髓细胞白血病中JMJD1C和KDM3B呈负相关的表达趋势。

关键词：急性髓系白血病组蛋白修饰酶 KDM3B JMJD1C

SETD8抑制HCT116细胞迁移和上皮间质转化

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武汉大学学报（医学版） 2021年第3期42卷 387-391页

作者：余亚莉朱华毛宇娟卓明星陈萍叶梅武汉大学中南医院消化内科/湖北省肠病医学临床研究中心/肠病湖北省重点实验室湖北武汉430071

目的:探究组蛋白修饰酶SETD8在人结肠癌细胞系HCT116中的表达及对细胞迁移和上皮间质转化(EMT)过程的影响。方法:RT-PCR和蛋白免疫印迹法检测人正常肠上皮细胞系NCM460和肿瘤细胞系HCT116中SETD8的表达,分别用siRNA和过表达SETD8的质粒... 详细信息

目的:探究组蛋白修饰酶SETD8在人结肠癌细胞系HCT116中的表达及对细胞迁移和上皮间质转化(EMT)过程的影响。方法:RT-PCR和蛋白免疫印迹法检测人正常肠上皮细胞系NCM460和肿瘤细胞系HCT116中SETD8的表达,分别用siRNA和过表达SETD8的质粒转染HCT116细胞后完成Transwell实验,蛋白免疫印迹实验检测细胞中E-cadherin蛋白、N-cadherin蛋白和GAPDH蛋白水平。结果:与NCM460相比,在HCT116细胞中SETD8的mRNA和蛋白水平均下降;沉默SETD8后,穿过小室的细胞增多,E-cadherin蛋白减少,N-cadherin蛋白增加;过表达SETD8后,穿过小室的细胞减少,E-cadherin蛋白增加,N-cadherin蛋白减少。结论:SETD8通过抑制细胞迁移和EMT过程而抑制HCT116细胞。

关键词：结肠癌组蛋白修饰酶 SETD8 迁移上皮间质转化

SETD8抑制剂UNC0379对肝癌细胞增殖、迁移的影响

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武汉大学学报（医学版） 2023年第4期44卷 435-439页

作者：朱华付明月卢嘉莉余亚莉毛宇娟陈敏叶梅武汉大学中南医院消化内科/湖北省肠病临床研究中心/肠病湖北省重点实验室湖北武汉430071

目的:探究组蛋白修饰酶SETD8在人肝癌细胞系Huh7中的表达,以及SETD8抑制剂UNC0379对肿瘤细胞增殖、迁移过程的影响。方法:RT-PCR和蛋白免疫印迹法检测人正常肝细胞系LO2和肝癌细胞系Huh7中SETD8的mRNA和蛋白水平,并分析GEO和TCGA数据库... 详细信息

目的:探究组蛋白修饰酶SETD8在人肝癌细胞系Huh7中的表达,以及SETD8抑制剂UNC0379对肿瘤细胞增殖、迁移过程的影响。方法:RT-PCR和蛋白免疫印迹法检测人正常肝细胞系LO2和肝癌细胞系Huh7中SETD8的mRNA和蛋白水平,并分析GEO和TCGA数据库中SETD8在肝癌组织的表达。用不同浓度SETD8抑制剂UNC0379处理Huh7细胞后检测SETD8和H4K20me1蛋白表达水平,并通过细胞克隆、CCK-8、划痕和Transwell实验检测细胞的增殖和迁移能力。结果:与LO2相比,Huh7细胞中SETD8的mRNA和蛋白水平均增加。通过对GEO数据库GSE87630和TCGA数据库的分析,发现SETD8在HCC患者肝癌组织中的表达均显著增加。SETD8抑制剂处理后,Huh7细胞中SETD8和H4K20me1的蛋白表达水平下降。CCK-8、细胞克隆结果显示UNC0379可抑制Huh7细胞的增殖过程;Transwell和划痕实验证明UNC0379可抑制Huh7细胞的迁移过程。结论:UNC0379可下调SETD8和H4K20me1表达,并抑制Huh7细胞的增殖、迁移,这种抑制可能与H4K20me1水平下降有关。

关键词：肝细胞癌组蛋白修饰酶 SETD8 增殖迁移

SIRT-1与SUMO-1在子宫内膜癌中的表达及其临床意义

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SIRT-1与SUMO-1在子宫内膜癌中的表达及其临床意义

作者：李辰辰青岛大学

学位级别：硕士

目的:检测SIRT-1(Silent information regulator 1)与SUMO-1(Small ubiquitin-related modifier-1)在不同子宫内膜组织中的表达情况并推测其与内膜癌发生发展之间可能的内在联系。方法:收集并保存2014年10月1日至2016年06月30日在青岛大学附属医院妇科与青岛市妇女儿童医院妇科行手术切除后并经病理确诊的73例异常子宫内膜组织,其中子宫内膜癌组织45例(均为腺癌)、子宫内膜不典型增生组织28例,同时选择因单纯子宫肌瘤行全子宫切除术后并经病理确诊为正常子宫内膜标本30例。应用免疫组织化学方法及western-blot方法分别检测SIRT-1蛋白与SUMO-1蛋白在各组子宫内膜组织中的表达水平,利用统计学方法统计并分析其表达程度与子宫内膜病变程度的关系以及其与子宫内膜癌组织各项临床病理参数之间的相关关系。结果:45例子宫内膜癌患者年龄区间为353岁(52.85±8.41),其中>50岁32例,占71.1%,≤50岁13例,占28.8%;(1)SIRT-1蛋白的阳性表达率在正常子宫内膜组织、子宫内膜不典型增生组织、子宫内膜癌组织分别为6.67%、42.9%,62.2%且呈递增趋势,差异有统计学意义(P蛋白的阳性表达率在正常子宫内膜组织、子宫内膜不典型增生组织、子宫内膜癌组织分别为6.67%、32.1%、55.6%且呈递增趋势,差异有统计学意义(P0.05)。结论:SIRT-1与SUMO-1在子宫内膜组织中的阳性表达率各自随着正常子宫内膜组织、子宫内膜不典型增生组织、子宫内膜癌的发展过程表现出增高趋势,且与内膜癌的淋巴结转移程度、子宫内膜癌组织学分化程度、以及临床分期相关,同时两者在子宫内膜癌的发生发展过程中可能起到重要协同作用,有望成为子宫内膜癌基因治疗的新途径。

关键词： SIRT-1 SUMO-1 子宫内膜癌组蛋白修饰酶

基于金纳米粒子组装的蛋白修饰的生物传感新方法

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基于金纳米粒子组装的蛋白修饰的生物传感新方法

作者：龙昊旭湖南大学

学位级别：硕士

组蛋白是真核生物体细胞中与DNA结合的碱性蛋白质。在转录调控中，组蛋白在修饰酶的作用下，在N，端会产生不同形式的修饰，如甲基化、乙酰化、磷酸化和ADP-核糖基化等，这些修饰能够调节染色质中重要的功能性结构，影响整个基因转录程... 详细信息

组蛋白是真核生物体细胞中与DNA结合的碱性蛋白质。在转录调控中，组蛋白在修饰酶的作用下，在N，端会产生不同形式的修饰，如甲基化、乙酰化、磷酸化和ADP-核糖基化等，这些修饰能够调节染色质中重要的功能性结构，影响整个基因转录程序。组蛋白修饰调节基因表达作用的机制在表观遗传学的研究中，通常被称之为“组蛋白密码”。组蛋白修饰异常会引起遗传基因表达异常，导致各种疾病，如癌症、糖尿病、炎症、神经性疾病和心血管疾病等，因此组蛋白修饰水平的分析对化学治疗与预防有着重要的意义。本论文针对组蛋白修饰水平分析研究领域的一些热点难点，设计了组蛋白修饰水平的新型生物传感分析方法，主要包括了组蛋白修饰酶活性的分析和组蛋白乙酰化修饰位点的分析。1．基于金纳米粒子可控组装聚集设计了一种检测组蛋白修饰酶活性的新型生物传感方法。介导金纳米粒子聚集的抗体不需要做前处理，在免疫识别时亲和力强，提高了分析的灵敏度。用该方法分别检测了组蛋白甲基化转移酶（HMT）和乙酰化转移酶（HAT），并对相应的酶抑制剂做了筛选分析，其中甲基化转移酶作用的位点是组蛋白H3第四位赖氨酸（Lys4），乙酰化转移酶作用的位点是第十四位赖氨酸（Lys14）。该方法为酶活性检测与酶抑制剂筛选提供了一个简便、稳定、选择性好、灵敏度高的可视化检测平台。2．基于金纳米粒子可控组装设计了一种组蛋白乙酰化修饰检测的耦合增强拉曼散射生物传感新方法。该方法以金纳米粒子为表面增强拉曼散射(SERS)基底，表面修饰乙酰化组蛋白H3多肽为识别探针，对甲氧基苯硫酚(4-MTP)为拉曼标记物，制备了组蛋白乙酰化修饰检测的SERS纳米探针。通过紫外可见吸收光谱与动态光散射分析，证实了组蛋白乙酰化抗体可介导SERS纳米粒子发生可控组装与聚集，使SERS纳米探针间发生局域电场共振耦合，产生显著增强的SERS信号。基于此，通过待测抗原与SERS纳米探针对抗体的竞争性相互作用,设计了组蛋白乙酰化修饰检测的竞争免疫SERS生物传感方法。该法操作简便、快速、重现性好，且裸眼即能进行可视化鉴定。

关键词：生物传感金纳米粒子组装聚集组蛋白修饰酶乙酰化纳米探针免疫分析表面拉曼增强散射

FoxO与表观遗传因子相互作用调控DNA损伤修复的机理研究

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FoxO与表观遗传因子相互作用调控DNA损伤修复的机理研究

作者：陈慧厦门大学

学位级别：硕士

三阴性乳腺癌是一种高侵袭性、易复发、预后效果差的恶性肿瘤,目前对其治疗方法缺乏有效性,具体发生发展机理也尚未明确。目前许多放化疗及抗癌药物通过损伤肿瘤细胞的DNA达到治疗目的,但肿瘤细胞能自发激活DNA损伤修复途径,从而对DNA... 详细信息

三阴性乳腺癌是一种高侵袭性、易复发、预后效果差的恶性肿瘤,目前对其治疗方法缺乏有效性,具体发生发展机理也尚未明确。目前许多放化疗及抗癌药物通过损伤肿瘤细胞的DNA达到治疗目的,但肿瘤细胞能自发激活DNA损伤修复途径,从而对DNA损伤药物产生耐药,因此阻断DNA修复通路成为治疗乳腺癌的一个重要方法。FoxO作为转录因子,与肿瘤形成关系密切,但对于其调控肿瘤DNA损伤修复的机制报道不多。本文研究FoxO和表观遗传因子HMD相互作用进而调控DNA损伤修复的机制。我们发现在三阴性乳腺癌中敲低FoxO时,能够明显下调同源重组修复相关蛋白HR-X的表达。同时我们鉴定出一个与FoxO具有相互作用的组蛋白修饰酶HMD,并且发现敲低HMD也能够显著下调HR-X。如果同时敲低FoxO和HMD,HR-X的表达水平并没有进一步下降,说明FoxO和HMD是通过同一条信号通路共同调控HR-X,但具体机制仍待进一步研究。鉴于FoxO能直接调控HR-X转录以及FoxO与HMD存在蛋白-蛋白相互作用,我们针对HMD/FoxO调控HR-X可能的分子机制提出以下两种假设,可能性之一:HMD对FoxO进行转录后修饰进而影响FoxO的转录活性;另一种可能是HMD通过与FoxO形成复合物,结合到HR-X的启动子上,通过修饰组蛋白进而影响转录。同时我们还发现在敲低FoxO或HMD的情况下加入PARP抑制剂会使三阴性乳腺癌细胞更敏感。综上所述,我们的研究初步表明:干扰FoxO和HMD共同调控的HR-X的表达,能够增强三阴性乳腺癌细胞对PARP抑制剂的敏感度,从而更有利于三阴性乳腺癌的治疗。我们的研究可能为TNBC的临床治疗提供新的分子靶点。

关键词： FoxO 组蛋白修饰酶 DNA损伤修复