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生物工程学报 2016年第8期32卷 1010-1025页

作者：隋雨菲欧阳立明鲁洪中庄英萍张嗣良华东理工大学生物反应器工程国家重点实验室上海200237

黑曲霉作为重要的工业发酵菌株,被广泛用于多种有机酸和工业用酶的生产。随着组学技术的日益发展和成熟,黑曲霉的基因组、转录组、蛋白质组、代谢组等组学数据不断增长,宣告着黑曲霉生物过程研究大数据时代的到来。从单一组学的数据分... 详细信息

黑曲霉作为重要的工业发酵菌株,被广泛用于多种有机酸和工业用酶的生产。随着组学技术的日益发展和成熟,黑曲霉的基因组、转录组、蛋白质组、代谢组等组学数据不断增长,宣告着黑曲霉生物过程研究大数据时代的到来。从单一组学的数据分析、多组学的比较到以基因组代谢网络模型为中心的多组学整合研究,人们对黑曲霉高效生产机制的理解不断深入和系统,这为通过遗传改造和过程调控对菌株的生产性能进行理性的全局优化提供了可能。本文回顾和总结了近年来黑曲霉的组学研究进展,并提出黑曲霉组学研究未来的发展方向。

关键词：黑曲霉基因组转录组蛋白质组代谢组组学整合基因组规模代谢网络模型

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全转录组关联分析中连续结局网络回归模型构建策略与统计方法研究

全转录组关联分析中连续结局网络回归模型构建策略与统计方法研究

引用

作者：靳秀媛山东大学

学位级别：硕士

背景:全转录组关联分析(transcriptome-wide association study,TWAS)是一种通过整合全基因组关联分析(genome-wide association study,GWAS)和表达数量性状位点(expression quantitative trait loci,eQTL)研究来探索基因表达与复杂疾病或性状之间相关关系的多组学整合分析方法,其在解释GWAS发现的关联位点对疾病的作用模式方面显示出良好的发展前景。然而,现阶段几乎所有的TWAS统计方法均为单一基因分析模式,目前仅有的两种多基因TWAS方法也均未能考虑多个基因间的复杂网络关系。在网络医学(networkmedicine)背景下,影响复杂疾病的多个基因不是孤立存在的,而是相互交织形成特定的生物通路或网络,该网络控制着疾病的发生、发展和转归。为此,TWAS分析应实现从“探索复杂疾病单一基因标记”到“探索复杂疾病基因网络标记”的转变。生物网络中的每个网络节点(基因)及每条边(基因间的关系)都表征了关键的生物学含义,网络效应不仅要包含每个基因产生的节点效应,还应囊括网络中由两个基因产生的边效应,若忽视网络的边效应,势必会造成信息损失,降低TWAS分析的检验效能。同时,生物网络中两个基因之间的相关关系远不只是简单线性相关,如何寻找合理的统计学度量刻画基因网络的边效应,进而发展融网络“节点效应”和“边效应”为一体的TWAS网络回归统计方法是一个关键问题。针对这一需求,本研究针对连续型结局变量,引入点互信息(pointwise mutual information,PMI)来提取网络中两个基因间的相关关系并表征网络的边效应,进一步在两阶段TWAS分析框架下,构建了点互信息TWAS网络回归模型(Network Regression method in TWAS framework,NeRiT),以探究特定生物网络与性状之间的关联。方法:本研究所构建的NeRiT模型依托传统两阶段TWAS框架,针对特定生物网络中的每个基因,在第一阶段,首先基于eQTL研究中的基因型数据和基因表达数据,采用非参数狄利克雷过程回归模型(Dirichlet process regression,DPR)得到基因型对基因表达的预测权重;在第二阶段,根据GWAS研究中的基因型数据和第一阶段得到的预测权重,计算出GWAS研究中预测的基因表达值,获得该特定生物网络中的节点,同时引入PMI来表征每个预测基因表达之间的相关关系,作为生物网络中的边。为降低PMI估计对特定分布的依赖性,本研究采用二维高斯核密度估计的方法来提高网络节点之间PMI估计的稳健性。最后,NeRiT模型同时纳入网络中的节点效应和边效应,用以探究生物网络与性状之间的关联。考虑到基因表达预测精度对TWAS分析结果的影响,本研究还考查了用贝叶斯稀疏线性混合模型(Bayesian sparse linear mixed model,BSLMM)作为基因表达预测模型时NeRiT模型的统计性能。本研究统计模拟实验和实际数据分析中所使用的数据均来自于公共数据库,其中,eQTL数据来源于GEUVADIS研究,GWAS数据来源于英国生物银行(UK Biobank),生物网络结构来自于京都基因和基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)通路数据库。考虑到当前并没有TWAS网络回归统计方法,为此,基于NeRiT模型框架,本研究引入积矩项(product moment)来刻画预测基因表达之间的相关关系,构建了积矩项TWAS网络回归模型(Product Moment-based Network in TWAS,PMNT),并将其与 NeRiT 模型比较,全面系统地评估PMI在捕捉网络节点(预测基因表达)之间不同类型相关性的优势,以及NeRiT模型的综合性能。1.在统计模拟实验中,从KEGG通路数据库获得一个包含13个节点和8条边的小型网络(肾素分泌网络)和一个包含82个节点和87条边的大型网络(脂质与动脉粥样硬化网络),针对每个网络,根据效应节点和/或效应边的结构关系,设置了四种模拟情景:(1)网络中只有节点对性状有效应;(2)网络中只有边对性状有效应;(3)网络中的节点和边均对性状有效应,并且效应点在效应边上;(4)网络中的节点和边均对性状有效应,但效应点不在效应边上。同时,每种模拟情景下考虑了四种节点相关模式,包括线性相关关系以及3种非线性相关关系(平方关系、正弦函数关系以及正弦函数的平方关系)。为最大限度降低网络结构对结果的影响,本研究分别采用固定和随机两种方式选取网络中的效应节点和/或效应边,全面探究NeRiT模型在不同模拟条件下的一类错误和检验效能。2.在实例验证中

关键词：全转录组关联分析组学整合点互信息模型构建

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