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川芎防治心肌缺血组分结构特征解析及内酯组分生物药剂学性质示范研究

川芎防治心肌缺血组分结构特征解析及内酯组分生物药剂学性质示范...

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作者：汪刚安徽中医药大学

学位级别：硕士

中药制剂的特殊性在于要研究“饮片到制剂成型前物料”的加工技术及其科学性。因此成型前原料的性质是制约中药制剂发展的重要因素,中药物质基础研究的深入是解决的根本途径。本课题组前期针对中药成分体系的整体性和复杂性,提出中药物... 详细信息

中药制剂的特殊性在于要研究“饮片到制剂成型前物料”的加工技术及其科学性。因此成型前原料的性质是制约中药制剂发展的重要因素,中药物质基础研究的深入是解决的根本途径。本课题组前期针对中药成分体系的整体性和复杂性,提出中药物质基础“组分结构理论”,并提出将“组分”作为未来中药制剂发展的基本单元,为创新中药制剂研发提供了新思路。课题组前期参与了国家十一五支撑计划子课题“与血瘀型胸痹相关的中药有效成分群组方设计技术研究”,围绕“参芍舒胸方”(处方含川芎、丹参、赤芍、三七等中药)展开了深入研究。现代研究表明该复方中单味中药川芎具有较好的抗心肌缺血药效,广泛应用于冠心病、心绞痛、动脉粥样硬化等心血管疾病的治疗与预防。然而,由于川芎防治心肌缺血的药效物质基础尚未明确,所含活性组分的生物药剂学性质亦不了解,严重制约了川芎相关中药制剂的研发进程。鉴于“参芍舒胸方”复方的复杂性和时间因素,本课题选取其单味中药川芎进行深入研究,以期为最终研究“参芍舒胸方”提供理论依据,为指导组分结构中药制剂研发提供参考。本课题基于“组分结构理论”,评价川芎抗心肌缺血活性,辨识川芎抗心肌缺血效应物质基础组分,优化川芎物质基础组分间结构,探索川芎内酯组分潜在作用机制,并整合表征川芎内酯组分生物药剂学性质,其主要研究内容如下:1.川芎防治心肌缺血活性评价及物质基础组分确认本部分首先采用盐酸异丙肾上腺素诱导构建大鼠心肌缺血损伤模型,分别考察川芎醇提物与川芎水提物对心肌缺血损伤大鼠的心脏指数、心肌酶CK、LDH及AST水平、血清SOD、T-AOC活性以及心肌组织形态结构的影响,结果表明川芎具有良好的防治心肌缺血药效。通过现代分离分析技术,富集纯化川芎中的主要组分:川芎酚酸组分、川芎内酯组分及川芎多糖组分。并采用HPLC法对川芎酚酸组分及川芎内酯组分进行组成结构解析,测得川芎酚酸组分的得率为1.41%,含量为43.49%;测得川芎内酯组分的得率为3.43%,含量为71.56%;采用苯酚-硫酸法测得川芎多糖组分的得率为5.79%,含量为51.00%。然后通过构建HO诱导HUVECs氧化损伤模型和H9c2细胞缺糖缺氧损伤模型,借助多种药效学评估手段,评价川芎酚酸组分、川芎内酯组分及川芎多糖组分抗心肌缺血活性。结果表明川芎酚酸组分、川芎内酯组分及川芎多糖组分具有较好的抗氧化、抗炎、抗凋亡、改善能量代谢等生物活性,具有较好的心血管保护作用。从而确认了川芎防治心肌缺血效应物质基础组分为川芎酚酸组分、川芎内酯组分和川芎多糖组分。2.川芎防治心肌缺血物质基础组分间结构优化本部分采用均匀设计实验方法,优化川芎酚酸组分、川芎内酯组分、川芎多糖组分之间的最佳组分结构,采用ISO诱导的大鼠心肌缺血模型,多指标综合评价。结果采用DPS7.05软件进行分析,获取川芎抗心肌缺血最佳组分间结构为川芎酚酸组分为23.94 mg·kg-1,川芎内酯组分为43.87 mg·kg-1,川芎多糖组分为65.45mg·kg,即川芎酚酸组分:川芎内酯组分:川芎多糖组分=2.39:4.39:6.55。3.川芎内酯组分抗心肌缺血作用机制研究本部分从细胞自噬的角度,分别从体内和体外探究川芎内酯组分对心肌缺血损伤心肌细胞自噬的影响,然后利用H9c2细胞缺糖缺氧损伤模型研究其潜在的作用机理,结果表明川芎内酯组分可通过激活PI3K/Akt/mTOR通路抑制心肌细胞自噬发挥抗心肌缺血作用。4.川芎内酯组分生物药剂学性质示范性研究本部分主要考察川芎内酯组分中各代表性成分平衡溶解度和油水分配系数,通过Cosine分析法对组分中各成分的性质进行相似度分析,并通过质量权重系数法整合表征川芎内酯组分的生物药剂学性质。结果表明川芎内酯亚组分a为Ⅲ类组分,即具有高溶解性、低渗透性;川芎内酯亚组分b为Ⅱ类组分,即具有低溶解性、高渗透性。综上所述,本课题在“组分结构理论”的指导下,快速辨识川芎抗心肌缺血整体效应物质基础组分,解析了川芎防治心肌缺血组分结构特征,进一步优化了川芎最佳组分结构。另外,阐明了川芎内酯组分抗心肌缺血损伤的作用机制,并整合表征了其生物药剂学性质。本课题研究为以组分为基本单元的多元释药系统的构建奠定了基础,同时也为组分中药制剂的研究提供了一种新的视角和策略。

关键词：川芎心肌缺血损伤中药物质基础组分结构理论川芎内酯组分组分生物药剂学性质

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基于防治心肌缺血活性的红花组分结构特征解析及组分生物药剂学性质表征研究

基于防治心肌缺血活性的红花组分结构特征解析及组分生物药剂学性...

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作者：李志立江苏大学

学位级别：硕士

中药组分制剂是指以中药组分为基本单元,兼顾中药多成分多靶点起作用的整体性,并能明确物质基础的新型制剂。中药组分的生物药剂学性质是制剂处方优化与剂型设计的重要依据,组分的生物药剂学性质不仅受组分类型影响,还受组分组成结构特... 详细信息

中药组分制剂是指以中药组分为基本单元,兼顾中药多成分多靶点起作用的整体性,并能明确物质基础的新型制剂。中药组分的生物药剂学性质是制剂处方优化与剂型设计的重要依据,组分的生物药剂学性质不仅受组分类型影响,还受组分组成结构特征影响,并不是组分中各成分性质的简单叠加,所以揭示组分的结构特征对于科学阐明其生物药剂学性质意义重大,为中药制剂剂型设计和处方优化提供思路。本课题组参与了国家十一五支撑计划中子课题“与血瘀型胸痹相关的中药有效成分群组方设计技术研究”的研究,该课题围绕“参芍舒胸方”（处方含丹参、赤芍、川芎、三七、红花等中药）开展了中药有效成分群制备和组分确认研究,并已经对丹参中的丹参酚酸组分、丹参二萜醌组分,赤芍中的萜苷组分,川芎内酯组分等组分进行生物药剂学性质表征从而构建了生物药剂学分类系统,为组分制剂研究奠定基础。红花同是参芍舒胸方中的一味中药,是菊科植物红花Carthamus tinctorius L.的不带子房的管状花,具有较好的活血祛瘀的疗效,常用于心肌缺血和冠心病等疾病的现代临床治疗。目前,市售红花制剂多以注射剂为主,制剂前物料多为红花提取物,所以物质基础不明确,并且因现有生物药剂学性质表征方法粗糙,导致制剂设计不合理,由此带来红花制剂生物利用度低、不良反应和副作用较多等问题,限制红花制剂的进一步开发和发展。本文旨在对红花物质基础组分以及其组分结构特征进行辨识,并尝试对组分整体生物药剂学性质进行表征,为红花组分制剂开发及剂型设计提供思路,主要研究内容包括:1、红花抗心肌缺血组分辨识:本部分借助分子对接虚拟筛选技术,在活性成分筛选的基础上对红花中抗心肌缺血活性组分进行虚拟筛选。从TCMSP数据库以及相关文献报道中获得与心肌缺血相关性较高的46个化学成分和5个靶点蛋白,以地尔硫卓、曲美他嗪和维拉帕米3个上市药物分子为阳性对照分子,将各成分分别与5个靶点蛋白进行对接,根据对接得分及分子与靶点作用情况筛选活性成分,推测活性组分,从而得到红花中潜在抗心肌缺血活性组分;为充分考察上述潜在抗心肌缺血活性组分的活性,根据极性差异以及相似分析将其划分为两个亚组分,并借助单因素实验与正交试验对其进行分离纯化工艺考察;最后构建SD大鼠急性心肌缺血模型,对潜在抗心肌缺血组分进行功效评价。最终经过虚拟筛选得到14个化学成分最具潜在抗心肌缺血活性,且均为黄酮组分,所以推测黄酮组分为红花中最具潜在抗心肌缺血活性组分;在黄酮组分制备过程中根据极性差异将其划分为两个亚组分,分别命名为红花黄色素组分以及红花黄酮苷组分,功效评价后发现两个亚组分均具有具有抗心肌缺血活性。2、红花抗心肌缺血组分结构解析:采用HPLC法对20批红花黄酮提取物进行色谱分析,借助主成分分析/聚类分析以及偏最小二乘-判别分析法对黄酮组分中抗心肌缺血代表性成分进行考察,并对红花黄酮组分进行组分结构辨识,即对代表性成分之间含量比例关系进行分析,然后对拥有不同组分结构特征的红花黄酮组分进行体外药效检测,考察药效与组分结构之间的联系,最终优选出最佳组分结构,为红花制剂的处方优化提供参考。3、红花抗心肌缺血组分的生物药剂学性质表征:以红花黄酮苷组分为例,通过考察红花黄酮苷组分中代表性成分的平衡溶解度以及油水分配系数表征红花黄酮苷组分整体生物药剂学性质,本章引入夹角余弦法以及质量权重系数对代表性成分性质进行相似性分析,再通过各自的质量权重系数拟合出组分整体生物药剂学性质。结果按照组分生物药剂学分类系统标准,红花黄酮苷组分为III类组分,即高溶解性、低渗透性组分。4、总结:本文基于组分结构理论,首先对红花防治心肌缺血组分进行辨识,明确其抗心肌缺血组分为黄酮组分,然后对红花黄酮组分结构特征进行解析,最后对组分整体性质进行表征,确定红花黄酮苷组分为III类组分,为红花制剂剂型设计提供数据支持。

关键词：红花有效组分组分结构组分生物药剂学性质

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三七防治心肌缺血皂苷组分的结构特征解析及其生物药剂学性质表征

三七防治心肌缺血皂苷组分的结构特征解析及其生物药剂学性质表征

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作者：林传燕南京中医药大学

学位级别：硕士

中药制剂是中药与其临床防治疾病应用的纽带,而制剂原料的研究作为中药剂型设计的基础,是中药发挥临床疗效的保证。组分结构研究是获得未来组分中药制剂原料的关键,其包含着中药组分代表性成分的筛选辨识、组分结构优化以及组分整体性... 详细信息

中药制剂是中药与其临床防治疾病应用的纽带,而制剂原料的研究作为中药剂型设计的基础,是中药发挥临床疗效的保证。组分结构研究是获得未来组分中药制剂原料的关键,其包含着中药组分代表性成分的筛选辨识、组分结构优化以及组分整体性质表征的科学内涵。本课题以国家十一五支撑计划“基于中药有效成分群的中药组方设计技术研究”中子课题“与血瘀型胸痹相关的中药有效成分群组方设计技术研究”（课题编号:2008BAI51B03）为基础,以“参芍舒胸方”中的三七为研究对象,通过多种现代科学技术,筛选辨识三七中防治心肌缺血活性组分的代表性成分,进行组分结构特征解析,并对其组分整体生物药剂学性质进行表征。主要研究内容如下:1.三七防治心肌缺血皂苷组分代表性成分的辨识研究通过TCMSP数据库,将三七1 19个成分与心肌缺血的关键受体蛋白进行分子对接,并与上市药物对接活性进行对比,经筛选发现Libdockscore分值大于上市药物均值且与上市药物作用残基高度相似的均为三七中的皂苷类成分,确证三七皂苷组分是三七中防治心肌缺血的活性组分;对三七皂苷组分的入血成分进行质谱鉴定研究,发现入血成分为三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、Rb1、Rd;经筛选辨识,三七皂苷组分的代表性成分为三七皂苷Ri、人参皂苷Rgi、Rbi、Rd。2.防治心肌缺血的三七皂苷组分结构解析及优化采用HPLC对三七皂苷组分进行结构初步解析,三七皂苷Ri含量为7.82%,人参皂苷Rgi含量为29.93%,人参皂苷Rbi含量33.86%,人参皂苷Rd含量为8.64%。4个成分的量比关系为1.00/3.83/4.33/1.10。建立DPPH、·OH、02·-自由基体外反应体系,研究发现不同浓度的三七皂苷组分溶液对不同自由基均有一定的清除能力,综合考虑各项因素,选取三七皂苷组分浓度0.62mg/mL作为后续组分结构优化均匀设计的原始浓度,并通过均匀设计法设计出6个三七皂苷组分结构优化组,通过体外自由基清除实验优选三七皂苷组分结构。结果表明三七皂苷组分最优结构组为三七皂苷R1/人参皂苷Rg1/人参皂苷 Rbi/人参皂苷 Rd=1/7.66/12.96/6.60。3.三七防治心肌缺血皂苷组分体内药效验证利用盐酸异丙肾上腺素（ISO）皮下注射（10～50 mg/kg/d,连续2 d）大鼠制备心肌缺血模型,从心电图、心脏指数、心肌酶、致死情况多个角度,将ISO的造模剂量设为30 mg/kg/d,连续2d。对三七皂苷组分防治心肌缺血的药效剂量进行研究,从与心肌损伤有关的心肌酶天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）和氧化应激超氧化物歧化酶（SOD）药效角度发现,200 mg/kg/d,连续7 d的剂量在降低心肌损伤和提高机体抗氧化能力方面药效显著,故以此剂量作为与三七皂苷组分结构优化组体内药效对比验证剂量。验证研究表明,三七皂苷组分结构优化组可明显改善心肌缺血大鼠HE病理形态,能明显降低心肌缺血大鼠血清中AST、LDH活力,提高SOD活力并降低丙二醛（MDA）含量,表明其对大鼠心肌缺血损伤具有显著的保护作用。4.三七皂苷组分的整体生物药剂学性质表征在不同pH磷酸盐缓冲溶液环境下,分别测定三七皂苷组分中各代表性成分的平衡溶解度和油水分配系数,并利用向量夹角余弦函数法进行相似性分析,成分两两之间的相似系数均大于0.90,说明三七皂昔组分代表性成分的平衡溶解度和油水分配系数具有相似性,并引入质量权重系数拟合表征组分的整体生物药剂学性质。结果发现,三七皂苷组分整体平衡溶解度为51.72～69.63 mg/mL。但理化性质（溶解度）不能全面地表示生物药剂学性质上的溶解特性,通过单位剂量的所需溶媒量换算后,三七皂苷组分的溶解性能高。三七皂苷组分整体油水分配系数在0.49～1.76,属于低渗透性范畴。依据中药组分生物药剂学分类系统（BCSCC）,三七皂苷组分整体归属于高溶解度、低渗透性药物。

关键词：三七皂苷组分代表性成分组分结构特征组分生物药剂学性质

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基于组分性质银杏黄酮与内酯多单元释药系统的研究

基于组分性质银杏黄酮与内酯多单元释药系统的研究

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作者：夏海建南京中医药大学

学位级别：硕士

传统中药剂型以丸、散、膏、丹、汤为主,存在服药量大,疗效差等问题;随着中药现代化的进程,也出现了中药的新型制剂,并取得了显著的成果,但是却不能使得中医药理论和现代制剂理论有机融合。中药是多成分的集合体,中药制剂的剂型设计必... 详细信息

传统中药剂型以丸、散、膏、丹、汤为主,存在服药量大,疗效差等问题;随着中药现代化的进程,也出现了中药的新型制剂,并取得了显著的成果,但是却不能使得中医药理论和现代制剂理论有机融合。中药是多成分的集合体,中药制剂的剂型设计必须符合中药的特点才能改善中药的吸收利用。中药是由多组分构成的,组分与组分之间存在着一定的量比结构。本课题基于中医药整体观,以中药银杏叶提取物中银杏黄酮和内酯两大组分作为研究对象,初步研究并确认银杏黄酮和内酯组分间结构关系,考察各中药组分溶解性和渗透性等生物药剂学性质,并尝试进行中药组分的生物药剂学分类,本课题在中药多组分及组分性质研究的基础上,采用现代多元制剂技术改善中药多组分性质的缺陷,构建中药多元释药系统,以最终达到强化组分药性和提高中药生物利用度的目的。具体研究内容如下：1.银杏黄酮与内酯组分间结构关系确认的初步研究本部分主要基于银杏黄酮和内酯组分的体外抗血小板聚集、家兔凝血四项和对细胞过氧化氢损伤的保护等药理作用,采用上述三种药效模型比较银杏黄酮和内酯组分各不同比例的药理作用强弱,来初步研究并确认银杏黄酮和内酯组分间的结构关系。从本章的实验结果中可初步得出,银杏黄酮和内酯组分比例在2：1～4：1之间的药理作用相对更强,与中国药典标准规定的相似。因此,该比例范围内的组分可以初步认为是银杏结构优化的组分,为后续的实验提供了研究基础和研究对象。2.银杏黄酮和内酯组分分析方法的建立及其生物药剂学的初步研究应用UPLC法建立银杏黄酮和内酯组分的含量测定方法,所建立的方法方便,可靠为进一步研究研究提供了可靠、快速且适用的分析手段。本实验分别对银杏黄酮和内酯组分的平衡溶解度,表观油水分配系数和渗透性进行测定,采用质量分数权重系数法表征银杏黄酮和内酯组分的生物药剂学性质,并尝试进行中药组分的生物药剂学分类。实验结果表明,在不同的pH缓冲液中各组分的平衡溶解度和表观油水分配系数有所不同。银杏黄酮组分和银杏内酯组分的平衡溶解度分别介于373.06-688.61μg·mL-1之间和20.21-54.27μg·mL-1之间;银杏黄酮组分和银杏内酯组分的表观油水分配系LogP值分别介于0.416-0.602之间和2.068-2.693之间。银杏黄酮组分和银杏内酯组分AP侧到BL侧的Papp分别为0.5545×10-6cm.s"1和3.0252×10-cm.s-1。因此,可以初步推断银杏黄酮组分渗透性较差,溶解性良好,属于高溶解度、低渗透性的Ⅲ类中药组分,银杏内酯组分溶解度较差,渗透性良好,属于低溶解度、高渗透性的Ⅱ类中药组分,组分生物药剂学性质的分类为组分剂型的设计提供了依据。3.运用多元制剂技术制备银杏黄酮和内酯组分多元释药系统的构建以中药组分的生物药剂学性质为依据,以改善中药组分生物利用度为主要目的,采用现代制剂技术手段提高中药组分的体内吸收和生物利用度,实现制备高生物利用度中药组分释药系统。基于改善组分性质缺陷,实验分别采用磷脂复合物技术和固体分散体技术来改善银杏黄酮组分的渗透性和银杏内酯的溶解性,再应用挤出滚圆技术制备成微丸释药单元,并构建多元释药系统,最终达到提高各中药的临床疗效。4.银杏黄酮与内酯组分多单元释药系统的评价本章结合制剂学和药效学实验来评价实验中所制备的多单元释药系统,并初步考察了多元释药系统的合理性和科学性。首先采用相似因子法分别对各释药单元和多元释药系统进行体外释药评价。结果表明银杏黄酮和内酯组分释药单元中各成分在2h内累积溶出百分率可达80%,释放良好,整合后的多元释药系统系统中组分药物的释放同样具有相似性,能够达到同步释放。其次,利用腹腔注射盐酸异丙肾上腺素(ISO)诱导大鼠心肌缺血的体内药效实验,分别以心电图S-T段偏移幅度、心重指数和心肌失水百分率以及病理学(心肌组织形态学变化)等方面考察了释药系统的抗心肌缺血能力。结果表明银杏黄酮与内酯组分多元释药系统对心肌缺血大鼠心电图ST段抬高具有更强的抑制作用,降低急性心肌缺血大鼠心重指数和心肌含水百分率,表明银杏黄酮与内酯多元释药系统的抗心肌缺血能力更好。

关键词：银杏黄酮组分银杏内酯组分组分结构组分生物药剂学性质多元释药系统

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