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线粒体dna激活cGAS-STING信号通路促进肺部炎性疾病的研究进展

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中国病理生理杂志 2022年第1期38卷 144-153页

作者：甄宁新崔巍田宝平浙江大学医学院附属第二医院重症医学科浙江杭州310009

免疫系统由先天性免疫和适应性免疫组成。先天免疫反应作为机体免疫防御的第一道防线,能通过模式识别受体(pattern recognition receptors,PRRs)迅速识别入侵体内的病原体及组织或细胞受到损伤、低氧等因素刺激后释放的内源性损伤相关... 详细信息

免疫系统由先天性免疫和适应性免疫组成。先天免疫反应作为机体免疫防御的第一道防线,能通过模式识别受体(pattern recognition receptors,PRRs)迅速识别入侵体内的病原体及组织或细胞受到损伤、低氧等因素刺激后释放的内源性损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns,DAMPs),进而产生快速而非特异性的免疫应答[1]。

关键词：线粒体dna cGAS-STING信号通路急性呼吸窘迫综合征慢性阻塞性肺疾病哮喘

线粒体dna编辑技术及其在生物医学中的应用

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中国实验动物学报 2023年第5期31卷 668-675页

作者：廖媛陈方兵西南大学资源昆虫高效养殖与利用全国重点实验室重庆400715 中国科学院广州生物医药与健康研究院广州510530

线粒体拥有一套独立的基因组,参与维持线粒体功能。对线粒体dna(mitochondrial dna,mtdna)进行编辑,可以为其基因功能、相关疾病机理和治疗研究提供重要线索。但由于mtdna所处环境和损伤修复机制的特殊性,可用于mtdna编辑的工具较为有... 详细信息

线粒体拥有一套独立的基因组,参与维持线粒体功能。对线粒体dna(mitochondrial dna,mtdna)进行编辑,可以为其基因功能、相关疾病机理和治疗研究提供重要线索。但由于mtdna所处环境和损伤修复机制的特殊性,可用于mtdna编辑的工具较为有限。近年来,随着核酸酶技术和碱基编辑技术的快速发展,可靶向线粒体的核酸酶工具和碱基编辑器相继问世,为mtdna编辑提供了有力工具。本文总结了近年来针对动物mtdna而开发的一系列靶向基因编辑工具的主要进展及其在生物医学领域的应用,重点围绕mtdna碱基编辑器DdCBE,并对mtdna编辑目前存在的问题与应用前景做了初步展望,以期为线粒体基因编辑新工具的开发,及其在基础研究、疾病模拟和临床治疗等场景中更广泛的应用提供有益参考。

关键词：线粒体dna mtdna编辑核酸酶技术碱基编辑器 MitoZFN MitoTALEN DdCBE

线粒体dna在糖尿病视网膜病变发病机制中的作用研究进展

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眼科新进展 2023年第12期43卷 992-996页

作者：侯小玉接传红王建伟刘自强邓宇李媛媛蔡文静中国中医科学院眼科医院北京市100040

在糖尿病视网膜病变(DR)的早期,分子水平的变化往往早于视网膜微血管的变化。慢性高糖环境下,氧化应激、表观遗传学改变等机制所引起的视网膜线粒体dna(mtdna)损伤,影响mtdna编码基因的转录过程,电子运输链受损,导致自由基产生的恶性循... 详细信息

在糖尿病视网膜病变(DR)的早期,分子水平的变化往往早于视网膜微血管的变化。慢性高糖环境下,氧化应激、表观遗传学改变等机制所引起的视网膜线粒体dna(mtdna)损伤,影响mtdna编码基因的转录过程,电子运输链受损,导致自由基产生的恶性循环,加速了视网膜毛细血管周细胞和内皮细胞的凋亡,导致视网膜微循环功能障碍,引起DR。本文将分别从表观遗传学改变、氧化应激、复制与修复系统受损、基因突变等方面进行综述,以阐述有关视网膜mtdna损伤在DR发病机制中的研究进展。

关键词：糖尿病视网膜病变线粒体dna dna甲基化氧化应激基因突变

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父亲线粒体dna何时消失

环球科学 2024年第1期 22-22页

作者：斯内哈·赫德卡巢栩嘉(翻译) 不详

线粒体是一种利用氧气制造能量的“豆形”细胞器,几乎所有的人类细胞都是由它供能。这种细胞结构是在数十亿年前由自由游动的细菌演化而来,然后被人类最早的祖先吞入体内的。由于这段演化历史,线粒体至今仍然拥有自己的环形dna——它完... 详细信息

线粒体是一种利用氧气制造能量的“豆形”细胞器,几乎所有的人类细胞都是由它供能。这种细胞结构是在数十亿年前由自由游动的细菌演化而来,然后被人类最早的祖先吞入体内的。由于这段演化历史,线粒体至今仍然拥有自己的环形dna——它完全独立于,人类基因组中位于细胞核内的23对染色体。

关键词：人类细胞人类基因组线粒体dna 演化历史染色体细胞器

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线粒体调控肿瘤免疫的研究进展

浙江大学学报（医学版） 2024年第1期53卷 1-14页

作者：李静徐平龙陈莎莎温州大学生命与环境科学学院、浙江省水环境与海洋生物资源保护重点实验室浙江温州325035 浙江大学生命科学研究院浙江杭州310058 浙江大学生命系统稳态与保护教育部重点实验室、浙江省癌症分子细胞生物学重点实验室浙江杭州310058 浙江大学杭州国际科创中心智能医药研究所浙江杭州311200 浙江大学癌症研究院浙江杭州310058

肿瘤细胞通过改变自身代谢以适应能量和生物合成的需求。线粒体作为肿瘤细胞代谢重编程的关键细胞器,其功能异常是癌症发生和进展的主要驱动因素。线粒体动力学和能量代谢途径的改变对免疫细胞活化、增殖和分化至关重要,肿瘤微环境通过... 详细信息

肿瘤细胞通过改变自身代谢以适应能量和生物合成的需求。线粒体作为肿瘤细胞代谢重编程的关键细胞器,其功能异常是癌症发生和进展的主要驱动因素。线粒体动力学和能量代谢途径的改变对免疫细胞活化、增殖和分化至关重要,肿瘤微环境通过诱导免疫细胞线粒体代谢重编程和线粒体动力学变化,影响肿瘤浸润免疫细胞的活化和功能,进而促进肿瘤免疫抑制微环境形成;线粒体应激介导的线粒体dna泄露可通过激活多条天然免疫信号通路,如cGAS-STING、TLR9和NLRP3,在宿主抗肿瘤免疫响应和肿瘤免疫抑制微环境的塑造中扮演复杂的调控角色,线粒体dna介导的免疫原性细胞死亡是目前极具潜力的抗肿瘤免疫治疗手段;线粒体活性氧作为肿瘤发生的重要媒介,通过改变肿瘤微环境中免疫细胞组成,推动肿瘤免疫抑制微环境形成。本文围绕线粒体生物学与抗肿瘤免疫应答之间的关系,从多个角度探讨线粒体在肿瘤-宿主互作中的核心作用,以期为开发靶向线粒体的抗肿瘤免疫治疗策略提供参考。

关键词：肿瘤免疫肿瘤微环境线粒体线粒体动力学线粒体能量代谢线粒体dna 线粒体活性氧综述

携带线粒体tRNA^(Met)4435A>G和核基因YARS2突变的原发性高血压家系遗传学分析

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浙江大学学报（医学版） 2024年第2期53卷 184-193页

作者：郭美丽贺云帆陈阿德庄载受潘孝勇管敏鑫苍南县人民医院检验科浙江温州325800 浙江大学遗传学研究所浙江省遗传缺陷与发育障碍研究重点实验室浙江杭州310058

目的:探讨m.4435A>G和YARS2 c.572G>T(p.G191V)突变在原发性高血压发生发展中的作用。方法:分析前期收集的高血压患者的线粒体基因组及外显子测序数据,对一例携带m.4435A>G和YARS2 p.G191V突变的原发性高血压患者的家系开展临床资料采... 详细信息

目的:探讨m.4435A>G和YARS2 c.572G>T(p.G191V)突变在原发性高血压发生发展中的作用。方法:分析前期收集的高血压患者的线粒体基因组及外显子测序数据,对一例携带m.4435A>G和YARS2 p.G191V突变的原发性高血压患者的家系开展临床资料采集及分子遗传学检测,收集外周静脉血并构建永生化淋巴细胞系进行线粒体转移RNA(tRNA)、线粒体蛋白质、腺苷三磷酸(ATP)、线粒体膜电位(MMP)和细胞内活性氧检测。结果:线粒体全基因组测序结果显示,该家系中母系成员均携带高度保守的m.4435A>G突变,该突变影响线粒体tRNA的二级结构和折叠自由能并改变其稳定性,预测其将影响反密码子环结构。与对照组比较,携带m.4435A>G和YARS2 p.G191V突变的细胞株相关线粒体tRNA稳态水平、部分线粒体蛋白表达量、ATP产量和MMP水平下降,且活性氧水平升高,差异均有统计学意义(均P线粒体tRNA稳态水平加重了m.4435A>G引起的线粒体翻译及线粒体功能改变,进一步导致细胞功能障碍,表明在本家系中YARS2 p.G191V与m.4435A>G突变存在协同作用,共同参与原发性高血压的发生发展。

关键词：原发性高血压线粒体dna 基因突变呼吸链线粒体功能障碍母系遗传

线粒体dna拷贝数与燃煤污染型地方性氟中毒的关联分析

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中华地方病学杂志 2022年第2期41卷 111-116页

作者：赵安宿田薇喻艳琴李瑞超王婵娟张婷单可人何燕贵州医科大学地方病与少数民族疾病教育部重点实验室贵州省医学分子生物学重点实验室贵阳550004

目的探讨相对线粒体dna拷贝数(mitochondrial dna copy number,mtdna-CN)与燃煤污染型地方性氟中毒(简称燃煤型地氟病)的关联。方法2018年6月至2019年3月,采用横断面研究,在贵州省典型燃煤型地氟病病区毕节市选择482例燃煤型地氟病患者... 详细信息

目的探讨相对线粒体dna拷贝数(mitochondrial dna copy number,mtdna-CN)与燃煤污染型地方性氟中毒(简称燃煤型地氟病)的关联。方法2018年6月至2019年3月,采用横断面研究,在贵州省典型燃煤型地氟病病区毕节市选择482例燃煤型地氟病患者作为病例组;同时,在非病区长顺县选择212例健康人群作为对照组。通过问卷调查和体格检查收集两组人群基本信息、生活行为习惯等一般情况,采集外周静脉血血样,采用实时荧光定量PCR法检测外周血相对mtdna-CN;应用二分类和无序多分类logistic回归等方法分析相对mtdna-CN与燃煤型地氟病的相关性。结果对照组与病例组人群的体质指数(body mass index,BMI)及性别比例、婚姻状况、文化程度分布情况比较差异均有统计学意义(t=7.91,χ2=5.11、13.33、34.32,P均dna-CN高于病例组[中位数(四分位数):202(138,292)比131(96,217),Z=-7.80,Pdna-CN[131~dna-CN与燃煤型地氟病患病风险均呈显著负相关(P趋势均dna-CN与人群BMI、文化程度对燃煤型地氟病均不存在交互效应(P交互均>0.05)。无序多分类logistic回归分析结果显示,相对mtdna-CN与氟斑牙、氟骨症的患病风险均呈显著负相关(P趋势均dna-CN越高,人群燃煤型地氟病患病风险越低,提示mtdna-CN可能是燃煤型地氟病的潜在生物标志物。

关键词：氟煤线粒体dna 拷贝数横断面研究影响因素

线粒体dna进入胞浆激活cGAS信号通路在放射造血损伤中的作用及机制研究

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线粒体DNA进入胞浆激活cGAS信号通路在放射造血损伤中的作用及机...

作者：章雯南华大学

学位级别：硕士

线粒体是电离辐射作用的细胞核外重要靶点,由此产生的生物效应被称为线粒体途径非靶效应。造血组织为电离辐射敏感组织,造血损伤是急性放射病较早出现的病理变化,本研究以此为观察点,从细胞和小鼠整体动物水平探讨线粒体途径非靶效应在... 详细信息

线粒体是电离辐射作用的细胞核外重要靶点,由此产生的生物效应被称为线粒体途径非靶效应。造血组织为电离辐射敏感组织,造血损伤是急性放射病较早出现的病理变化,本研究以此为观察点,从细胞和小鼠整体动物水平探讨线粒体途径非靶效应在放射所致造血组织急性损伤中的作用及相关机制,重点研究线粒体dna(mt dna)断裂损伤及释放到细胞浆,激活胞浆中模式识别受体环磷酸鸟苷-腺苷合成酶(Cyclic GMP-AMP synthase,cGAS)信号通路,引发炎症免疫反应,由此导致或加重造血组织的放射损伤作用。目的:探讨mt dna-cGAS/AIM2信号通路在电离辐射所致造血组织损伤中的作用,并探讨其作用机制。此研究将进一步加深对放射非靶效应机制和生物学意义的认识,还可能为减轻放射诱发的造血损伤的防治提供一种新的思路。方法:对小鼠骨髓细胞FDC-P1以及C57BL/6N雄性小鼠进行Coγ射线照射,并进行线粒体外膜电压依赖阴离子通道蛋白VDAC抑制剂DIDS或cGAS抑制剂RU.521处理;实时荧光定量PCR验证cGAS/AIM2信号通路下游相关炎症因子表达水平的变化;蛋白质印迹法检测cGAS/AIM2信号通路下游相关蛋白的变化;流式细胞术检测FDC-P1细胞的细胞周期和细胞凋亡以及小鼠骨髓细胞的表型变化(造血干细胞/造血组细胞,骨髓细胞亚型);H&E染色检测小鼠骨髓组织和脾脏组织的病理变化。结果:(1)0-8Gy剂量范围γ射线照射FDC-P1细胞胞浆中mt dna的定量PCR检测结果显示,照射后0.5 h胞浆中mt dna水平就已上升,上升量随照射剂量的增加而增加,6 Gy照射到达峰值。VDAC抑制剂DIDS能够阻止胞浆mt dna水平的增加。整体动物实验结果也显示,DIDS与6 Gyγ射线联合处理组小鼠,其骨髓单核细胞胞浆中mt dna水平显著低于单纯照射组小鼠,同样表明DIDS能阻止mt dna从线粒体释放进入胞浆中。(2)6 Gyγ射线处理FDC-P1细胞,照后12 h cGAS信号通路下游TBK1、IRF3蛋白的磷酸化水平增加,AIM2信号通路下游蛋白gasdermin-C、IL-1β蛋白表达水平增加;DIDS抑制剂与6 Gyγ射线联合处理FDC-P1细胞,能够在一定程度上抑制γ射线照射诱发的TBK1、IRF3蛋白的磷酸化,同时使gasdermin-C、IL-1β蛋白表达水平下降;FDC-P1细胞受照射后48 h I-IFN、IL-1β和IL-18表达增加,DIDS抑制剂能够在一定程度上阻止放射诱发FDC-P1细胞的I-IFN、IL-1β和IL-18的上升。(3)DIDS与2 Gyγ射线联合处理FDC-P1细胞后,能够降低放射引起的细胞凋亡率的增加。同样,DIDS与6 Gyγ射线联合处理C57BL/6N雄性小鼠,能够降低由照射引起的小鼠骨髓细胞凋亡的发生。此外,DIDS与4 Gyγ射线联合处理FDC-P1细胞,其G/M期阻滞与单纯照射相比有所缓解。(4)6 Gyγ射线与DIDS联合处理C57BL/6N雄性小鼠与单纯照射组相比,外周血白细胞数量的恢复以及骨髓组织和脾脏组织的恢复更快。通过流式细胞术检测6 Gyγ射线与DIDS联合处理的C57BL/6N雄性小鼠骨髓组织中造血干细胞/造血组细胞(HSCs/HPCs)的数量以及亚细胞群的数量变化,通过与单纯照射组比较,发现联合应用DIDS能够促进小鼠HSCs/HPCs及骨髓细胞相应细胞亚群的恢复。同样,cGAS抑制剂RU.521也能够促进小鼠HSCs/HPCs的恢复以及相关骨髓细胞亚群的恢复。结论:(1)在细胞水平,γ射线照射FDC-P1细胞,mt dna从线粒体释放到胞浆中的量随照射剂量的增加而增加,6 Gy达到峰值,线粒体外膜通道蛋白VADC1抑制剂DIDS能够抑制mt dna的释放;胞浆mt dna通过激活cGAS/AIM2信号通路,促使下游炎症因子I-IFN、IL-1β和IL-18表达增加,同时促进细胞凋亡的发生和G/M期阻滞,DIDS能缓解上述改变。(2)在动物水平,6 Gyγ射线整体照射C57BL/6N小鼠,其骨髓有核细胞的胞浆中mt dna水平显著增加,与细胞水平实验的结果一致;DIDS阻止mt dna释放或cGAS抑制剂能够促进受照小鼠骨髓组织中HSCs/HPCs恢复,减轻造血组织损伤。

关键词：电离辐射线粒体dna 环磷酸鸟苷-腺苷合成酶(cGAS) 黑色素瘤缺乏因子2(AIM2) 放射造血损伤

线粒体dna单倍群与汉族人群帕金森病的相关性

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中国老年学杂志 2023年第18期43卷 4432-4435页

作者：罗庆文霞钟敏周家红吕志宇刘靳波西南医科大学附属医院医学检验部四川泸州646000 西南医科大学附属医院神经内科四川泸州646000

目的探讨线粒体D环(D-loop)控制区多态位点及线粒体dna单倍群与中国汉族人群散发性帕金森病(PD)之间的关系。方法收集中国西南地区四川汉族人群散发性PD患者219例和无关健康对照233例。随后采用聚合酶链式反应(PCR)和sanger测序的方法... 详细信息

目的探讨线粒体D环(D-loop)控制区多态位点及线粒体dna单倍群与中国汉族人群散发性帕金森病(PD)之间的关系。方法收集中国西南地区四川汉族人群散发性PD患者219例和无关健康对照233例。随后采用聚合酶链式反应(PCR)和sanger测序的方法对线粒体D-loop非编码控制区进行测序。根据酶切和测序结果将样本划分到不同单倍群。采用二元Logistic回归的方法分析各单核苷酸多态性(SNPs)及单倍群与四川地区散发性PD发病风险的相关性。结果线粒体D-loop控制区测序的结果一共检测到338个变体,包含突变、插入和缺失。有54个变体频率>5%,其中包括有49个SNP位点、2个缺失和3个插入。携带D-loop区变体数量与PD的发病风险无关(P>0.05)。5个SNPs表现出与PD具有显著关联:320C/T(P=0.021,OR=0.404,95%CI=0.187~0.872)、16140T/C(P=0.042,OR=2.430,95%CI=1.033~5.714)、16189T/C(P=0.001,OR=0.486,95%CI=0.312~0.755)、16224T/C(P=0.001,OR=0.138,95%CI=0.043~0.442)、16290C/T(P=0.002,OR=0.198,95%CI=0.073~0.539),差异具有统计学意义(P线粒体单倍群频率的差异。通过分层分析发现,男性中单倍群R9(P=0.045,OR=0.396,95%CI=0.160~0.980)和单倍群F(P=0.038,OR=0.354,95%CI=0.132~0.945)在两组之间存在显著性差异(P线粒体dnaD-loop区变体及单倍群与四川地区汉族人群散发性PD的发病风险存在相关性。

关键词：线粒体dna 帕金森病线粒体单倍群