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线粒体转录因子a基因多态性在高原肺水肿发生中的作用及机制的初步研究

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线粒体转录因子A基因多态性在高原肺水肿发生中的作用及机制的初...

作者：黄珊蚌埠医学院

学位级别：硕士

背景和目的平原人进入高原后，机体会发生一系列的代偿适应性变化，以适应高原环境，这个过程称为习服，若习服不良则可能发生高原病，例如高原肺水肿(high altitudepulmonary edema, HAPE)。线粒体是机体能量代谢的中心，在低氧细胞损... 详细信息

背景和目的平原人进入高原后，机体会发生一系列的代偿适应性变化，以适应高原环境，这个过程称为习服，若习服不良则可能发生高原病，例如高原肺水肿(high altitudepulmonary edema, HAPE)。线粒体是机体能量代谢的中心，在低氧细胞损伤和组织、细胞对低氧环境的习服过程中有非常重要的作用。我室以往的研究结果提示，线粒体功能改变是细胞低氧习服-适应的关键环节。反之，线粒体结构损伤和功能障碍，则可能是引起机体对于高原低氧环境习服不良，甚至发生高原病(如HAPE)的重要因素。HAPE的发生机制尚不清楚，目前认为与肺血管收缩，肺动脉压过度升高、肺毛细血管通透性增加、肺泡II型上皮细胞水清除障碍等因素有关。近来研究表明，缺氧时线粒体功能障碍，活性氧(reactive oxygen species, ROS)过度生成，在缺氧引起的肺血管平滑肌细胞收缩、肺水清除障碍的发生中起重要作用，缺氧线粒体功能障碍可通过多种途径参与HAPE的发生。综上所述，我们推测，HAPE的发生可能与线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）稳定性降低，线粒体功能障碍有关，而线粒体转录因子a（mitochondrialtranscription factor A,TFAM）作为mtDNA稳定性的重要调控因子，其基因多态性与HAPE发生易感性之间的关系有待深入研究。材料与方法在西藏日喀则地区(海拔3836m)收集汉族HAPE患者和高原健康对照外周血标本各60例。HAPE患者纳入标准根据1995年中华医学会公布的高原肺水肿诊断标准，高原健康对照选取同期进入日喀则地区的健康汉族人。所有受试者均排除已知的肺脏疾病、心血管疾病以及线粒体相关疾病等。采用全血基因组DNA提取试剂盒提取基因组DNA，采用超螺旋敏感的qPCR方法检测HAPE患者mtDNA稳定性;采用普通PCR扩增试剂盒，扩增TFAM基因7个外显子及其相邻非编码区序列并测序，经与NCBI基因组数据库网站获取的人类TFAM基因序列(TFAM transcriptionfactor A, mitochondrial [Homo samiens (human)], Gene ID:7019, updated on27-Mar-2014)比对，获得单核苷酸多态性位点(single nucleotide polymorphism, SNP)并进行基因分型，采用卡方检验分析比较SNPs位点在HAPE患者和高原健康对照之间的等位基因和基因型频率分布，采用Binary logistic分析比较各基因型的发病风险，采用Match软件(http://***/pub/***#match)，在线分析TFAM基因全序列转录因子结合位点;采用单因素方差分析或双因素方差分析，比较TFAM SNPs位点基因型对mtDNA损伤的影响，并评价其在HAPE发生中的作用。结果1. HAPE患者原始模板细胞色素b(cytochrome b, cytb)基因拷贝数(1.590±0.092)显著高于高原健康对照(1.245±0.076)(p=0.005)，HAPE患者加热模板cyt b基因拷贝数(0.865±0.045)显著低于高原健康对照(1.079±0.057)(p=0.004);HAPE患者加热模板COXIII基因拷贝数(1.159±0.061)与高原健康对照(1.044±0.039)比较无显著差异(p=0.115)，但其原始模板细胞色素c氧化酶亚基(cytochrome c oxidase subunit,cox Ⅲ)基因拷贝数(1.354±0.069)显著高于高原健康对照(1.170±0.069)(p=0.049)。HAPE患者(1.291±0.154)与高原健康对照(1.167±0.094)4977bp片段缺失发生率无显著性差异(P=0.494)。2.在高原健康对照和HAPE患者TFAM的7个外显子序列和部分相邻非编码区序列发现了4个SNP位点：A281T、C305T、rs1937、A3790G。其中rs1937多态性位点已有文献报导，而A281T、C305T、A3790G多态性位点为本研究首次发现。经转录因子结合位点分析发现，A281T位点位于转录因子Staf结合序列内，可能参与TFAM转录调节。3. HAPE患者TFAM A281T多态性位点T等位基因(0%)和AT基因型频率(0%)显著低于高原健康对照(15%，30%)(p=0.000，p=0.000)，以A等位基因为参照，T等位基因对于HAPE发病具有保护作用(OR=0.850，CI：0.788-0.916)，以AA基因型为参照

关键词：高原肺水肿线粒体转录因子a 线粒体DNA稳定性单核苷酸多态性

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运动、线粒体转录因子a与骨骼肌萎缩

中国生物化学与分子生物学报 2019年第8期35卷 837-842页

作者：何诗依张缨 )北京体育大学运动人体科学学院北京100084 )北京体育大学中国运动与健康研究院北京100084

疾病、衰老、损伤、营养减少和肌肉废用等多种原因可引起骨骼肌萎缩,并且线粒体功能障碍始终伴随着骨骼肌萎缩的发生和发展。线粒体转录因子a(mitochondrial transcription factor A,TFAM或m TFA)作为调节线粒体功能的重要转录因子,能... 详细信息

疾病、衰老、损伤、营养减少和肌肉废用等多种原因可引起骨骼肌萎缩,并且线粒体功能障碍始终伴随着骨骼肌萎缩的发生和发展。线粒体转录因子a(mitochondrial transcription factor A,TFAM或m TFA)作为调节线粒体功能的重要转录因子,能与线粒体DNA (mitochondrial DNA,mt DNA)结合,从而调节mt DNA的复制、转录以及维护线粒体的正常功能。TFAM与骨骼肌萎缩关系密切。运动是高效、经济、方便和可行的防治骨骼肌萎缩手段。运动通过提高骨骼肌中与线粒体生物合成密切相关的过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α(peroxisome proliferatoractivated receptorγcoactivator-1 alpha,PGC-1α)的活性和保护、运输TFAM的热激蛋白(heat shock proteins,HSPs)表达,以及调节TFAM的表观遗传学状态,如改变microRNAs表达、DNA甲基化和蛋白质的磷酸化、糖基化、泛素化等,促进TFAM的表达和生物学功能。因此,本文就TFAM在骨骼肌萎缩中的作用及运动对其的调控影响进行综述。

关键词：骨骼肌萎缩线粒体转录因子a 运动热激蛋白表观遗传学

His标记的小鼠线粒体转录因子a的克隆和表达纯化及其多克隆抗体的制备

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第一军医大学学报 2005年第7期25卷 774-777页

作者：刘志锋邵紫韫徐佳刘靖华邓鹏姜勇南方医科大学广东省功能蛋白质组学重点实验室广东广州510515

目的表达和纯化带His标记的小鼠线粒体转录因子a(mitochondrialtranscriptionfactorA,mtTFA)融合蛋白,并制备mtTFA的特异性多克隆抗体。方法提取正常BALB/c小鼠肝脏组织总RNA,通过RT-PCR方法扩增出无信号肽的mtTFA编码序列,克隆入经Kpn... 详细信息

目的表达和纯化带His标记的小鼠线粒体转录因子a(mitochondrialtranscriptionfactorA,mtTFA)融合蛋白,并制备mtTFA的特异性多克隆抗体。方法提取正常BALB/c小鼠肝脏组织总RNA,通过RT-PCR方法扩增出无信号肽的mtTFA编码序列,克隆入经KpnⅠ和BamHⅠ酶切后的pET14b。酶切及测序鉴定正确后转化大肠杆菌BL21(DE3),经IPTG诱导表达后用镍离子亲和树脂(Ni2+-NTAHis·BindResin)纯化融合蛋白。用纯化的蛋白免疫新西兰大白兔,制备多克隆抗体。结果成功克隆出了mtTFA的编码序列,并构建了带His标记的小鼠mtTFA融合蛋白的重组表达质粒pET14b/His-mtTFA。表达的融合蛋白经亲和树脂纯化后得到大量的高纯度目的蛋白,获得了高特异性兔抗血清。结论获得了His标记的小鼠mtTFA原核表达载体,纯化得到高纯度的目标蛋白,并制备出高特异性兔抗血清,对进一步研究其生物学功能及调节细胞核同线粒体之间功能协同性的信号通路有重要意义。

关键词：线粒体转录因子a 融合蛋白基因克隆蛋白表达

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线粒体转录因子a的研究现状及进展

国际呼吸杂志 2010年第17期30卷 1074-1080页

作者：彭红陈平中南大学湘雅二医院呼吸内科长沙410011

线粒体转录因子a是线粒体呼吸链编码基因转录、复制过程中的一种重要的调控子，在维持人体正常功能中起重要作用，与多种疾病相关。本文综述其研究现状及近年的进展。

关键词：线粒体转录因子a 细胞凋亡甲基化慢性阻塞性肺疾病

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线粒体转录因子a在心力衰竭中的研究进展

心血管病学进展 2022年第10期43卷 919-922页

作者：高先佈李昌金宋晓伟吴弘海军军医大学附属长海医院心内科上海200433 中国人民解放军联勤保障部队第九六六医院心内科辽宁丹东118000

线粒体对维持心肌细胞正常生理功能至关重要,越来越多的研究表明,线粒体功能障碍是心力衰竭进展的关键因素之一。线粒体转录因子a通过转录与包裹线粒体DNA的方式来保护线粒体DNA的稳定性。现通过对线粒体转录因子a的分子生物学特性、线... 详细信息

线粒体对维持心肌细胞正常生理功能至关重要,越来越多的研究表明,线粒体功能障碍是心力衰竭进展的关键因素之一。线粒体转录因子a通过转录与包裹线粒体DNA的方式来保护线粒体DNA的稳定性。现通过对线粒体转录因子a的分子生物学特性、线粒体及线粒体转录因子a在心力衰竭中的作用机制等方面进行综合阐述,进一步讨论提升心力衰竭细胞内线粒体转录因子a的方法,为其治疗心力衰竭提供新的思路。

关键词：心力衰竭线粒体转录因子a 活性氧钙离子

线粒体转录因子a与神经系统疾病关系的研究进展

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国际神经病学神经外科学杂志 2014年第3期41卷 297-300页

作者：陈纯叶钦勇福建医科大学协和临床医学院福建医科大学附属协和医院福建医科大学脑血管病研究所福建省福州市350001 福建医科大学附属协和医院神经内科

线粒体转录因子a(TFAM)是由核基因编码的一种多功能的线粒体mtDNA蛋白,在线粒体拟核中与mtDNA结合,广泛参与mtDNA转录,复制和损失修复,维持线粒体的稳定。线粒体功能障碍是包括帕金森病、阿尔茨海默病在内的多种神经变性疾病的特点,TFA... 详细信息

线粒体转录因子a(TFAM)是由核基因编码的一种多功能的线粒体mtDNA蛋白,在线粒体拟核中与mtDNA结合,广泛参与mtDNA转录,复制和损失修复,维持线粒体的稳定。线粒体功能障碍是包括帕金森病、阿尔茨海默病在内的多种神经变性疾病的特点,TFAM基因突变和蛋白水平的变化在疾病中起重要作用本文总结了国内外学者针对TFAM及与其相关的神经系统疾病最新研究进展。

关键词：线粒体转录因子a 过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1 线粒体氧化应激帕金森病

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线粒体转录因子a在帕金森病研究中的新进展

中西医结合心血管病电子杂志 2020年第36期8卷 24-24页

作者：满竹田美媛苏小明马艳艳青海大学研究生院青海大学附属医院-中心实验室

线粒体转录因子a(TFAM)是核基因编码的高迁移率族(HMG)盒蛋白家族,与线粒体DNA(mtDNA)结合,广泛参与转录、复制和损失修复过程,是维持线粒体稳定的重要因子。帕金森氏病(Parkinson’s disease,PD) 病因尚不明确,多数研究认为系基因和环... 详细信息

线粒体转录因子a(TFAM)是核基因编码的高迁移率族(HMG)盒蛋白家族,与线粒体DNA(mtDNA)结合,广泛参与转录、复制和损失修复过程,是维持线粒体稳定的重要因子。帕金森氏病(Parkinson’s disease,PD) 病因尚不明确,多数研究认为系基因和环境因素共同。近期研究发现,TFAM在衰老、炎症等与PD密切相关。但PD中TFAM作用情况的了解是有限的。本文从研究现状出发,描述TFAM在线粒体转录、复制过程中作用途径;接着阐述了TFAM协调的炎症、衰老、线粒体拷贝数与PD发病的关联性,分析了TFAM表达水平与PD的潜在联系。最后,论述TFAM表达在PD中的局限性,并对TFAM用于PD治疗给出建议。

关键词：线粒体转录因子a 线粒体DNA 帕金森病

线粒体转录因子a在肿瘤发生发展中作用的研究进展

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癌变．畸变．突变 2023年第6期35卷 485-488页

作者：高榴禹莉蚌埠医学院临床医学院安徽蚌埠233030 蚌埠医学院检验医学院安徽蚌埠233030

线粒体转录因子a(TFAM)是由核基因编码的高迁移率族类蛋白,是影响体内线粒体DNA复制转录的重要调节因子。除维持正常细胞的功能外,TFAM在肿瘤的发生发展中也扮演着重要的角色,TFAM改变所导致的线粒体功能稳态变化对肿瘤细胞造成重要影... 详细信息

线粒体转录因子a(TFAM)是由核基因编码的高迁移率族类蛋白,是影响体内线粒体DNA复制转录的重要调节因子。除维持正常细胞的功能外,TFAM在肿瘤的发生发展中也扮演着重要的角色,TFAM改变所导致的线粒体功能稳态变化对肿瘤细胞造成重要影响。近年来关于TFAM在肿瘤中的研究逐渐增多,其与多种肿瘤的发生密切相关,且与患者的不良预后及耐药密切相关。虽然TFAM对肿瘤影响的具体分子机制尚未完全明确,但TFAM有望成为恶性肿瘤药物治疗的新靶点。本文简要回顾了TFAM在肿瘤发生发展中的作用,以期为临床肿瘤治疗提供新的见解。

关键词：线粒体转录因子a 细胞辐射敏感性细胞增殖细胞凋亡预后

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线粒体转录因子a在心血管疾病的研究进展

心血管病学进展 2017年第2期38卷 180-183页

作者：侯维娜丁振江董文超侯瑞田王瑞鹃承德医学院附属医院河北承德067000

线粒体的功能障碍,目前已成为国内外研究心血管疾病的关注热点。随着对线粒体转录因子a分子机制的研究,发现其与心血管疾病密切相关。现通过对线粒体转录因子a的分子生物学特性、在心血管疾病的作用机制及治疗等相关方面进行综合阐述,... 详细信息

线粒体的功能障碍,目前已成为国内外研究心血管疾病的关注热点。随着对线粒体转录因子a分子机制的研究,发现其与心血管疾病密切相关。现通过对线粒体转录因子a的分子生物学特性、在心血管疾病的作用机制及治疗等相关方面进行综合阐述,进一步探讨其可能作为新的生物学标志物及治疗药物,为临床治疗提供新的思路。

关键词：线粒体转录因子a 心血管疾病治疗药物