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核苷类似物线粒体毒性机制及临床表现

中国药理学与毒理学杂志 2013年第5期27卷 885-888页

作者：胡倩倩时丽丽谭初兵张洁潘晓菲徐为人天津医科大学基础医学院天津300070 天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室天津300193

核苷类似物是目前临床上治疗艾滋病、疱疹、慢性肝炎等病毒性疾病的首选药物,其抗病毒疗效确切,临床应用的安全性较好。但随着核苷类似物的长期使用,近年来关于其不良反应的报道也逐渐增多,例如肝毒性、中毒性肾损伤、肌病、乳酸酸中毒... 详细信息

核苷类似物是目前临床上治疗艾滋病、疱疹、慢性肝炎等病毒性疾病的首选药物,其抗病毒疗效确切,临床应用的安全性较好。但随着核苷类似物的长期使用,近年来关于其不良反应的报道也逐渐增多,例如肝毒性、中毒性肾损伤、肌病、乳酸酸中毒、周围神经病等。大量研究资料表明,此类不良反应主要来源于药物对线粒体功能的损伤,其机制主要包括线粒体DNA聚合酶γ活性受抑制、线粒体DNA突变、氧化应激、遗传易感性和单核苷酸多态性等。本文将以核苷类似物诱发线粒体功能损伤的机制为出发点,详细阐述此类药物临床应用中引起的不良反应。

关键词：核苷类似物线粒体毒性 DNA聚合酶γ 肾毒性肝毒性

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替芬泰对HepG2细胞的线粒体毒性

中国药理学通报 2017年第9期33卷 1248-1252页

作者：冯玥霍璇胡金芳邸志权张宗鹏申秀萍天津药物研究院新药评价有限公司天津300301

目的采用HepG2细胞来评价首次合成的马蹄金素衍生物替芬泰在抗乙肝病毒的同时对肝细胞的线粒体毒性,为临床试验剂量设计和合理用药提供参考。方法测定替芬泰对HepG2细胞增殖的抑制率,对培养上清液乳酸含量、细胞活性氧含量、线粒体膜电... 详细信息

目的采用HepG2细胞来评价首次合成的马蹄金素衍生物替芬泰在抗乙肝病毒的同时对肝细胞的线粒体毒性,为临床试验剂量设计和合理用药提供参考。方法测定替芬泰对HepG2细胞增殖的抑制率,对培养上清液乳酸含量、细胞活性氧含量、线粒体膜电位变化及线粒体呼吸链复合物酶Ⅰ~Ⅳ活性的影响,综合评价替芬泰的线粒体毒性。结果替芬泰对HepG2细胞增殖的半数抑制浓度为359μmol·L^(-1)。与对照组比较,替芬泰400μmol·L^(-1)(196 mg·L^(-1))时明显降低HepG2细胞的线粒体膜电位,明显增加细胞活性氧含量,升高乳酸生成水平,降低线粒体呼吸链复合物酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的活性,具有明显的线粒体毒性。与拉米夫定、阿德福韦酯比较,同为100μmol·L^(-1)的替芬泰对上述指标均无影响。结论替芬泰的线粒体毒性安全范围较大,实验结果对临床试验剂量设计和临床用药具有一定的指导意义。

关键词：替芬泰线粒体毒性线粒体膜电位活性氧线粒体呼吸链复合物酶乳酸

采用HepG2和HK-2细胞模型评价富马酸泰诺福韦双特戊酯的线粒体毒性

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中国新药杂志 2013年第5期22卷 513-519页

作者：杨遵远龚立冯兴磊曾文中国医药集团公司四川抗菌素工业研究所中国医药集团安全性评价研究中心成都610052

目的:评价富马酸泰诺福韦双特戊酯的线粒体毒性,为临床试验剂量设计和合理用药提供参考。方法:测定HepG2和HK-2细胞增殖抑制率,培养液上清乳酸含量,线粒体呼吸链复合体活性,mtDNA含量和线粒体结构变化,用已上市阳性药物验证,综合评价受... 详细信息

目的:评价富马酸泰诺福韦双特戊酯的线粒体毒性,为临床试验剂量设计和合理用药提供参考。方法:测定HepG2和HK-2细胞增殖抑制率,培养液上清乳酸含量,线粒体呼吸链复合体活性,mtDNA含量和线粒体结构变化,用已上市阳性药物验证,综合评价受试物线粒体毒性。结果:与对照组比,高剂量组对两种细胞均具有明显线粒体毒性,中剂量组毒性较弱,低剂量组无明显毒性。结论:富马酸泰诺福韦双特戊酯25μ***-1对机体肝组织的潜在线粒体毒性较弱;富马酸泰诺福韦双特戊酯40μ***-1对机体肾组织的潜在线粒体毒性较弱。

关键词：富马酸泰诺福韦双特戊酯 HepG2细胞 HK-2细胞线粒体毒性实时定量PCR

高通量筛选技术在体外线粒体毒性评价中的应用

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药学服务与研究 2020年第6期20卷 437-441页

作者：虞慧华蔺红伟陆文铨陈万生朴淑娟海军军医大学长海医院药学部上海200433 海军军医大学长征医院药学部上海200003

线粒体功能障碍可导致细胞凋亡、坏死、代谢改变、肌无力、神经退行性病变、器官功能下降,并最终导致整个生物体疾病或死亡。线粒体毒性物质是导致细胞内线粒体数量减少或降低线粒体正常功能的化合物。高通量筛选(high throughput scree... 详细信息

线粒体功能障碍可导致细胞凋亡、坏死、代谢改变、肌无力、神经退行性病变、器官功能下降,并最终导致整个生物体疾病或死亡。线粒体毒性物质是导致细胞内线粒体数量减少或降低线粒体正常功能的化合物。高通量筛选(high throughput screening,HTS)技术在对线粒体毒性物质的检测应用方面具有巨大潜力。本文综述采用HTS方法体外测定线粒体毒性物质的研究进展,以期为线粒体毒性物质的筛选提供参考。

关键词：高通量筛选线粒体毒性体外评价综述

替比夫定治疗慢性乙型肝炎临床疗效和线粒体毒性的相关性研究

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替比夫定治疗慢性乙型肝炎临床疗效和线粒体毒性的相关性研究

作者：孟玉广州医科大学

学位级别：硕士

替比夫定(Telbivudine，LDT)是2007年在我国批准上市的用于治疗慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)的新型左旋核苷类药物。替比夫定上市前的Ⅲ期临床研究结果显示。无论乙型肝炎E抗原（HBeAg）阳性还是阴性患者，治疗1年和2年的疗... 详细信息

替比夫定(Telbivudine，LDT)是2007年在我国批准上市的用于治疗慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)的新型左旋核苷类药物。替比夫定上市前的Ⅲ期临床研究结果显示。无论乙型肝炎E抗原（HBeAg）阳性还是阴性患者，治疗1年和2年的疗效均明显优于拉米夫定(Lamivudine，LAM)组。该项研究中的015研究数据来自中国，结果表明治疗至2年时HBV-DNA不可测率达63％，HBeAg血清学转换率高达29％，也显著高于LAM治疗组。在国内由于LDT上市时间较短，对于中国人群中长期应用的疗效及安全性仍缺乏充足证据，因此研究LDT治疗CHB长期疗效，对临床用药具有重要意义。虽然大规模的临床实验已证实替比夫定对于CHB良好的抗病毒作用，但随着临床应用病例的增多，LDT相关的不良反应报道也逐渐增多，具体表现为肌病、中毒性肾损伤、周围神经病、肝脂肪变性和乳酸血症等，重者可致外周皮下脂肪萎缩、乳酸中毒和胰腺炎等。而越来越多的研究表明核苷类药物关的不良反应均与线粒体毒性相关，而且线粒体毒性可能在治疗早期就出现。近年来，有关线粒体损伤与核苷类逆转率酶抑制剂（NRTIs）引发线粒体毒相关研究逐渐增多，认为外周血单核细胞（PBMCs）中线粒体DNA（mtDNA）含量可以作为线粒体功能障碍的一个生物学指标，但主要集中在HIV感染者及艾滋病患者。相对于艾滋病患者，CHB患者抗病毒治疗使用的核苷类药物剂量较小，且单一用药，线粒体毒性发生几率相对少，而国内外对核苷（酸）类似物治疗CHB患者PBMCs中mtDNA含量相关研究亦不多见，目前国内外尚无对替比夫定单药治疗慢性乙型肝炎患者PBMC中mtDNA含量的相关研究。同时国外有研究显示，接受NRTIs治疗的患者线粒体DNA聚合酶γ（polγ）基因中R964C突变与增加的线粒体毒性有关，推测R964C变异减弱了DNA聚合酶γ的活性。目前遗传药理学研究亦提示NRTIs的毒性可能与遗传易感性有关，但有关特变的几率及其潜在影响尚不明确，弄清这些因素对阐明人类NRTIs线粒体毒性机制很关键，并对研发高效低毒的药物非常重要。本研究通过观察替比夫定治疗CHB患者23例104周的临床疗效及安全性，检测患者不同时间点mtDNA拷贝数，明确治疗前mtDNA水平与出现线粒体毒性的关系及mtDNA拷贝数下降趋势对出现线粒体毒性的预测价值，同时检测DNA聚合酶γR964C位点突变与出现线粒体毒性的关系，为今后个体化方案的制定及用药安全提供理论依据。研究目的观察替比夫定治疗CHB患者104周的临床疗效和安全性;初步探讨CHB患者长期服用LDT引发线粒体毒性情况。研究内容1．通过检测治疗前及治疗过程不同时间点转氨酶复常率、乙肝血清学标志物HBV-DNA清除率、血清乙型肝炎病毒标志物清除率和转换率、肝脏硬度水平及治疗前后肝脏病理结果，评价LDT的临床疗效。2．利用荧光PCR技术检测患者治疗前与治疗过程中不同时间点PBMCs中线粒DNA水平，探讨LDT治疗对线粒体的损伤情况;同时检测患者DNA聚合酶γR964C位点，探讨R964C变异及与出现线粒体毒性的关系。3．观察治疗过程中患者出现的临床不良反应及实验室指标变化，探索LDT的安全性。研究方法1．病例选择：接受LDT抗病毒治疗CHB患者23例。入选标准：诊断符合2010年中国《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准。年龄16～60岁，性别不限。排除标准：排除合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染，排除HIV感染及药物性、免疫性、酒精性肝损害。2．治疗方法：患者采用替比夫定600mg，口服，每天一次，出现耐药及病毒学反跳时加用阿德福韦酯治疗10mg，口服，每天1次，共治疗104周。3．检测项目：检测治疗前基线和抗病毒治疗24周、52周、76周、104周生化学、病毒学、血清学应答情况、肝脏硬度水平及治疗前后肝脏病理结果;检测抗病毒治疗前和抗病毒治疗24周、52周、76周、104周PBMCs中线粒DNA水平，探讨LDT治疗对线粒体的损伤情况;同时检测患者DNA聚合酶γR964C位点变异频率。研究结果1．一般情况：23例患者，男性18例，女性5例，平均年龄26.35±4.59岁，最大35岁，最小19岁。2．病毒、血清学及肝功能指标：LDT治疗CHB患者(n=23)24周时HBV-DNA不可检测率和ALT复常率分别为34.8％和74.0％，治疗24周时HBeAg消失率及HBeAg血清学转换率分别为13.0％和0.0％;52周时的HBV-DNA不可测率和ALT复常率分别为87.0％和91.3％。HBeAg血清学转换率为2.3％;76周时的HBV D

关键词：替比夫定慢乙肝临床疗效线粒体毒性

HIV母婴阻断抗病毒治疗线粒体毒性研究进展

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中国病原生物学杂志 2010年第1期5卷 59-61,68页

作者：孙玉张洪海吴昊陈德喜首都医科大学附属北京佑安医院性病艾滋病实验室北京100069

抗逆转录病毒治疗可明显降低HIV母婴传播率,但随之带来的药物相关线粒体毒副作用日渐增多,尽可能减少儿童因被动用药带来的器官功能障碍具有重要意义。本文就目前HIV母婴阻断抗病毒治疗对后代的影响进行了综述。

关键词：人类免疫缺陷病毒母婴阻断线粒体毒性综述

HepG2细胞线粒体毒性评价模型的建立及应用

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中国药理通讯 2013年第3期30卷 70-71页

作者：时丽丽胡倩倩谭初兵汤立达徐为人天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室天津300193 天津医科大学基础医学院天津300070

目的：近些年来，因线粒体相关的药物毒副作用引起的上市药物撤市或终止在临床前／期的新药研发屡见不鲜，因此，药源性线粒体损伤已引起广大医药界的重视。如何更加有效、快捷地评价药源性线粒体损伤成为新药研发工作人员的重要任务。... 详细信息

目的：近些年来，因线粒体相关的药物毒副作用引起的上市药物撤市或终止在临床前／期的新药研发屡见不鲜，因此，药源性线粒体损伤已引起广大医药界的重视。如何更加有效、快捷地评价药源性线粒体损伤成为新药研发工作人员的重要任务。本文针对肝脏线粒体毒性问题以人源化HepG2肝细胞分别建立以葡萄糖和半乳糖作为生长碳源的线粒体毒性评价模型，并对目前临床上出现线粒体毒性的核苷类似物类药物进行评价。

关键词： HepG2细胞线粒体毒性评价模型线粒体损伤应用药物毒副作用新药研发肝脏线粒体

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核苷类似物对小鼠中枢神经线粒体毒性研究

北京医学 2014年第9期36卷 744-747,F0002页

作者：郭向华闫丽宋凤丽乔录新陈德喜张玉林首都医科大学附属北京佑安医院北京市肝病研究所 100069 首都医科大学附属北京佑安医院教育处 100069 首都医科大学附属北京佑安医院感染中心 100069

目的探讨长期使用核苷类似物是否产生中枢神经元线粒体损伤。方法取7周龄Balb/C小鼠40只,分为4组,每组10只。实验组每天分别喂饲司它夫定(D4T)50 mg/kg、齐多夫定(AZT)100 mg/kg和拉米夫定(3TC)50 mg/kg,每周5 d,连续16周;对照组喂服双... 详细信息

目的探讨长期使用核苷类似物是否产生中枢神经元线粒体损伤。方法取7周龄Balb/C小鼠40只,分为4组,每组10只。实验组每天分别喂饲司它夫定(D4T)50 mg/kg、齐多夫定(AZT)100 mg/kg和拉米夫定(3TC)50 mg/kg,每周5 d,连续16周;对照组喂服双蒸水。通过激光单细胞捕获技术抓取小鼠大脑皮层神经元,每组200个细胞,通过实时定量PCR观察线粒体DNA(mtDNA)含量变化。结果 COXⅡ基因扩增显示,喂饲核苷类似物可明显减低小鼠大脑皮层神经元mtDNA拷贝数,其中D4T组减少至对照组的(22.2±3.2)%,AZT组减少至对照组的(53.6±7.1)%,3TC组减少至对照组的(34.6±8.2)%。同时,与对照组相比,ND4基因扩增显示,mtDNA主环拷贝数明显减低,D4T、AZT、3TC组分别为对照组的(25.2±7.3)%、(46.3±9.1)%和(42.3±7.4)%。与对照组比较,差异均有统计学意义(P﹤0.05)。但是,3组ND1基因扩增显示,mtDNA小环拷贝数依次为对照组的(67.7±5.2)%、(53.5±9.2)%和(94.4±8.3)%。AZT与对照组比较,mtDNA小环拷贝数明显降低(P﹤0.05),其他两组与对照组比较则无明显变化。结论长期使用核苷类似物可产生小鼠神经元mtDNA损伤,且以主环缺失为主。

关键词：线粒体毒性神经毒性核苷类似物

HIV核苷类反转录酶抑制剂线粒体毒性的研究现状

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广西医学 2011年第10期33卷 1357-1361页

作者：吴念宁黄绍标广西南宁市第四人民医院感染科南宁市530023

自从开展高效抗反转录病毒治疗（ highly active antiretroviral therapy, HAART）之后，人类免疫缺陷病毒（humen immunodeficiency virus, HIV）感染者或艾滋病（ acquired immunodeficiency syndrome, AIDS）患者的预期寿命大为改观。

关键词：人类免疫缺陷病毒核苷类反转录酶抑制剂线粒体毒性