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利用细胞内在的转胞运作用(即内吞-胞内转运-外排)来跨细胞递送纳米药物,以绕开肿瘤组织致密的细胞外基质,是一种能克服实体瘤渗透屏障和实现肿瘤深层渗透的有效手段。通常纳米药物需部分滞留在肿瘤细胞内发挥药效,同时部分经转胞运作用进行肿瘤渗透,以获得药物释放和肿瘤渗透之间的协调,使肿瘤治疗效果达到最佳。但是,目前纳米药物的胞内截留、外排调控及相关行为机制与载体构效关系尚不明确。本课题组前期研究发现,聚三级胺氧化物能够快速触发转胞运作用实现肿瘤渗透。为此,本论文提出通过调节聚三级胺氧化物的结构来改变载体亚细胞分布从而调控载体胞内截留和外排的策略,以获得兼顾胞内释药和肿瘤渗透的纳米药物。本论文的第一部分探讨了聚三级胺氧化物载体的亲疏水比例和三级胺氧化物(TAO)基团含量对转胞运作用的影响,筛选出能部分被运送至溶酶体进行药物释放,部分被转运至高尔基体外排以触发转胞运作用的药物-键合物,并对其体内外生物学行为进行评价。首先,本文利用N-羧酸环内酸酐(NCA)开环聚合制备得到生物相容性良好的聚谷氨酸(PGA),并将紫杉醇(PTX)通过组织蛋白酶B(分布于溶酶体)响应的多肽连接子GFLG以不同比例键合到聚谷氨酸侧基,其余谷氨酸侧基用TAO基团进行修饰,制备得到系列不同PTX含量的聚三级胺氧化谷氨酸键合紫杉醇键合物(OPGAx-PTXy)。随着PTX含量(疏水比例)的增加,药物-键合物能更快被细胞摄取,且其在溶酶体和高尔基体中的分布也随之增加。随后,本文合成了亲疏水比例为10:1但TAO含量不同的系列药物-键合物OxPGA-PTX,来探究TAO基团含量对药物-键合物细胞生物学行为的影响。随着TAO基团含量的增加,OxPGA-PTX的细胞内吞速率以及在高尔基体和溶酶体中的分布也随之增加。这种差异化细胞内吞行为和亚细胞分布使得亲疏水比例和TAO含量也能影响药物-键合物的外排动力学、跨细胞传递以及肿瘤渗透能力。由此,本文筛选出最为符合预期的OPGA-PTX(OPPX,亲疏水比例为10:1,TAO基团含量为100%),并对其血液循环性能、组织分布、肿瘤渗透能力以及抗肿瘤活性等生物学性质进行了系统研究。本项工作提出了通过调节药物-键合物的亲疏水比例和TAO基团含量以实现调控药物-键合物的入胞速率、亚细胞分布及转胞运能力的策略,并筛选得到了能平衡胞内释药与转运以及具有快速肿瘤渗透和良好抑瘤活性的紫杉醇键合物。无载体纳米药物具有结构明确、载药量高和组装重现性好等优势,但其肿瘤渗透能力通常较差且缺乏细胞器靶向性。为此,本论文的第二部分构建了基于TAO基团的无载体纳米药物,以实现药物的肿瘤主动渗透和线粒体靶向。本文将溶解性较差的喜树碱(CPT)通过硫醚键连接子键合TAO基团,合成得到无载体纳米前药CPT-S-NO。CPT-S-NO在水溶液中能自组装形成水化直径约为100 nm的纳米颗粒;CPT-S-NO具有血液长循环性能,能实现肿瘤主动渗透和线粒体靶向;在肿瘤组织上调的活性氧自由基水平的作用下,CPT-S-NO能快速释放出CPT,诱导细胞凋亡;CPT-S-NO具有良好的抗肿瘤活性,能延缓MDA-MB-231皮下移植瘤和高转移恶性4T1肿瘤的生长。本研究为主动渗透型无载体纳米药物的设计提供了研究基础。

关键词：纳米药物输送转胞运作用肿瘤主动渗透细胞器靶向三级胺氧化物无载体纳米药物

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纳米药物应用于肿瘤治疗的研究进展

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实用肿瘤学杂志 2006年第5期20卷 441-443页

作者：汤庆超王锡山哈尔滨医科大学附属肿瘤医院腹外科哈尔滨150081

长期以来,大量研究致力于提高化疗效果,并且使患者的生存期大大延长,但是在化学治疗中仍存在很多问题有待进一步研究改进.在所有的因素中,与治疗效果直接相关的是药物对杀伤癌细胞的靶向能力和尽可能对正常细胞的影响最小.改善患者生存... 详细信息

长期以来,大量研究致力于提高化疗效果,并且使患者的生存期大大延长,但是在化学治疗中仍存在很多问题有待进一步研究改进.在所有的因素中,与治疗效果直接相关的是药物对杀伤癌细胞的靶向能力和尽可能对正常细胞的影响最小.改善患者生存质量和最终的预期寿命的程度与治疗的靶向能力直接相关.近年来针对这一方向的研究包括对可控给药剂量和途径的载体开发,发现新的化疗靶点如供应肿瘤生长的血管系统和对其靶向治疗的研究,这些研究结果可使化疗在有效的同时更具有特异性[1].本综述将主要阐述纳米药物输送的新方法及最新的研究进展,着重于探讨与纳米粒子组成相关的具有特异性肿瘤靶向的纳米粒子的应用前景.