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药学学报 2024年第5期59卷 1210-1217页

作者：张雪嫣周柏松刘玉林长春生物制品研究所有限责任公司吉林长春130012

抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)因其具有靶点清晰、特异性强等优点已成为临床上治疗多种疾病尤其是癌症的有效手段。但传统ADC中的单克隆抗体组织渗透能力差,存在免疫原性和免疫毒性等风险,且改造成本高。由驼科动物血液中... 详细信息

抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)因其具有靶点清晰、特异性强等优点已成为临床上治疗多种疾病尤其是癌症的有效手段。但传统ADC中的单克隆抗体组织渗透能力差,存在免疫原性和免疫毒性等风险,且改造成本高。由驼科动物血液中提取的纳米抗体(nanobody,Nb)是目前已知具有完整抗原结合能力的最小抗体片段,具有组织渗透能力强、免疫原性低、特异性强、稳定性高等优势,可以代替传统单克隆抗体参与构建纳米抗体偶联药物(nanobody-drug conjugate,NDC)。本文从纳米抗体结构优势、NDC的构建、纳米抗体偶联物的应用三个方面进行综述与讨论,以期为NDC的研究与发展提供思路。

关键词：纳米抗体抗体偶联药物纳米抗体偶联药物

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靶向PSMA多价纳米抗体的制备及其偶联药物的毒性评价

靶向PSMA多价纳米抗体的制备及其偶联药物的毒性评价

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作者：鲍奕恺江南大学

学位级别：硕士

前列腺癌是男性发病率和致死率最高的癌症之一。前列腺特异性膜抗原(Prostate-specific membrane antigen,PSMA)在前列腺癌中呈过表达,且表达量与疾病发展进程密切相关,是前列腺癌治疗中的理想靶点。由抗体和小分子毒性药物组成的抗体... 详细信息

前列腺癌是男性发病率和致死率最高的癌症之一。前列腺特异性膜抗原(Prostate-specific membrane antigen,PSMA)在前列腺癌中呈过表达,且表达量与疾病发展进程密切相关,是前列腺癌治疗中的理想靶点。由抗体和小分子毒性药物组成的抗体偶联药物(Antibody-drug conjugate,ADC)因其良好的药物靶向递送能力,已成为临床上治疗癌症的有效手段。但传统ADC中的单克隆抗体分子组织渗透能力差,生产和改造成本高,且具有一定的免疫原性风险。衍生于骆驼科动物重链抗体可变区的纳米抗体是目前已知具有完整抗原结合能力的最小抗体片段,具有组织渗透能力强、易于进行生产和工程改造、免疫原性低等优势,已经被开发应用于多种癌症的诊疗研究。本论文以靶向PSMA的纳米抗体为研究对象,首先通过构建原核表达系统,实现单价和多价纳米抗体的高效可溶表达,并进一步评估了它们的PSMA结合能力和细胞内吞能力;最后选择一款成药性较好的多价纳米抗体构建纳米抗体偶联药物,证实了该偶联药物选择性杀伤PSMA阳性肿瘤细胞的能力。主要研究结果如下:(1)实现单价和多价四款纳米抗体在大肠杆菌中的高效可溶性表达。以靶向PSMA的纳米抗体JVZ-007为基础,通过同尾酶法拼接基因积块,克隆至表达载体p ET-22b上,成功构建了四款纳米抗体表达质粒22b-jvz007、22b-jvz007、22b-jvz007和22b-jvz007。转化至*** Rosetta(DE3)中进行表达,发现单价纳米抗体JVZ-007和多价纳米抗体JVZ-007、JVZ-007和JVZ-007均可在摇瓶水平实现高效可溶表达,产量分别为151.5、324.4、278.7和209.5 mg·L。(2)验证了纳米抗体对PSMA阳性前列腺癌细胞的识别和结合能力。以免疫荧光、流式细胞等实验证明单价纳米抗体和三种多价纳米抗体均可以特异性结合PSMA阳性细胞;随后通过细胞ELISA实验评价纳米抗体与PSMA阳性肿瘤细胞的结合EC50,发现与单价纳米抗体JVZ-007相比,二价纳米抗体JVZ-007、三价纳米抗体JVZ-007和四价纳米抗体JVZ-007对PSMA阳性细胞的结合能力分别提高了22、16和18倍。(3)评价了单价及多价纳米抗体的细胞内吞能力。通过免疫荧光实验证明,单价及多价纳米抗体能顺利被PSMA阳性细胞内吞,且能够通过溶酶体途径降解;随后通过流式细胞实验进一步定量评价了PSMA阳性细胞内吞纳米抗体的半衰期和总内吞率,发现与单价纳米抗体相比(内吞半衰期≈15分钟,总内吞率≈70%),多价纳米抗体具备更快的细胞内吞速度(内吞半衰期80%)。(4)构建了纳米抗体偶联药物并评价了其对PSMA阳性肿瘤细胞的选择性杀伤能力。选择综合性能最优的二价纳米抗体JVZ-007作为模式多价纳米抗体,使用增强型转肽酶e Srt A在JVZ-007 C端定点修饰细胞毒性药物MMAE。体外细胞毒性实验显示所构建的纳米抗体偶联药物JVZ-007-VC-PAB-MMAE能够特异性杀伤PSMA阳性前列腺癌细胞,IC50值为88.28 nmol·L,而对PSMA阴性细胞毒性极低。

关键词：前列腺癌 PSMA 多价纳米抗体纳米抗体偶联药物

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