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基因组学与应用生物学 2020年第8期39卷 3797-3802页

作者：章东明如皋市人民医院(南通大学附属如皋医院) 如皋226500

为探讨栀子果实中京尼平苷(Geniposide)对佐剂性关节炎(AA)大鼠的抗炎作用,本研究采用弗氏完全佐剂(FCA)注射诱导佐剂性关节炎大鼠(AA模型)。雄性SD大鼠于免疫后第15天~第22天给予京尼平苷溶液(25 mg/kg,50 mg/kg,100 mg/kg)治疗。MTT... 详细信息

为探讨栀子果实中京尼平苷(Geniposide)对佐剂性关节炎(AA)大鼠的抗炎作用,本研究采用弗氏完全佐剂(FCA)注射诱导佐剂性关节炎大鼠(AA模型)。雄性SD大鼠于免疫后第15天~第22天给予京尼平苷溶液(25 mg/kg,50 mg/kg,100 mg/kg)治疗。MTT法检测成纤维样滑膜细胞(FLS)增殖情况。采用双夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)检测白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-1(TNF-α)和白细胞介素-10(IL-10)。Western blotting检测FLS中p38丝裂原活化蛋白激酶(P38MAPKs)相关蛋白的表达。结果表明,京尼平苷通过降低TNF-α、IL-1和IL-6的表达水平,增加IL-10的产生,抑制磷酸化p38(p-p38)相关蛋白的表达,从而促进AA大鼠关节炎的恢复,抑制结肠炎症损伤。本研究结果为京尼平苷的临床应用提供一定科学依据。

关键词：京尼平苷佐剂性关节炎纤维样滑膜细胞

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基于巨噬细胞的二级递送系统用于类风湿性关节炎的光热/铁死亡治疗研究

基于巨噬细胞的二级递送系统用于类风湿性关节炎的光热/铁死亡治...

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作者：阮丽江苏大学

学位级别：硕士

类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis,RA）是一种与慢性关节炎症和软骨破坏相关的自身免疫性疾病。以触发免疫细胞聚集和成纤维样滑膜细胞（Fibroblast-like synoviocytes,FLSs）增生为特征,导致软骨及硬骨的破坏及关节畸形,最终可能致... 详细信息

类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis,RA）是一种与慢性关节炎症和软骨破坏相关的自身免疫性疾病。以触发免疫细胞聚集和成纤维样滑膜细胞（Fibroblast-like synoviocytes,FLSs）增生为特征,导致软骨及硬骨的破坏及关节畸形,最终可能致残。目前,非甾体抗炎药、细胞毒性药物和免疫抑制剂是其常用治疗方法,但由于这些药物的非特异靶向性,导致严重的副作用,如骨质疏松、肌肉萎缩和免疫功能受损等,进而限制了其应用。因此,有必要开发特异性杀伤炎症部位炎性细胞和增生FLSs的治疗方法,以提高疗效和减少毒性。现有研究表明,炎症部位分泌的趋化因子和细胞因子可以大量招募巨噬细胞,从而造成巨噬细胞向炎症部位的募集,表明巨噬细胞可作为药物载体,提高药物对RA部位的靶向效率。鉴于此,我们构建了负载铁死亡诱导剂-柳氮磺胺吡啶（SSZ）的氧化铁纳米粒子（IONPs）,通过巨噬细胞摄取后,利用巨噬细胞的主动趋化作用,精准地将负载药物SSZ的IONPs递送到炎症部位,开展特异性光热/铁死亡联合治疗。利用IONPs产生的光热效应杀死巨噬细胞并触发药物快速释放,释放的IONPs在炎症酸性环境下酸解生成Fe,催化细胞内过氧化氢（HO）发生芬顿反应产生活性氧（ROS）。同时,释放的铁死亡诱导剂SSZ能抑制胱氨酸/谷氨酸反向转运体（X）系统、减少谷胱甘肽（GSH）的生成、下调谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的活性和降低细胞的抗氧化能力,进一步促进脂质过氧化（LPO）的发生,与Fe发挥协同促铁死亡效果,从而达到高效治疗RA的目的。具体研究内容如下:一、用于铁死亡治疗的IONPs粒径优化。采用溶剂热法合成不同尺寸（10,40和70 nm）的IONPs,研究了不同粒径的IONPs对Fe和·OH的产生以及巨噬细胞负载量的影响。结果表明,小粒径IONPs（10 nm）在酸性介质中不稳定能酸解产生更多的Fe,从而催化芬顿反应产生更高的·OH。而大粒径的IONPs（70 nm）性质稳定,产生的Fe和·OH较少,但细胞摄取量较高。中间粒径的IONPs（40 nm）具有较为均衡的铁死亡效果和药物负载能力,作为初级递送系统有望发挥更好的治疗效果。二、基于巨噬细胞和IONPs的纳米靶向药物递送系统的构建及体外评价研究。首先,制备了负载SSZ的IONPs（IONP-SSZ）,体外光热实验和·OH产生情况表明,IONP-SSZ具有良好光热性能与自由基产生能力。将IONP-SSZ与巨噬细胞共孵育构建了巨噬细胞载药系统（Mφ-IONP-SSZ）,细胞迁移实验与炎症因子水平测定结果表明,负载IONP-SSZ不会影响巨噬细胞的功能与表型。体外光热细胞毒性证实,IONP-SSZ能通过光热作用杀死细胞。细胞抑制实验、细胞内GSH、GPX4和丙二醛（MDA）以及细胞内ROS和LPO检测结果表明,IONPs能联合铁死亡诱导剂SSZ发挥协同铁死亡效果。体外细胞毒性实验显示,IONP-SSZ能通过光热联合铁死亡作用,产生强大的细胞毒性从而杀伤FLSs。三、基于巨噬细胞和IONPs的纳米靶向药物递送系统,用于RA的体内治疗研究。首先,构建胶原蛋白诱导的关节炎（Collagen induced arthritis,CIA）模型小鼠。活体成像结果表明,载药巨噬细胞能主动靶向关节炎症部位,具有较高和较持久的药物蓄积量。体内光热实验结果证明,静脉注射Mφ-IONP-SSZ后能产生良好的体内光热效果,Mφ-IONP-SSZ联合近红外光照射能有效抑制RA的发生,具体表现包括:治疗后CIA小鼠足爪厚度显著减小,并接近正常小鼠足爪厚度;血清中促炎细胞因子含量恢复正常水平;滑膜增生、软骨损伤和炎症细胞浸润等病理现象明显减少。

关键词：纤维样滑膜细胞巨噬细胞载药联合治疗光热治疗铁死亡诱导剂

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雷公藤多苷通过调控TRAF6表达缓解类风湿关节炎及其机制研究

雷公藤多苷通过调控TRAF6表达缓解类风湿关节炎及其机制研究

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作者：王友庆浙江中医药大学

学位级别：硕士

目的研究探讨雷公藤多苷(Tripterygium glycosides,TG)是否通过调控肿瘤坏死因子受体相关因子 6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6,TRAF6)的表达,抑制核因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)通路和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的活化,抑制炎症反应进而发挥治疗类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)的作用。方法1.体外采用纤维样滑膜细胞(fibroblast-like synoviocytes,FLS)为研究对象,通过IL-1β诱导FLS细胞炎症反应,并给予TG处理。采用细胞计数法(cell counting kit-8,CCK8)检测TG是否影响FLS细胞的增殖;通过酶联免疫法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测TG是否影响FLS炎症细胞因子的产生;通过流式细胞术(flow cytometry,FCM)检测TG是否影响FLS细胞的凋亡;通过蛋白质印迹法(Western blot,WB)检测TG处理后 FLS 中 TRAF6 及 NF-κB 和 MAPK 通路关键蛋白(p-p65、p-IKBα、p-p38 和 p-ERK)的表达变化。从细胞水平探讨TG缓解RA炎症的作用机制。2.构建胶原诱导的关节炎(collagen-induced Arthritis,CIA)大鼠模型,通过灌胃给予TG处理。评价TG对CIA大鼠关节炎指数(arthritis index,AI)及足趾容积的缓解作用。并收集关节滑膜组织及关节腔液,分别通过ELISA和WB检测关节腔液中的炎症细胞因子释放水平和滑膜组织中的TRAF6、NF-κB通路、MAPK通路关键蛋白表达水平,从动物水平验证TG缓解RA炎症的作用机制。结果1.与空白对照相比,TG处理48h后FLS细胞的存活率显著下降,且呈剂量依赖关系,TG的有效浓度为50 ng/ml。与模型组(IL-1β组)相比,ELISA结果表明TG能显著抑制FLS细胞中炎症细胞因子IL-6、IL-17和TNF-α的产生;CCK8和流式细胞实验结果表明TG促进FLS的凋亡,抑制FLS的增殖;WB实验结果表明TG抑制FLS中TRAF6转录及蛋白水平的表达,抑制下游p-p65、p-IKBα、p-p38和p-ERK蛋白的磷酸化水平。2.与对照组相比,TG能显著降低CIA大鼠AI和足趾容积;抑制关节腔液中炎症细胞因子IL-1β、IL-6、IL-17和TNF-α的产生;升高了滑膜组织中capspase3活性,促进滑膜细胞凋亡;机制研究表明,TG能抑制滑膜组织中TRAF6的表达,进而抑制NF-κB和MAPK通路的活化。结论TG能显著抑制IL-β诱导的FLS炎症反应,改善CIA大鼠模型关节炎表型。机制上TG抑制TRAF6的表达,抑制下游NF-κB通路和MAPK通路的活化,从而抑制炎症细胞因子的持续释放。此外TG处理促进了 FLS细胞的凋亡,抑制了 FLS的增殖,最终起到改善关节炎表型的作用。

关键词：类风湿关节炎雷公藤多苷纤维样滑膜细胞 CIA大鼠 TFAR6

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