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糖鞘脂介导细胞凋亡及其在肿瘤治疗中的研究进展

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生物工程学报 2022年第10期38卷 3659-3673页

作者：阴梦琪阳佳君于汉杰李铮西北大学生命科学学院功能糖组学实验室陕西西安710069

糖鞘脂(glycosphingolipids,GSLs)广泛存在于各种生物细胞膜的磷脂双分子层中,在维持细胞膜稳定性、调节包括粘附、增殖、凋亡和识别等多种细胞过程方面发挥着重要作用,并参与细胞多种生命活动。除此之外,GSLs与细胞凋亡过程密切相关,... 详细信息

糖鞘脂(glycosphingolipids,GSLs)广泛存在于各种生物细胞膜的磷脂双分子层中,在维持细胞膜稳定性、调节包括粘附、增殖、凋亡和识别等多种细胞过程方面发挥着重要作用,并参与细胞多种生命活动。除此之外,GSLs与细胞凋亡过程密切相关,肿瘤相关GSLs有望作为恶性肿瘤的诊断标志物和免疫治疗靶点,这些发现对研究细胞凋亡及肿瘤治疗的新方向具有重要意义。因此,本文综述了GSLs介导细胞凋亡及其影响肿瘤细胞发生、发展和转移的最新研究进展,并讨论了GSLs代谢途径及其在肿瘤治疗中的研究现状,以及基于GSLs的靶向治疗策略的发展前景。

关键词：糖鞘脂肿瘤细胞凋亡肿瘤治疗

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糖鞘脂对线粒体稳态和功能的调控研究

糖鞘脂对线粒体稳态和功能的调控研究

作者：黄晓坤重庆大学

学位级别：硕士

鞘脂是一类具有生物活性的复合脂质,参与各种细胞功能的调节,并与衰老和衰老相关疾病有关。最近越来越多的证据表明线粒体功能障碍和与衰老相关,但是关于鞘脂对线粒体的影响目前知之甚少。我们以模式生物秀丽隐杆线虫为研究对象,研究鞘... 详细信息

鞘脂是一类具有生物活性的复合脂质,参与各种细胞功能的调节,并与衰老和衰老相关疾病有关。最近越来越多的证据表明线粒体功能障碍和与衰老相关,但是关于鞘脂对线粒体的影响目前知之甚少。我们以模式生物秀丽隐杆线虫为研究对象,研究鞘脂对线粒体形态和功能的影响,发现鞘脂缺失能够使线粒体形态发生异常。鞘脂合成关键酶丝氨酸棕榈酰转移酶SPTL-1的缺失会使线粒体形态异常,出现碎片化。进一步研究发现,特定的鞘脂亚类,即糖鞘脂的减少是线粒体形态发生变化的原因。进一步功能研究显示,糖鞘脂的缺失显著地影响着线粒体的功能,包括线粒体应激反应、线粒体活性氧水平、线粒体膜电位等均出现了削弱,这说明鞘脂类对于线粒体的功能起着极为重要的作用。接下来我们进一步研究了糖鞘脂影响线粒体形态的机制,转录组学研究发现缺失糖鞘脂改变了多类线粒体相关基因的表达水平,而且通过遗传筛选,我们发现SFXN蛋白是糖鞘脂缺失影响线粒体稳态和功能的重要介导分子。SFXN转运蛋白具有丝氨酸跨线粒体膜转运蛋白活性,能够调节线粒体内丝氨酸水平。糖鞘脂的缺失增加了SFXN的表达水平,而抑制SFXN有效地逆转了由于糖鞘脂缺失导致的线粒体稳态和功能的改变,表明SFXN的增加是线粒体异常的机制之一。综上,本研究发现了糖鞘脂对线粒体的稳态和功能的重要影响,并初步揭示了其影响线粒体稳态的参与分子,为线粒体稳态控制的代谢基础增添了新的内容,也为进一步研究线粒体代谢调控机制打下了基础。

关键词：鞘脂糖鞘脂 SFXN 线粒体稳态线粒体功能

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胶质瘤细胞糖蛋白及糖鞘脂特异性糖链谱研究

胶质瘤细胞糖蛋白及糖鞘脂特异性糖链谱研究

作者：张宸西北大学

学位级别：硕士

研究背景:胶质瘤是一种常见的原发性颅内肿瘤,其发病率相对较低,但致死率极高,某些恶性胶质瘤例如胶质母细胞瘤即使经过治疗,五年生存率也不足5%。针对愈发严峻的胶质瘤治疗现状,其检测与治疗仍沿用传统的影像学检测及手术放化疗手段,... 详细信息

研究背景:胶质瘤是一种常见的原发性颅内肿瘤,其发病率相对较低,但致死率极高,某些恶性胶质瘤例如胶质母细胞瘤即使经过治疗,五年生存率也不足5%。针对愈发严峻的胶质瘤治疗现状,其检测与治疗仍沿用传统的影像学检测及手术放化疗手段,这也使得患者预后普遍较差。随着分子生物学工具的发展,针对胶质瘤的研究取得了进展,但已有的进展更多着重于单一蛋白质或DNA的功能研究。本课题利用凝集素芯片技术分析多种胶质瘤细胞的总蛋白、膜蛋白及糖鞘脂糖链谱,并将之与正常胶质细胞糖链谱相比较,分析胶质瘤细胞中的异常表达糖链结构,最终为发现胶质瘤细胞的糖链结构标记物提供一个新的思路。实验方法:本研究以两株胶质母细胞瘤细胞U87MG和A172,两株星形胶质细胞瘤细胞SW1088和CCF-STTG1,以及一株永生化正常胶质细胞SVGp12为研究对象。对上述细胞进行培养后,分别提取细胞的总蛋白、膜蛋白和糖鞘脂,之后对所获取样本进行荧光标记,并将之与凝集素芯片孵育,随后扫描获取芯片图像并利用GenePix7.0软件读取荧光信号值。接下来对实验所获取之原始数据进行中值归一化和Raito值分析,分别比较不同细胞间的糖蛋白糖链谱和糖鞘脂糖链谱的差异,筛选胶质瘤细胞中具有显著性差异表达的糖链结构。实验结果:在总蛋白糖链谱的研究与比较中,在四株胶质瘤细胞中共筛选出15种具有整体显著性上调/下调（Ratio≥1.5 or Ratio≤0.67,p≤0.05）趋势的凝集素。其中 ECA 识别的 Galβ1-3/4GlcNAc、WFA 识别的 GalNAcα/β1-3/6Gal、MAL-Ⅱ 识别的 Siaα2-3Gal/GalNAc、PHA-E 识别的 Bisecting GlcNAc、PTL-I 识别的 GalNAc,GalNAcα1-3Gal 和 GalNAcα1-3Galβ1-3/4Glc、PNA 识别的 Galβ1-3GalNAc-Ser/Ter（T）、EEL 识别的 Galα1-3（Fucα1-2）Gal、LTL 识别的 Fucαl-2Galβ1-4GlcNAc 和Fucα1-3（Galβ1-4）GlcNAc、GSL-I 识别的 αGalNAc 和 αGal、VVA 识别的 GalNAc和GalNAcα1-3Gal-Ser/Ter（Tn）、MAL-I 识别的 Galβ1-3/4GlcNAc 均有较显著上调趋势,而 NPA 识别的 High-Mannose 和 Manαl-6Man、PWM 识别的 Branched（LacNAc）n、GNA 识别的 High-Mannose 和 Manα1-3Man、BPL 识别的 Galβ1-3GalNAc 和 Terminal GalNAc均有较显著下调趋势。在膜蛋白糖链谱的研究与比较中,在四株胶质瘤细胞中共筛选出了 6种具有整体显著性上调/下调趋势的凝集素。其中PNA识别的Galβ1-3GalNAc-Ser/Ter（T）以及VVA识别的 GalNAc 和 GalNAcα1-3Gal-Ser/Ter（Tn）显著性上调,而 LEL 识别的（GlcNAc）n、SNA 识别的 Siaα2-6Gal/GalNAc、LTL 识别的 Fucα1-2Galβ1-4GlcNAc 和Fucα1-3（Galβ1-4）GlcNAc 以及 PTL-I 所识别的 GalNAc,GalNAcα1-3Galβ1-3/4Glc和GalNAcα1-3Gal显著性下调。由于糖鞘脂糖链与糖蛋白糖链有一定差异,相同凝集素所识别糖链在两组样本中不一定完全相同,在糖鞘脂糖链谱的比较中,在四株胶质瘤细胞中共筛选出10种具有整体显著性上调/下调趋势的凝集素。其中EEL识别的Galα1-3（Fucα1-2）Gal以及MAL-I识别的Galβ1-4GlcNAc均显著性上调,而NPA识别的Fucα1-4GlcNAc和poly-Man、GNA 识别的 α1-3Man 和 Galα1-3Galβ1-4GlcNAc、MPL 识别的Galβ 1-3GalNAc,Galβ1-3GlcNAc 和 GalNAc、HHL 识别的 α1-3/1-6Man 和Galα1-3Galβ1-4GlcNAc、LCA 识别的 Fucα1-6GlcNAc、PSA 识别的 Fucα1-6GlcNAc和Fucα1-3GlcNAc均显著性下调。由上述发现进一步整理筛选可得,胶质瘤细胞总蛋白中Galβ1-3/4GlcNAc、Siaα2-3Gal/GalNAc、Bisecting GlcNAc、Fucαl-3（Galβ1-4）GlcNAc、Galα1-3（Fucα1-2）Gal、GalNAcα1-3Galβ1-3/4Glc、GalNAc-Gal 等结构糖链显著性上调,而 High-Mannose、Branched（LacNAc）n糖链

关键词：胶质瘤凝集素芯片糖蛋白糖鞘脂糖链结构

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糖鞘脂的生物学功能及相关药物开发研究

生物产业技术 2018年第6期 49-54页

作者：关锋西北大学生命科学学院糖生物学和糖药物化学国际联合实验室

糖鞘脂是一类在细胞膜上成簇排列的两性分子,参与了细胞的黏附、生长、增殖、凋亡等。细胞发生癌变时,表面的某些糖鞘脂表达异常,通过检测特异性糖鞘脂的表达可以对某些癌症做出诊断。神经性疾病和遗传性疾病的产生或许与糖鞘脂的变化... 详细信息

糖鞘脂是一类在细胞膜上成簇排列的两性分子,参与了细胞的黏附、生长、增殖、凋亡等。细胞发生癌变时,表面的某些糖鞘脂表达异常,通过检测特异性糖鞘脂的表达可以对某些癌症做出诊断。神经性疾病和遗传性疾病的产生或许与糖鞘脂的变化有着不可忽视的关系,某些糖脂已被公认为是干细胞的典型生物标志物。开发相应的糖鞘脂药物或抗体类药物,对于实现疾病的早期诊断和治疗等都具有重要意义。文章从糖鞘脂的结构与功能、糖鞘脂与神经性和遗传性疾病、糖鞘脂与干细胞、糖鞘脂与肿瘤以及鞘脂类药物开发等方面对近年来的研究进展作详细的总结。

关键词：糖鞘脂肿瘤干细胞生物标志物药物开发

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肝细胞癌的鞘脂组学研究进展

世界华人消化杂志 2018年第36期26卷 2109-2114页

作者：蒋莹莹郑素军首都医科大学附属北京佑安医院疑难肝病与人工肝中心北京市100069

鞘脂是一系列新型的脂质生物调控分子,在调控细胞生长、分化、增殖以及凋亡等方面具有重要的生物学作用.鞘脂代谢紊乱可以诱发包括肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)在内的多种疾病的发生.随着脂质组学技术的发展,越来越多的研... 详细信息

鞘脂是一系列新型的脂质生物调控分子,在调控细胞生长、分化、增殖以及凋亡等方面具有重要的生物学作用.鞘脂代谢紊乱可以诱发包括肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)在内的多种疾病的发生.随着脂质组学技术的发展,越来越多的研究表明鞘脂在HCC发生、发展及转归中起到重要的作用.研究表明鞘脂可以作为诊断HCC的新型标志物,且调控鞘脂代谢通路可能成为治疗HCC的潜在靶点.本文从鞘脂的分类、代谢通路,鞘脂对肝细胞增殖与凋亡的影响,鞘脂在HCC的发生发展中的作用,以及鞘脂作为HCC诊断、治疗靶点的可能性等方面的研究现状做一综述.

关键词：鞘脂肝细胞癌神经酰胺糖鞘脂 1磷酸鞘氨醇

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Anderson-Fabry病研究进展

南京医科大学学报（自然科学版） 2003年第6期23卷 642-645页

作者：吴升华何祚光南京医科大学第一附属医院儿科，江苏南京210029

Anderson-Fabry病(Anderson-Fabry Disease, AFD)又称为Fabry病,是X连锁隐性遗传的溶酶体病,患者因缺乏α-半乳糖苷酶A(α-Gal A),致使糖鞘脂成分如神经酰胺三己糖苷(CTH)或globotriaosylce-ramide(Gb3)、二乳糖苷神经酰胺等堆积于体内... 详细信息

关键词： Anderson—Fabry病糖鞘脂 α-半乳糖苷酶A 治疗

铜绿假单胞菌凝集素PA-ⅠL的纯化表达及活性评价

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军事医学 2017年第3期41卷 205-208,245页

作者：徐茂凯孔德聪郑玉玲郝淮杰姜永强军事医学科学院微生物流行病研究所病原微生物生物安全国家重点实验室北京100071 中国科学院微生物研究所病原微生物与免疫学重点实验室北京100101

目的构建铜绿假单胞菌凝集素PA-ⅠL基因的重组表达质粒,在大肠杆菌BL21(DE3)中高效表达并评价其生物学活性。方法以铜绿假单胞菌PAO1基因组为模板设计引物,构建p ET-28a(+)-PA-ⅠL重组表达质粒,转化至大肠杆菌中诱导表达,用Ni亲和层析... 详细信息

目的构建铜绿假单胞菌凝集素PA-ⅠL基因的重组表达质粒,在大肠杆菌BL21(DE3)中高效表达并评价其生物学活性。方法以铜绿假单胞菌PAO1基因组为模板设计引物,构建p ET-28a(+)-PA-ⅠL重组表达质粒,转化至大肠杆菌中诱导表达,用Ni亲和层析法对目的蛋白进行纯化。流式细胞术评价重组表达的PA-ⅠL蛋白对细胞表面Gb3/CD77的结合活性,菌落平板计数法评价重组蛋白在细菌黏附宿主细胞过程中的功能。结果与结论 SDS-PAGE电泳显示,纯化后的PA-ⅠL蛋白具有较高的纯度,重组表达的PA-ⅠL蛋白能与细胞表面的糖鞘脂Gb3/CD77结合,且呈浓度依赖性抑制PA的PAO1对宿主细胞的黏附。

关键词：铜绿假单胞菌 PA-ⅠL蛋白糖鞘脂

超长链饱和脂肪酸对秀丽隐杆线虫寿命的调控及其机制的研究

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超长链饱和脂肪酸对秀丽隐杆线虫寿命的调控及其机制的研究

作者：王丰重庆大学

学位级别：硕士

衰老过程中伴随着大量膜脂含量发生改变。然而这些膜脂的改变是否参与到衰老调控以及他们如何调控衰老都还是未知的。不同的膜脂有着不同的生理作用,这与其所含的脂酰基（acyl chains）有着密切联系。在本文的研究中,我们在模式生物秀... 详细信息

衰老过程中伴随着大量膜脂含量发生改变。然而这些膜脂的改变是否参与到衰老调控以及他们如何调控衰老都还是未知的。不同的膜脂有着不同的生理作用,这与其所含的脂酰基（acyl chains）有着密切联系。在本文的研究中,我们在模式生物秀丽隐杆线虫（***）中发现了二十二碳葡糖神经酰胺（C22glucosylceramide）对衰老的调控作用。性腺缺失突变体是一种典型的长寿突变体,并且这种现象十分保守。性腺缺失诱导体细胞高表达脂肪酸碳链延长酶ELO-3,ELO-3催化合成山嵛酸（behenic acid,22:0）,山嵛酸作为脂酰基被用于进一步合成葡糖神经酰胺（glucosylceramide,GlcCer）,生成二十二碳葡糖神经酰胺（C22GlcCer）对衰老进行调控。缺失C22 GlcCer抑制长寿转录因子SKN-1的激活和长寿。进一步机制研究显示,C22 GlcCer调控网格蛋白（clathrin）的膜定位。C22 GlcCer合成减少会影响网格蛋白依赖的自噬性溶酶体的再生,从而激活溶酶体TOR信号通路,最终抑制转录因子SKN-1,缩短寿命。这些结果揭示了膜脂和衰老之间的联系,建立了一个新的衰老调控模型,即脂肪酸通过介导膜脂稳态调控衰老。

关键词：秀丽隐杆线虫衰老 SKN-1 糖鞘脂溶酶体稳态

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哺乳动物细胞周期与酶

河南医科大学学报 1986年第4期 355-360页

作者：白经修河南医科大学组胚教研室

细胞周期中有规律地发生着许多事情,随着人们对细胞周期认识地深入,通过细胞周期控制细胞增殖的调节机制已在近几年受到相当大的重视。 Mitchison 1971年将酶的合成方式大体上分为二组:周期型(periodic patt-

关键词：细胞周期调节机制细胞生活周期半乳糖胺葡糖细胞分裂中国地鼠生物合成生化反应糖鞘脂有丝分裂间接分裂