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“糖脂清”对糖尿病合并认知功能障碍小鼠神经元凋亡的影响及机制研究

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“糖脂清”对糖尿病合并认知功能障碍小鼠神经元凋亡的影响及机制...

作者：石崯力南京中医药大学

学位级别：硕士

目的:本研究旨在通过动物实验探讨“糖脂清”对DCD小鼠学习记忆缺陷改善作用及海马组织神经元异常凋亡的保护作用,通过细胞实验探讨“糖脂清”对高糖诱导HT22细胞损伤的具体作用机制。方法:（1）利用TCMSP、TCM@Taiwan数据库筛选“糖脂... 详细信息

目的:本研究旨在通过动物实验探讨“糖脂清”对DCD小鼠学习记忆缺陷改善作用及海马组织神经元异常凋亡的保护作用,通过细胞实验探讨“糖脂清”对高糖诱导HT22细胞损伤的具体作用机制。方法:（1）利用TCMSP、TCM@Taiwan数据库筛选“糖脂清”的有效化学成分,通过OMIM、TTD、Genecards、PharmGkb 和 Drugbank 数据库获取 DCD 疾病靶点;运用 Stitch、String数据库、导入Cytoscape 3.8.0软件构建药物靶点—疾病的PPI网络,并通过该软件内CytoNCA插件实现相关网络拓扑分析,由此筛选、获得核心靶点。通过DAVID数据库对筛选出的核心靶点进行GO功能和KEGG通路富集分析,利用R Studio进行可视化输出。将“糖脂清”高度值的主要活性成分与核心靶点进行分子对接验证。（2）将75只C57BL/6J小鼠随机分为空白组、模型组、二甲双胍组、“糖脂清”低剂量组、“糖脂清”中剂量组和“糖脂清”高剂量组,造模组小鼠采用高脂高糖饲料联合STZ腹腔注射复制T2DM小鼠模型,造模成功后给予不同剂量“糖脂清”和二甲双胍干预8周。通过Morris水迷宫实验检测各组小鼠学习记忆能力;采用ELISA法检测GHb、FINS水平,并计算HOMA-IR、ISI指数以评估每组小鼠胰岛素抵抗状态;检测各组小鼠氧化应激指标SOD和MDA含量;TUNEL法检测小鼠海马区神经元凋亡;Western blot法检测各组小鼠海马组织Bax、Bc12、Caspase3、Caspase8表达水平情况。（3）制备二甲双胍和不同剂量“糖脂清”的大鼠含药血清,采用高糖对HT22进行造模诱导,给予“糖脂清”高、中、低剂量和二甲双胍含药血清对高糖环境下的HT22细胞进行干预。检测各组HT22细胞氧化应激指标SOD、MDA和LDH含量;免疫荧光法和Hoechst 33342染色检测神经元凋亡和Lamp2的表达情况;Western blot法检测各组HT22细胞凋亡、自噬相关蛋白Bax、Bc12、Caspase3、SIRT1、JNK表达水平。结果:（1）经网络药理学分析后共获得“糖脂清”64个活性成分,共筛选出1490个疾病靶点。通过对药物靶点—疾病PPI网络进行拓扑分析获得27个核心靶点参与DCD的治疗,GO功能和KEGG通路富集分析涉及48个生物学过程、6个细胞组成、15个分子生物学功能以及81条信号通路。揭示了“糖脂清”可能通过TNF信号通路、Toll样信号通路、FoxO信号通路、HIF-1信号通路、胰岛素信号通路、神经营养因子信号通路等多条信号通路起到调节神经元自噬、改善内质网应激、抑制细胞凋亡、抗炎、抗氧化、调节突触可塑性和传导的作用。在分子对接结果得出AKT1、IL6、TP53与槲皮素、β-谷甾醇结合紧密。（2）Morris水迷宫测试结果显示,与空白组相比,模型组小鼠逃避潜伏期时间延长（P＜0.05）,在空间探索试验中其穿越平台次数明显减少（P＜0.05）。与模型组相比,经“糖脂清”和二甲双胍干预后的小鼠逃避潜伏期明显缩短（P＜0.05）,穿越平台次数增加（P＜0.05）,且各剂量中药组与二甲双胍组相较无明显差异。（3）与对照组相比,模型组小鼠体内GHb、HOMA-IR增高,FINS、ISI水平明显降低（P＜0.05）。与模型组相比,二甲双胍组和“糖脂清”低剂量组能降低GHb和HOMA-IR水平,提高FINS和ISI含量（P＜0.05）,“糖脂清”中剂量组可提升FINS水平（P＜0.05）,“糖脂清”高剂量组能降低GHb水平,提高FINS水平（P＜0.05）。（4）与对照组相比,模型组小鼠体内MDA表达水平增高,SOD水平降低（P＜0.05）。与模型组相比,二甲双胍组和“糖脂清”各剂量组能降低MDA水平,提高SOD水平（P＜0.05）,各剂量中药干预组与二甲双胍组间无明显差异。（5）与对照组相比,模型组小鼠海马区神经元凋亡水平增高,Bax、Caspase3、Caspase8表达增加,Bcl2表达降低（P＜0.05）。与模型组相比,二甲双胍组和“糖脂清”各剂量组能降低海马区细胞凋亡水平,抑制Bax、Caspase3、Caspase8蛋白表达,上调Bcl2蛋白表达水平（P＜0.05）。（6）与对照组相比,模型组HT22细胞生长异常、形态发生改变。与模型组相比,“糖脂清”能够改善调节HT22细胞在长期高糖环境下细胞生长和形态变化。（7）与对照组相比,模型组细胞MDA、LDH水平增高,SOD水平降低（P＜0.05）。与模型组相比,“糖脂清”各剂量组能降低MDA和LDH水平,提高SOD含量（P＜0.05）,二甲双胍虽能降低MDA和LDH水平（P＜0.05）,但在提升SOD含量方面效果不显。（8）与对照组相比,经高糖诱导后的模型组细胞凋亡水平增高,其Bax、Caspase3、SIRT1、JNK蛋白表达增加,Bc12、Lamp2

关键词：糖尿病认知功能障碍糖脂清细胞凋亡细胞自噬氧化应激

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南京中医药大学学报 2019年第1期35卷 73-77页

作者：王旭邵鑫许海燕叶丽芳徐奚如杨晓青南京中医药大学附属医院江苏南京210029 南京中医药大学第三附属医院江苏南京210001 徐州医科大学基础医学院江苏徐州221004

目的通过观察糖脂清对糖尿病大鼠海马组织的内质网应激相关因子GPR78、CHOP、Caspase-12的影响,探讨其在改善糖尿病大鼠认知功能的作用机制。方法采用高糖高脂饲料联合小剂量链脲佐菌素腹腔注射复制2型糖尿病大鼠模型,并给予糖脂清高、... 详细信息

目的通过观察糖脂清对糖尿病大鼠海马组织的内质网应激相关因子GPR78、CHOP、Caspase-12的影响,探讨其在改善糖尿病大鼠认知功能的作用机制。方法采用高糖高脂饲料联合小剂量链脲佐菌素腹腔注射复制2型糖尿病大鼠模型,并给予糖脂清高、中、低剂量组干预8周后,采用ELISA法检测血清空腹葡萄糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS),计算稳态模型的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛素敏感指数(ISI);qPCR和Western blot法检测海马组织内质网应激相关因子GPR78、CHOP、Caspase-12的mRNA及蛋白表达水平。结果糖脂清各剂量组均能够显著降低FPG及HOMA-IR(P糖脂清均可显著提高ISI(P0.05)。与模型组比较,糖脂清低、中、高3个剂量组GRP78mRNA和蛋白相对表达均显著增加,CHOP、Caspase-12mRNA表达均减少(P糖脂清能够控制血糖,改善胰岛素抵抗,增加胰岛素敏感性,同时能够调节海马内质网应激相关因子GRP78、CHOP、Caspase-12mRNA和蛋白的表达。

关键词：糖脂清 2型糖尿病内质网应激 GRP78 CHOP Caspase12

“糖脂清”调控自噬改善STZ诱导糖尿病模型小鼠认知功能的机制研究

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中医药信息 2023年第9期40卷 1-9页

作者：赵云王旭张擎姚文强陈凯徐奚如南京中医药大学第一临床医学院江苏南京210029 南京中医药大学代谢病中医研究重点实验室江苏南京210029 南京中医药大学附属医院江苏南京210029

目的:观察“糖脂清”对糖尿病模型小鼠认知功能的影响以及对海马神经元的保护作用,并探讨其相关作用机制。方法:采用高脂高糖饲料联合链脲佐菌素(STZ)腹腔注射的方法诱导2型糖尿病小鼠模型,随机分为模型组,二甲双胍组和糖脂清高、中、... 详细信息

目的:观察“糖脂清”对糖尿病模型小鼠认知功能的影响以及对海马神经元的保护作用,并探讨其相关作用机制。方法:采用高脂高糖饲料联合链脲佐菌素(STZ)腹腔注射的方法诱导2型糖尿病小鼠模型,随机分为模型组,二甲双胍组和糖脂清高、中、低剂量组,造模成功后给予不同剂量“糖脂清”和二甲双胍干预12周。灌胃给药12周结束后,通过Morris水迷宫实验进行行为学检测;取全脑进行海马区HE染色;采用ELISA法检测各组小鼠血清中的Atg5、Atg12的表达水平;采用Western blot对各组小鼠的海马组织Beclin1、LC3、Atg5、Atg7等自噬相关蛋白的表达;运用Real-time PCR技术检测小鼠海马Atg5、Atg7 mRNA的表达情况。结果:水迷宫结果显示,与空白组比较,模型组小鼠穿越平台次数明显减少(P糖脂清中、高剂量组以及二甲双胍组小鼠的穿越平台次数明显增加(P糖脂清各剂量组及二甲双胍组的目标象限路程比明显上升(P糖脂清低剂量组和高剂量组的目标象限时间比明显升高(P糖脂清各剂量组及二甲双胍组小鼠的海马神经元破坏较模型组减少。ELISA结果显示:与空白组相比,模型组Atg5、Atg12含量明显减少(P糖脂清低剂量组血清中Atg5、Atg12的含量虽较空白组减少(P糖脂清低剂量组、高剂量组以及二甲双胍组的Atg12含量明显上升(P糖脂清高剂量组及二甲双胍组的Beclin1、LC3、Atg5、Atg7蛋白表达水平出现了不同程度的升高(P0.05);与模型组相比较,糖脂清高剂量组Atg5 mRNA表达量明显升高(P糖脂清”可改善糖尿病模型小鼠的认知功能障碍,具体机制可能与调节Beclin1、LC3、Atg5、Atg7、Atg12等自噬相关蛋白的表达,促进自噬有关。

关键词：糖尿病合并认知功能障碍 2型糖尿病糖脂清细胞自噬海马

糖脂清对高脂血症家兔糖脂代谢及肝组织的影响

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中国实验方剂学杂志 2011年第15期17卷 135-138页

作者：柳占彪李玉红张少卓师咏梅张德芹天津中医药大学中医药研究院天津市中药药理学重点实验室天津300193

目的:观察糖脂清(TZQ)对高脂血症家兔糖脂代谢及肝组织的影响。方法:采用高脂饲料喂养建立高脂血症家兔模型,用TZQ以生药3.2,1.6,0.8 g.kg-1剂量,ig连续治疗30 d,测定血清总胆固醇(TC)、游离脂肪酸(FFA)、葡萄糖(Glu)及肝组织甘油三酯(... 详细信息

目的:观察糖脂清(TZQ)对高脂血症家兔糖脂代谢及肝组织的影响。方法:采用高脂饲料喂养建立高脂血症家兔模型,用TZQ以生药3.2,1.6,0.8 g.kg-1剂量,ig连续治疗30 d,测定血清总胆固醇(TC)、游离脂肪酸(FFA)、葡萄糖(Glu)及肝组织甘油三酯(TG)、糖原含量,观察肝脏组织病理形态变化。结果:糖脂清可降低高脂血症模型兔血清TC,FFA,Glu的含量(P糖脂清具有调节机体TC,FFA,Glu的代谢,减少肝组织TG和糖原的蓄积以及保护肝损伤的作用。

关键词：高脂血症糖脂清糖脂代谢病理形态

糖脂清对实验性高胆固醇血症家兔脂代谢的影响

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中国实验方剂学杂志 2009年第6期15卷 41-43页

作者：王茜张德芹李玉红李俊青张潇曾森天津中医药大学中医药研究院天津300193

目的:观察糖脂清(TZQ)对实验性高胆固醇血症家兔脂代谢的影响。方法:采用高脂饲料喂养法建立实验性高胆固醇血症家兔模型。糖脂清用药剂量为生药3.2,1.6,0.8g·kg-1,以血脂康0.13g·kg-1作为阳性对照,给药30d后检测血清及肝脏总胆固醇(... 详细信息

目的:观察糖脂清(TZQ)对实验性高胆固醇血症家兔脂代谢的影响。方法:采用高脂饲料喂养法建立实验性高胆固醇血症家兔模型。糖脂清用药剂量为生药3.2,1.6,0.8g·kg-1,以血脂康0.13g·kg-1作为阳性对照,给药30d后检测血清及肝脏总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、血清游离脂肪酸(FFA)水平。结果:糖脂清能显著降低实验性高胆固醇血症家兔TC,TG,血清FFA水平,与模型组比较有显著差异(P糖脂清对实验性高胆固醇血症家兔的脂质代谢紊乱有良好的调节作用。

关键词：高胆固醇血症糖脂清脂代谢游离脂肪酸

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糖脂清对2型糖尿病大鼠氧化应激的影响

时珍国医国药 2010年第11期21卷 2739-2740页

作者：李玉红张德芹李晓新王茜李俊青曾森天津中医药大学中医药研究院天津市中药药理学重点实验室方剂学教育部重点实验室天津300193

目的观察糖脂清对实验性2型糖尿病大鼠氧化应激的影响。方法采用Wistar大鼠喂饲高脂饲料8周后,一次性腹腔注射2%链脲佐菌素(STZ)30 mg.kg-1的方法复制2型糖尿病动物模型。按糖脂清用药剂量为6,3,1.5 g生药.kg-1体质量灌胃给药,以血脂康(... 详细信息

目的观察糖脂清对实验性2型糖尿病大鼠氧化应激的影响。方法采用Wistar大鼠喂饲高脂饲料8周后,一次性腹腔注射2%链脲佐菌素(STZ)30 mg.kg-1的方法复制2型糖尿病动物模型。按糖脂清用药剂量为6,3,1.5 g生药.kg-1体质量灌胃给药,以血脂康(0.25 g.kg-1体质量)作为阳性对照,给药30 d后检测空腹血糖(FBG)、血脂、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)水平。结果糖脂清能显著降低实验性2型糖尿病大鼠的空腹血糖及血脂水平,同时能降低MDA含量,升高抗氧化相关酶活性,与模型组比较有显著性差异(P糖脂清对实验性2型糖尿病大鼠模型有降低血糖,调节血脂,抗氧化的作用。

关键词： 2型糖尿病糖脂清氧化应激

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糖脂清对实验性高脂血症大鼠糖脂代谢的影响

糖脂清对实验性高脂血症大鼠糖脂代谢的影响

三叶糖脂清对高胆固醇血症家兔主动脉粥样硬化的组织病理学影响

全国第3届临床中药学学术研讨会

作者：张德芹李玉红王涛安雅婷刘虹王茜天津中医药大学中医药研究院

目的:观察糖脂清对高脂高糖饲料诱导高脂血症大鼠糖脂代谢的影响。方法:采用高脂高糖饲料喂养法建立实验性高脂血症大鼠模型。按糖脂清用药剂量为6g、3 g、1.5g生药·kg-1体重灌胃给药,以血脂康0.25g·kg-1体重作为阳性对照,给药30d后... 详细信息

目的:观察糖脂清对高脂高糖饲料诱导高脂血症大鼠糖脂代谢的影响。方法:采用高脂高糖饲料喂养法建立实验性高脂血症大鼠模型。按糖脂清用药剂量为6g、3 g、1.5g生药·kg-1体重灌胃给药,以血脂康0.25g·kg-1体重作为阳性对照,给药30d后检测大鼠空腹血糖(FBG)、血清总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)、肝脏指数、天门冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、全血黏度水平。结果:糖脂清能显著降低高脂高糖饲料诱导高脂血症大鼠FBG;降低血清TC、TG、LDL-C、TC-HDL/HDL水平;降低高脂血症大鼠肝指数;降低血清AST、ALT活力;降低模型大鼠全血黏度、血浆黏度,改善血液流变性。结论:糖脂清对实验性高脂血症大鼠的糖脂代谢紊乱有良好的调节作用。

关键词：高脂血症糖脂清糖代谢脂代谢

来源： cnki会议评论

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中药药理与临床 2011年第3期27卷 101-102页

作者：柳占彪李玉红张少卓张德芹师咏梅许放天津中医药大学中医药研究院天津300193

目的:观察糖脂清(TZQ)对实验性高胆固醇血症家兔主动脉粥样硬化的影响。方法:采用高脂饲料喂养建立高胆固醇血症家兔模型,用TZQ ig连续治疗30 d,观察家兔主动脉的病理形态变化。结果:对照组10只家兔主动脉均未出现病理改变;模型组家兔... 详细信息

目的:观察糖脂清(TZQ)对实验性高胆固醇血症家兔主动脉粥样硬化的影响。方法:采用高脂饲料喂养建立高胆固醇血症家兔模型,用TZQ ig连续治疗30 d,观察家兔主动脉的病理形态变化。结果:对照组10只家兔主动脉均未出现病理改变;模型组家兔主动脉出现内膜损伤、脂质浸润和血管堵塞;糖脂清(TZQ)三个治疗组(3.2 g/kg1、.6g/kg、0.8g/kg)模兔主动脉内膜损伤、脂质浸润和血管堵塞均轻于模型组1,.6g/kg、0.8g/kg的TZQ对内膜损伤与模型组差异有显著性。结论:糖脂清对高胆固醇血症家兔所致的主动脉粥样硬化初期的内皮损伤具有一定的保护作用。

关键词：高胆固醇血症糖脂清主动脉粥样硬化病理形态

糖脂清对实验性2型糖尿病大鼠糖脂代谢的影响

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天津中医药大学学报 2010年第2期29卷 77-79页

作者：李玉红张德芹王茜李俊青张潇曾森刘虹胡利民天津中医药大学中医药研究院天津市中药药理重点实验室方剂学教育部重点实验室 300193

[目的]观察糖脂清对实验性2型糖尿病大鼠糖代谢和脂代谢紊乱的影响。[方法]采用Wistar大鼠喂饲高脂饲料8周后,一次性腹腔注射2%链脲佐菌素30 mg/kg的方法复制2型糖尿病动物模型。按糖脂清用药剂量为3.2,1.6,0.8 g生药/kg体质量灌胃给药... 详细信息

[目的]观察糖脂清对实验性2型糖尿病大鼠糖代谢和脂代谢紊乱的影响。[方法]采用Wistar大鼠喂饲高脂饲料8周后,一次性腹腔注射2%链脲佐菌素30 mg/kg的方法复制2型糖尿病动物模型。按糖脂清用药剂量为3.2,1.6,0.8 g生药/kg体质量灌胃给药,以血脂康(0.25 g/kg体质量)及二甲双胍(0.25 g/kg体质量)作为阳性对照药,给药30 d后检测空腹血糖、血脂、胰岛素、糖化血红蛋白水平。[结果]糖脂清能显著降低实验性2型糖尿病大鼠的空腹血糖水平,降低血脂含量,降低胰岛素,糖化血红蛋白水平,升高胰岛素敏感性,与模型组比较有显著性差异(P糖脂清对实验性2型糖尿病大鼠模型有降低血糖,调节血脂,改善糖脂代谢紊乱的作用。

关键词： 2型糖尿病糖脂清糖代谢脂代谢