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3,4-二羟基苯乙酸调控糖脂代谢失衡的活性及其分子机制

3,4-二羟基苯乙酸调控糖脂代谢失衡的活性及其分子机制

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作者：丁桂园河南工业大学

学位级别：硕士

糖脂代谢失衡被认为是诱导肥胖、2型糖尿病和心血管等慢性疾病的主要因素。糖脂代谢失衡严重危害人类健康,不仅造成经济负担,而且导致人们生活质量和寿命下降。近年来,具有减肥和降糖生物活性的多酚类膳食化合物引起了人们的广泛关注。... 详细信息

糖脂代谢失衡被认为是诱导肥胖、2型糖尿病和心血管等慢性疾病的主要因素。糖脂代谢失衡严重危害人类健康,不仅造成经济负担,而且导致人们生活质量和寿命下降。近年来,具有减肥和降糖生物活性的多酚类膳食化合物引起了人们的广泛关注。槲皮素及其糖苷类化合物,是一类膳食多酚,具有抗肥胖、抗糖尿病等作用。但由于其只有小部分被胃肠道吸收,大部分被结肠微生物生成易被机体吸收且可在体内发挥生物活性的的小分子代谢物。前期研究发现其小分子代谢产物3,4-二羟基苯乙酸可能是其在体内调控糖脂代谢的物质基础。然而,目前关于3,4-二羟基苯乙酸调控糖脂代谢活性的研究主要集中于体外实验,而关于其在体内是否具有调控糖脂代谢失衡的生物活性及其机制尚未得到充分研究。因此,本文采用高脂膳食诱导C57BL/6糖脂代谢失衡小鼠模型,探讨3,4-二羟基苯乙酸对糖脂代谢失衡的调控作用,研究其对高脂膳食小鼠肠道菌群的调节作用,并阐明其调控糖脂代谢失衡的分子机制,主要研究内容和结论如下:(1)3,4-二羟基苯乙酸对高脂膳食诱导C57BL/6小鼠调控糖脂代谢失衡的作用70只SPF级雄性5周龄的C57BL/6小鼠随机分为五组:即正常对照组(C)、3,4-二羟基苯乙酸对照高剂量组(CH)、高脂模型组(HFD)、3,4-二羟基苯乙酸低剂量组(HFD+0.05%,HL)和3,4-二羟基苯乙酸高剂量组(HFD+0.1%,HH),饲养10周,测定各组小鼠的基础生理生化指标。研究发现,3,4-二羟基苯乙酸可显著减缓高脂膳食诱导糖脂代谢失衡小鼠的体重增加,显著降低Lee’s指数、附睾脂肪和肾周脂肪系数,显著减少血清甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平,减少肝细胞和脂肪细胞脂质沉积,显著改善葡萄糖耐量。结果表明3,4-二羟基苯乙酸具有调控肥胖小鼠糖脂代谢失衡的生物活性。(2)3,4-二羟基苯乙酸对高脂膳食小鼠肠道菌群的影响采用16S r RNA技术探究3,4-二羟基苯乙酸对高脂膳食小鼠肠道菌群的调节作用。结果表明,3,4-二羟基苯乙酸显著提高了高脂膳食小鼠肠道菌群的多样性。3,4-二羟基苯乙酸显著降低高脂膳食小鼠肠道菌群中厚壁菌门(Firmicutes)与拟杆菌门(Bacteroidetes)的比值,减少毛螺菌科(Lachnospiraceae)、颤螺旋菌科(Oscillospiraceae)、瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)、Anaerovoracaceae和Eubacterium＿nodatum＿group等致胖菌的相对丰度,增加乳杆菌科(Lactobacillaceae)、阿克曼菌科(Akkermansiaceae)、乳杆菌属(Lactobacillus)、副拟杆菌属(Parabacteroides)和AKK菌属(Akkermansia)等有益菌的相对丰度,有效调节肥胖小鼠的肠道菌群的结构。Spearman分析表明,肠道菌群与3,4-二羟基苯乙酸调控糖脂代谢失衡的活性存在潜在关系。说明3,4-二羟基苯乙酸可通过调节肠道菌群结构和组成实现调控糖脂代谢失衡的生物活性。(3)3,4-二羟基苯乙酸对高脂膳食诱导小鼠调控糖脂代谢失衡的分子机制采用肝脏转录组学RNA-seq技术分析3,4-二羟基苯乙酸调控糖脂代谢失衡的分子机制。结果表明,3,4-二羟基苯乙酸使高脂膳食小鼠的肝脏组织基因的表达发生显著变化。通过GO功能富集分析发现,3,4-二羟基苯乙酸可以显著调节糖脂代谢相关的生物学过程。通过KEGG富集分析发现,3,4-二羟基苯乙酸主要是通过调控与糖脂代谢相关的细胞色素P450的外源物质代谢、药物代谢细胞色素P450、昼夜节律、谷胱甘肽代谢和PI3K-Akt信号通路改善高脂膳食小鼠的糖脂代谢失衡。通过对糖脂代谢相关通路上的关键基因研究分析发现,3,4-二羟基苯乙酸可以通过上调高脂膳食小鼠肝脏中细胞色素P450的外源物质代谢、药物代谢细胞色素P450和谷胱甘肽代谢通路中Gstm3和Gstm2基因的表达发挥抗氧化和保护肝脏作用,提高昼夜节律通路中的Cry1和Arntl、AMPK通路中Ppargc1a和初级胆汁酸生物合成通路中Cyp7a1基因的表达促进葡萄糖代谢和减少脂质储存,抑制AMPK信号通路中Cidea基因的表达加速能量代谢,降低糖酵解/糖异生通路中Ldha-ps2基因的表达改善葡萄糖耐量,最终起到调控高脂膳食诱导小鼠糖脂代谢失衡的作用。

关键词：糖脂代谢失衡 3,4-二羟基苯乙酸高脂膳食肠道菌群 RNA-seq技术

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