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反义寡核苷酸的化学修饰

引用

中国医药工业杂志 2003年第9期34卷 470-475页

作者：吴飞李科余建鑫柯乾坤第二军医大学药学院上海200433

反义技术是近 2 0年来发展的一种全新的药物设计方法。本文就近几年来反义寡核苷酸在化学修饰方面 ,包括骨架修饰、糖环修饰、碱基修饰等的最新发展进行了综述。

关键词：反义寡核苷酸化学修饰骨架修饰糖环修饰碱基修饰

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新型3'，4'-不饱和核糖N-核苷及C-核苷类似物的设计与合成

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作者：黄好郑州大学

学位级别：硕士

病毒性疾病严重威胁着人类的健康,研发出能有效抑制病毒感染的药物至关重要。化学药物治疗作为目前最有效的抗病毒治疗手段之一已经在临床上应用了数十年。修饰核苷类似物在抗病毒化学药物中占有重要的地位,它通过作用于病毒DNA或RNA聚... 详细信息

病毒性疾病严重威胁着人类的健康,研发出能有效抑制病毒感染的药物至关重要。化学药物治疗作为目前最有效的抗病毒治疗手段之一已经在临床上应用了数十年。修饰核苷类似物在抗病毒化学药物中占有重要的地位,它通过作用于病毒DNA或RNA聚合酶而产生抗病毒作用。糖苷键的稳定性是影响修饰核苷类似物生物活性的重要因素之一,因此提高糖苷键的稳定性是提高核苷类药物生物活性的有效手段。C-核苷是一类特殊的核苷类似物,无经典的C-N糖苷键,糖环和碱基通过C-C键连接,因此对水解和酶促裂解具有一定的抗性,可有效提高核苷类药物的稳定性。干扰素诱导内质网关联病毒抑制蛋白(Viperin)具有广谱抗DNA和RNA病毒的功能,被称为抗病毒因子。Viperin的抗病毒机制之一是催化三磷酸胞苷(CTP)转化为高抗病毒内源性核苷酸3'-脱氧-3',4'-二脱氢核糖胞嘧啶核苷三磷酸酯(ddhCTP),ddhCTP是病毒聚合酶的良好底物,可有效终止病毒链的扩增。本论文基于Viperin的抗病毒机制,以活性ddhCTP为先导物,设计合成了包含其核心糖环3'-脱氧-3',4'-不饱和核糖的N-核苷及C-核苷类似物,以期发现新的高活性的核苷类似物。具体研究工作如下:1.以D-核糖为原料,通过核糖甲苷化、2,3,5-位羟基苯甲酰化和1-位乙酰化得到全酰化糖基供体。通过Vorbruggen糖苷化法在1-位引入氟代天然碱基,然后脱除糖环保护基得到氟代碱基核糖N-核苷类似物。2.以肼甲酸叔丁酯和2,5-二甲氧基四氢呋喃为原料经6步合成了非天然碱基4-甲硫基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪。以D-核糖为原料,通过核糖甲苷化、2,3,5-位羟基苄基化、再将1-位转化为羰基,得到D-核糖内酯中间体。然后核糖内酯与制备的碱基加成,再通过1'-位修饰、氨取代、脱苄基等反应得到C-核苷类似物。3.将上述制备的N-核苷和C-核苷类似物的2',3'-位羟基通过环状原甲酸酯或缩丙酮保护,5'-羟甲基转化为醛或甲酸酯,脱除2',3'-位保护基后形成不饱和双键,最后还原5'-醛基或酯基得到3',4'-不饱和核糖核苷类似物。本论文以D-核糖为起始原料,经过9-10步反应分别合成了 2个新型氟取代碱基不饱和核糖N-核苷类似物;经过18-19步反应分别合成了 5个新型不饱和核糖C-核苷类似物。所得到的目标化合物均未曾报道,并经1H NMR、13C NMR、19F NMR、HRMS等分析手段进行确证。分别使用RSV、H1N1、PDCoV、TGEV病毒株对目标化合物进行了初步的体外抗病毒活性评价,尚未发现明显的抗病毒活性。

关键词： 3',4'-不饱和核苷 C-核苷糖环修饰非天然碱基抗病毒

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