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糖尿病神经病理性疼痛大鼠坐骨神经阻滞时效改变及相关机制

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基础医学与临床 2015年第6期35卷 807-811页

作者：惠尚懿许力李旭黄宇光中国医学科学院北京协和医院麻醉科北京100730

目的比较糖尿病神经病理性疼痛(PDN)大鼠与对照大鼠坐骨神经阻滞时效差异,并初步探讨PDN大鼠阻滞时效改变的相关机制。方法建立PDN大鼠模型:5只作为未干预对照组,另10只于左侧坐骨神经分别应用布比卡因(n=5)、罗哌卡因(n=5)进行神经阻滞... 详细信息

目的比较糖尿病神经病理性疼痛(PDN)大鼠与对照大鼠坐骨神经阻滞时效差异,并初步探讨PDN大鼠阻滞时效改变的相关机制。方法建立PDN大鼠模型:5只作为未干预对照组,另10只于左侧坐骨神经分别应用布比卡因(n=5)、罗哌卡因(n=5)进行神经阻滞,并于右侧坐骨神经旁注射0.9%氯化钠溶液作为对照。再取15只对照大鼠依同样方法处理。比较不同组别大鼠感觉和运动阻滞时间。神经阻滞后第2天取双侧坐骨神经染色,显微镜下观察、计数神经元损伤类型及数目。结果在相同阻滞条件下,PDN大鼠感觉和运动阻滞持续时间均显著长于对照大鼠(P神经纤维损伤比例高于对照大鼠(P神经阻滞后,PDN大鼠神经纤维损伤比例显著提高(P神经损伤易感性,并与糖尿病病变所致的神经纤维损伤存在累积效应,这可能是PDN大鼠阻滞时效显著延长的潜在机制。

关键词：糖尿病神经病理性疼痛坐骨神经阻滞神经纤维损伤

糖尿病神经病理性疼痛相关风险因子分析及胍丁胺对其潜在治疗作用评价

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糖尿病神经病理性疼痛相关风险因子分析及胍丁胺对其潜在治疗作用...

作者：刘星玥宜春学院

学位级别：硕士

目的:回顾性分析宜春地区2型糖尿病神经病理性疼痛患者的相关临床资料,探讨其相关风险因子。在动物水平上,评价胍丁胺单用及联用加巴喷丁对糖尿病神经病理性疼痛(DNP)模型大鼠是否有潜在的治疗作用,并对其机制进行初步探讨。方法:选取... 详细信息

目的:回顾性分析宜春地区2型糖尿病神经病理性疼痛患者的相关临床资料,探讨其相关风险因子。在动物水平上,评价胍丁胺单用及联用加巴喷丁对糖尿病神经病理性疼痛(DNP)模型大鼠是否有潜在的治疗作用,并对其机制进行初步探讨。方法:选取宜春市人民医院2019年1月至2020年1月收治的273例2型糖尿病患者分为疼痛组(DNP组,135例)和非疼痛组(NDNP组,138例),回顾性分析两组患者的一般资料和血常规、糖化血红蛋白、血脂、同型半胱氨酸水平,Pearson分析用于计算DNP与各指标之间的相关性,多元Logistic回归分析2型糖尿病神经病理性疼痛患者发病的相关风险因子,ROC曲线分析诊断价值。在动物水平上,通过腹腔注射链脲佐菌素(65 mg·kg)构建DNP大鼠模型,以机械缩足阈值(MWT)和热缩足潜伏期(TWL)为观测指标评价胍丁胺对DNP大鼠的治疗作用。末次给药后24h处死大鼠收集L4-L6节段脊髓组织,蛋白免疫印迹法检测胞外信号调节激酶(ERK)磷酸化水平及即刻早期基因c-Fos蛋白的表达水平。结果:两组患者的年龄、性别、BMI、血压、白细胞、肌酐、尿素氮、尿酸、甘油三酯、胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇无明显统计学差异。与NDNP组相比,DNP组患者淋巴细胞数值明显降低,中性粒细胞、NLR、糖化血红蛋白、同型半胱氨酸水平明显升高,差异有统计学意义(P0.05),胍丁胺能剂量依赖性降低血糖水平,明显增加大鼠MWT和TWL(P糖尿病神经病理性疼痛发生无关。NLR、糖化血红蛋白、同型半胱氨酸是糖尿病神经病理性疼痛的风险因子,可以用于辅助诊断DNP,对DNP的预防和干预有积极意义。在DNP模型中,胍丁胺单用及联用加巴喷丁对DNP均有明显治疗作用,其镇痛机制可能与其对血糖的调节及抑制脊髓ERK信号通路有关。

关键词：糖尿病神经病理性疼痛风险因子胍丁胺胞外信号调节激酶 c-Fos

糖尿病神经病理性疼痛大鼠脑功能活动的锰离子增强磁共振研究

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糖尿病神经病理性疼痛大鼠脑功能活动的锰离子增强磁共振研究

作者：吴柏霖南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景：糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的代谢障碍性疾病,在全世界范围内患病数超过3亿人。糖尿病高血糖状态最常见的并发症就是多发性感觉和运动神经元病理性变性。统计调查显示出现此类神经病变的糖尿病人至少三分之一伴随神经... 详细信息

研究背景：糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的代谢障碍性疾病,在全世界范围内患病数超过3亿人。糖尿病高血糖状态最常见的并发症就是多发性感觉和运动神经元病理性变性。统计调查显示出现此类神经病变的糖尿病人至少三分之一伴随神经病理性疼痛,这对患者的生活质量造成极大的负面影响。神经病理性疼痛是由于神经系统的原发损伤或功能障碍而引起的,以异常感觉为特征的神经病变,表现为自发性疼痛、疼痛知觉改变、触诱发痛和痛觉过敏等。传统上认为疼痛性糖尿病神经病变的发生是外周神经系统的多种代谢或形态学病变所导致。既往许多研究已经证明,这些改变与神经病理性疼痛的症状具有密切的联系。然而,外周神经病理性病变学说并不能够解释糖尿病神经病理性疼痛发生发展的全部原因。现有的药理学治疗方法都是通过靶向作用于外周神经损伤机制或者仅仅针对症状而非机制治疗,只能在一定程度上缓解疼痛的发生。目前没有何一种药物任能够提供完全或长期的疼痛缓解,并且具有显著的副作用。既往关于外周神经系统的研究结果并非提示其功能病变机制单-孤立地作用于疼痛的产生。甚至,最近有研究直接指出中枢神经系统的功能紊乱同样会导致神经病理性疼痛,认为中枢神经系统也参与了神经病理性疼痛的发生发展。通过放射自显影成像技术,Paulson等人检测糖尿病神经病理性疼痛大鼠的大脑局部血流量,发现疼痛感觉识别系统通路,包括丘脑腹后外侧核等神经核团,神经活动兴奋性明显升高。Cauda等人通过应用功能磁共振成像技术研究疼痛性神经病变的糖尿病患者大脑神经元网络连接模式,他们发现疼痛中自发性疼痛部分是大脑神经纤维异常功能连接的结果。近期更多相关的研究证实了丘脑腹后外侧核等神经核团出现了自发性神经活动和高敏性的应激反应,导致中枢性疼痛信号的产生。除此之外,糖尿病病变中代谢以及微循环系统的功能异常能够直接导致神经系统损伤,加之这些病损是全身性的,尤其是在大脑内,对中枢神经系统的损伤极有可能导致与疼痛相关的各种病理改变,所以糖尿病神经病理性疼痛的中枢机制可能比既往的认识更加复杂。而在神经病理性疼痛中枢机制的研究中,异常神经功能及其传导通路的研究是病理研究的基础。但在神经传导过程中,病变核团的功能异常可在正常核团中传递,导致某一神经通路或多组神经通路整体显示功能异常,如何从糖尿病神经病理性疼痛相关神经通路中辨别出特定大脑核团或区域的特定形式的功能异常是当前面临的任务。而异常自发放电是神经功能病变表现的一种重要形式。找到脑内多发的异常自发放电核团,了解其在疼痛发生、调节和维持中的作用,有助于完善糖尿病神经病理性疼痛中枢致痛机制,定位这些病变核团可为深入研究提供靶点并且有助于促进针对疼痛根本病因而非症状的新型疗法或药物的出现。且糖尿病多发的神经病变及疼痛复杂的脑内机制,提示脑内参与疼痛发生和维持的功能异常核团可能不止一个。更近期的功能磁共振研究也显示糖尿病神经病理性疼痛患者边缘系统和纹状体多核团功能异常,甚至不能排除其中非正常疼痛通路中的病变核团自发放电易化疼痛发生和传导的可能,所以有必要对脑内核团进行更系统的研究,更全面的探讨疼痛相关的异常功能表现核团或区域。目前研究中最常用的功能磁共振成像方法是血氧水平依赖功能磁共振成像技术。然而,对于本研究中糖尿病慢性持续性疼痛状态,该技术成像需要短时间内快速的信号变化而非此种慢性的、持续进展性的神经病理性疼痛,所以该实验技术对于目前实验并不合适。在本研究中,通过应用锰离子增强磁共振技术,无创性检测糖尿病神经病理性疼痛大鼠脑内疼痛相关的兴奋性增强核团或区域。该技术应用顺磁性的锰离子作为磁共振增强剂,在清醒动物模型中通过系统给药的方式一段时间之内,由于锰离子在神经功能活动发生时候可以迅速进入激活的神经元,但是细胞内的清除期却较长,导致在异常自发性活动诱导的大脑神经功能区域内不断积聚,且缩短磁共振T1弛豫时间,从而使聚集锰离子的神经区域磁共振表现为T1相高信号。除此之外,在当前研究中,通过延长增强剂作用时间,锰离子可以在激活的神经细胞中持续增加聚集,这种增强剂的时间累积效应将更有助于捕捉到更细微、更瞬时的神经细胞功能异常,尤其适用于本研究中这种非可控、难以预期的异常自发性神经活动研究。目的：利用锰离子增强磁共振成像技术检测糖尿病神经病理性疼痛大鼠脑部特异性区域的异常功能活动,研究这些脑区异常功能活动与疼痛的关系。方法：1.糖尿病模型的制作糖尿病组大鼠通过一次性大量快速腹腔注射链脲佐霉素溶液(STZ,60mg/kg)制备Ⅰ型糖尿病大鼠,对照组大鼠予腹腔注射等量的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液。通过造模后持续监测大鼠空腹静脉血糖浓度(≥16.7mmol/L)、体重、尿糖、尿量以及一般情况等指标判定模型的成功与否。2.糖尿病神经病理性疼痛的测定糖尿病神经病理性疼痛的程度评估通过测定触觉疼痛变化来判断。通过vonFrey

关键词：糖尿病神经病理性疼痛锰离子增强磁共振成像大脑功能成像功能磁共振中枢神经系统运动皮层抑制大鼠

丝裂原活化蛋白激酶在糖尿病神经病理性疼痛中枢敏化和外周敏化中作用的研究进展

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中国医学科学院学报 2019年第1期41卷 118-123页

作者：张欣申乐黄宇光中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院麻醉科北京100730

丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)是一组包括细胞外信号调节激酶1/2、c-Jun氨基端激酶1/2/3、p38亚型(α,β,γ和δ)和细胞外信号调节激酶5的丝/苏氨酸蛋白激酶,能够介导增殖、分化、凋亡、免疫、炎症等一系列细胞活动。痛觉敏化是一种中枢和... 详细信息

丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)是一组包括细胞外信号调节激酶1/2、c-Jun氨基端激酶1/2/3、p38亚型(α,β,γ和δ)和细胞外信号调节激酶5的丝/苏氨酸蛋白激酶,能够介导增殖、分化、凋亡、免疫、炎症等一系列细胞活动。痛觉敏化是一种中枢和外周伤害性感受器的重塑机制。大量研究显示,MAPKs在糖尿病动物模型的脊髓和背根神经节中广泛激活,在糖尿病神经病理性疼痛(DNP)中枢敏化和外周敏化中发挥了重要的作用。此外,一些药物也可通过抑制中枢和外周神经系统中MAPKs的激活来缓解DNP。本文主要总结了MAPKs在DNP中枢和外周敏化中作用的研究进展。

关键词：丝裂原活化蛋白激酶糖尿病神经病理性疼痛中枢敏化外周敏化脊髓脊髓背根神经节

加巴喷丁联合胍丁胺对糖尿病神经病理性疼痛大鼠模型的镇痛效应

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国际药学研究杂志 2020年第1期47卷 27-32页

作者：刘星玥黄志成马浩宜春学院化学与生物工程学院宜春336000 宜春学院美容医学院宜春336000

目的观察加巴喷丁(GBP)联合胍丁胺(AGM)对糖尿病神经病理性疼痛模型大鼠的镇痛效应,并探讨其可能机制。方法 SPF级SD雄性大鼠,单次腹腔注射链脲佐菌素(STZ)65 mg/kg制备糖尿病神经病理性疼痛大鼠模型。成模大鼠随机分为5组(n=8):模型组... 详细信息

目的观察加巴喷丁(GBP)联合胍丁胺(AGM)对糖尿病神经病理性疼痛模型大鼠的镇痛效应,并探讨其可能机制。方法 SPF级SD雄性大鼠,单次腹腔注射链脲佐菌素(STZ)65 mg/kg制备糖尿病神经病理性疼痛大鼠模型。成模大鼠随机分为5组(n=8):模型组、低、高剂量GBP组(30和100 mg/kg,ip)、AGM组(80 mg/kg,ig)、联用组(GBP 30 mg/kg,ip+AGM 80mg/kg,ig)。另随机选取8只正常大鼠设为正常组。正常组和模型组分别灌胃和腹腔注射等体积生理盐水,而给药组则按所示剂量和方式给药,均连续给予14 d。STZ注射前1天及注射后每7天测量大鼠体质量、尾静脉血糖,足底触痛仪测量机械缩足阈值(MWT)、热缩足潜伏期(TWL)。末次给药后24 h处死大鼠取脊髓组织,Western印迹法检测磷酸化胞外信号调节激酶(pERK)和即刻早期基因表达c-Fos蛋白的表达。结果与正常组大鼠相比,模型组大鼠体质量减轻,血糖升高,MWT降低,TWL缩短(均P0.05),GBP 100 mg/kg组和联用组大鼠MWT升高、TWL延长(均P糖尿病神经病理性疼痛,其镇痛效应可能与抑制脊髓ERK/c-fos信号通路有关。

关键词：糖尿病神经病理性疼痛加巴喷丁胍丁胺胞外信号调节激酶 c-Fos

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糖尿病神经病理性疼痛治疗药物研究进展

海峡药学 2019年第2期31卷 1-5页

作者：张璐璐刘星玥马浩宜春学院化学与生物工程学院宜春336000 宜春学院美容医学院宜春336000

糖尿病神经病理性疼痛是糖尿病患者常见的严重并发症之一。近年来,伴随糖尿病以及由此引发的神经病理性疼痛发病机理研究的不断深入,一系列治疗药物不断涌现。本文将主要针对糖尿病神经病理性疼痛治疗药物的研究进展进行综述,以期为该... 详细信息

糖尿病神经病理性疼痛是糖尿病患者常见的严重并发症之一。近年来,伴随糖尿病以及由此引发的神经病理性疼痛发病机理研究的不断深入,一系列治疗药物不断涌现。本文将主要针对糖尿病神经病理性疼痛治疗药物的研究进展进行综述,以期为该疾病的药物治疗提供参考。

关键词：糖尿病神经病理性疼痛药物治疗抗氧化药物抗痉挛药抗抑郁药

枸杞多糖通过调节热休克蛋白B8介导的自噬改善糖尿病神经病理性疼痛的研究

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中国糖尿病杂志 2020年第5期28卷 373-378页

作者：刘思阳马巧丽李艳萍于晓莉张琪宁夏回族自治区人民医院内分泌科银川750002 宁夏医科大学总医院神经内科

目的探讨枸杞多糖(LBP)通过调节热休克蛋白B8(HSPB8)介导的自噬改善糖尿病神经病理性疼痛(DNP)及其作用机制。方法 62只SD大鼠随机选取10只为正常对照组(NC),其余腹腔注射STZ建立糖尿病大鼠模型,随机分为糖尿病组(DM)、LBP组、α-硫辛酸... 详细信息

目的探讨枸杞多糖(LBP)通过调节热休克蛋白B8(HSPB8)介导的自噬改善糖尿病神经病理性疼痛(DNP)及其作用机制。方法 62只SD大鼠随机选取10只为正常对照组(NC),其余腹腔注射STZ建立糖尿病大鼠模型,随机分为糖尿病组(DM)、LBP组、α-硫辛酸组(LA),每组各15只。每4周检测各组大鼠的机械缩足反射阈值(PWT)和热缩足反射潜伏期(PWL)。治疗12周后,采用Western blot、免疫组织化学法检测腰段脊髓神经中HSPB8、Bcl-2相关永生化基因3(BAG3)、微管相关蛋白轻链3-Ⅱ(LC3-Ⅱ)、P62蛋白表达量。结果与NC组比较,DM组在4、8、12周时PWT、PWL降低(P糖尿病大鼠脊髓神经中HSPB8促进自噬缓解DNP。

关键词：枸杞多糖热休克蛋白B8 自噬糖尿病神经病理性疼痛

米贝拉地尔对糖尿病神经病理性疼痛模型大鼠痛阈的影响

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中国临床药理学杂志 2020年第2期36卷 177-180页

作者：姚杰邢珍滕金亮高艳刘斐崔大鹏庞茜茜郭颖河北北方学院附属第一医院麻醉科河北北方学院附属第一医院重症医学科河北北方学院附属第一医院肝胆外科河北北方学院附属第一医院药学部河北北方学院病理学教研室

目的探讨米贝拉地尔对糖尿病神经病理性疼痛模型大鼠p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）信号通路的影响。方法用链脲佐菌素腹腔注射建立糖尿病神经病理性疼痛大鼠模型。按随机数表法将造模成功SD大鼠分为模型组、对照组和低、中、高3个... 详细信息

目的探讨米贝拉地尔对糖尿病神经病理性疼痛模型大鼠p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）信号通路的影响。方法用链脲佐菌素腹腔注射建立糖尿病神经病理性疼痛大鼠模型。按随机数表法将造模成功SD大鼠分为模型组、对照组和低、中、高3个剂量实验组,每组14只;另取13只正常大鼠作为正常组。模型组和正常组大鼠腹腔注射0.9%NaCl;对照组腹腔注射4 mg·mL;加巴喷丁溶液10 mL·kg;;低、中、高3个剂量实验组腹腔注射0.25,1.0,2.0 mg·mL;米贝拉地尔溶液10 mL·kg;,1次/天,连续干预14 d。用测痛仪测定机械性缩足反射阈值（MWT）,用原位末端标记法测定背根神经节神经细胞凋亡率,用蛋白免疫印迹法测定背根神经节磷酸化p38MAPK （p-p38MAPK）相对表达水平（灰度值）。结果正常组、模型组、对照组和低、中、高3个剂量实验组在14 d的MWT分别为（52.01±4.77）,（27.24±2.53）,（48.73±4.02）,（35.01±2.86）,（40.62±3.45）和（48.51±3.97）g;这6组的细胞凋亡率分别为（1.76±0.24）%,（8.85±0.62）%,（5.07±0.39）%,（7.73±0.56）%,（6.98±0.44）%和（5.01±0.36）%;这6组的p-p38MAPK相对表达量分别为0.42±0.06,1.60±0.19,0.71±0.08,1.43±0.16,1.05±0.14和0.74±0.06。上述指标:正常组与模型组比较,差异均有统计学意义（均P糖尿病神经病理性疼痛模型大鼠痛阈,减轻疼痛,且呈剂量依赖性,其作用可能与抑制脊髓及背根神经节p38MAPK信号通路、减少神经细胞凋亡有关。

关键词：米贝拉地尔加巴喷丁糖尿病神经病理性疼痛 p38丝裂原活化蛋白激酶细胞凋亡率痛阈

益气活血通络方对糖尿病神经病理性疼痛大鼠脊髓星形胶质细胞活性及JNK信号通路的影响

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中华中医药杂志 2021年第3期36卷 1397-1401页

作者：马俊龙唐何勇王帆竞周鹏叶树周家梅程连芝江爱娟申国明安徽中医药大学合肥230012 安徽省中医药科学院中西医结合研究所合肥230012 中药复方安徽省重点实验室合肥230012 安徽中医药大学中西医结合学院合肥230012 安徽中医药大学研究生院合肥230012

目的:探讨益气活血通络方防治糖尿病神经病理性疼痛(DNP)的作用机制。方法:高脂喂养联合单次小剂量注射STZ制备2型糖尿病大鼠,通过检测机械痛阈(MWT)和热缩足反应时间(TWL)判定DNP模型成功。Western blot检测脊髓JNK、p-JNK、GFAP蛋白表... 详细信息

目的:探讨益气活血通络方防治糖尿病神经病理性疼痛(DNP)的作用机制。方法:高脂喂养联合单次小剂量注射STZ制备2型糖尿病大鼠,通过检测机械痛阈(MWT)和热缩足反应时间(TWL)判定DNP模型成功。Western blot检测脊髓JNK、p-JNK、GFAP蛋白表达;ELISA检测脊髓IL-1β、IL-10和TNF-α的表达;免疫荧光法检测脊髓星形胶质细胞活性。结果:与模型组比较,益气活血通络方各剂量组大鼠MWT、TWL均显著改善(P神经炎症反应导致的中枢敏化来实现的。

关键词：糖尿病神经病理性疼痛星形胶质细胞 JNK信号通路益气活血通络方机制动物模型炎症反应