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中华微生物学和免疫学杂志 2022年第7期42卷 540-548页

作者：温鹏强王国兵梅洁花齐中香杨莉徐明国刘琮李成荣深圳市儿童医院儿科研究所深圳518038 深圳市儿童医院心血管内科深圳518038

目的探讨急性期川崎病(Kawasaki disease,KD)患儿粒细胞样髓源抑制细胞(granulocyte-like myeloid-derived suppressor cells,G-MDSC)改变及其在KD免疫发病机制中的作用。方法急性期KD患儿42例,分别于静脉输注丙种球蛋白(intravenous immune globulin,IVIG)治疗前、后直接取血备检,正常同龄儿童32例为对照组。流式细胞术检测外周血HLA-DR-CD11b+CD33+CD14-CD15+G-MDSC比例、活性氧(reactive oxygen species,ROS)浓度以及精氨酸酶-1(arginase-1,Arg-1)、细胞程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T lymphocyte associated protein 4,CTLA4)、糖蛋白130(glycoprotein 130,gp130)、磷酸化信号转导和转录激活因子3(phosphorylated signal transducer and activator of transcription 3,pSTAT3)的蛋白质表达水平;实时荧光定量PCR检测诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)、干扰素调节因子8(interferon regulatory factor 8,IRF-8)、IL-6受体α(IL-6 receptorαsubunit,IL-6Rα)、粒细胞集落刺激因子受体(granulocyte colony-stimulating factor receptor,G-CSFR)、CCAAT/增强子强合蛋白β(CCAAT/enhancer binding proteinβ,C/EBPβ)、细胞因子信号抑制物1(suppressor of cytokine signaling 1,SOCS1)、SOCS3 mRNA表达;染色质免疫共沉淀法检测SOCS1、SOCS3基因启动子组蛋白H3乙酰化水平;ELISA检测血浆IL-6、粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)及培养上清中IL-10、转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、一氧化氮(nitric oxide,NO)浓度。结果(1)与对照组比较,急性期KD患儿外周血G-MDSC比例、胞内ROS浓度以及Arg-1、PD-L1、CTLA4表达水平明显增高(P0.05)。(2)急性期KD患儿血浆IL-6、G-CSF浓度及G-MDSC中IL-6Rα、gp130、G-CSFR、pSTAT3、C/EBPβ表达显著增高,抑制性转录因子IRF-8表达水平明显低于对照组(P<0.05),其中CAL组血浆IL-6、G-CSF浓度及IL-6Rα、gp130、G-CSFR、IRF-8表达高于NCAL组(P<0.05),而pSTAT3、C/EBPβ表达低于NCAL组(P<0.05),经IVIG治疗后明显恢复(P<0.05)。(3)与对照组比较,急性期KD患儿外周血G-MDSC胞内SOCS1、SOCS3表达水平及其启动子组蛋白H3乙酰化水平明显降低(P<0.05),但CAL组前述4项指标均高于NCAL组(P<0.05),经IVIG治疗后明显恢复(P<0.05)。相关分析显示,急性期KD患儿G-MDSC胞内SOCS1、SOCS3表达与pSTAT3的蛋白质水平呈负相关(r=-0.46和-0.32,P<0.05)。结论SOCS1和SOCS3基因组蛋白乙酰化修饰水平异常所致G-MDSC数量及功能缺陷可能与KD患儿免疫功能紊乱及血管损伤有关。

关键词：粒细胞样髓源抑制细胞川崎病 SOCS 组蛋白乙酰化血管损伤

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循环系统中粒样髓源抑制细胞（G-MDSC）通过抑制抗肿瘤免疫反应促进肿瘤转移

循环系统中粒样髓源抑制细胞（G-MDSC）通过抑制抗肿瘤免疫反应促...

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作者：乔玄东北师范大学

学位级别：硕士

肿瘤的转移并非是单一的过程,主要包括原发肿瘤细胞发生局部浸润,然后渗入血管,经循环系统到达远端组织,之后移出血管,在远端组织中进一步增殖并形成转移灶等多个过程。以上步骤都在肿瘤细胞的成功转移过程中发挥重要作用,而成功转移的... 详细信息

肿瘤的转移并非是单一的过程,主要包括原发肿瘤细胞发生局部浸润,然后渗入血管,经循环系统到达远端组织,之后移出血管,在远端组织中进一步增殖并形成转移灶等多个过程。以上步骤都在肿瘤细胞的成功转移过程中发挥重要作用,而成功转移的另一关键前提是:肿瘤细胞在转移的每一个步骤中,都能成功逃避机体对其进行的免疫杀伤。正常生理状态下,免疫系统对肿瘤细胞存在极强的杀伤作用,但是在一些病理性环境下,比如感染,外损伤,癌症等,骨髓中造血干细胞的正常分化受到干扰,转而形成一些具有免疫抑制活性的细胞——髓源抑制细胞（MDSCs）。MDSCs是一种高异质性细胞群,根据其形态学差异以及细胞表面分子标志差异将MDSCs分为2个亚群,即具有类似于中性粒细胞形态的粒样MDSC（G-MDSC）和类似于单核细胞形态的单核样MDSC（M-MDSC）。MDSCs的功能特性是能够抑制机体的免疫应答反应,在肿瘤病理状态下,机体外周血中伴随有MDSCs细胞群的大量扩增。相较于M-MDSC,随着肿瘤的病理性演进,G-MDSC水平有更显著的升高。本文的目的就是探讨循环系统中的G-MDSC是否能够促进肿瘤转移的过程。我们通过流式细胞术检测到荷瘤小鼠外周血中G-MDSC显著增多,并且发现这些G-MDSC细胞群能够促进肿瘤的转移。进一步检测人体血液中白细胞的变化发现,癌症患者血液中G-MDSC的细胞比例与健康人相比显著上升,并且根据肿瘤恶化程度不同,G-MDSC细胞比例也存在显著差异。转录水平分析结果显示,与正常中性粒细胞相比,循环G-MDSC内免疫抑制相关基因Arg1、i NOS的表达水平显著上升。在与肿瘤细胞体外共培养的过程中,循环G-MDSC细胞群能够抑制白细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。我们的研究结果表明,在肿瘤病理条件下外周血中显著增多的G-MDSC能够通过抑制机体的抗肿瘤免疫促进肿瘤的转移。

关键词：肿瘤转移粒细胞样髓源抑制细胞流式细胞术抗肿瘤免疫反应

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直接抗病毒药物治愈的慢性丙型肝炎患者gMDSCs对自然杀伤细胞功能的影响

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中华医学杂志 2021年第27期101卷 2133-2139页

作者：史继静周文靖逯超贾晓燕常文仙张纪元李元元母心灵郑州市第一人民医院干细胞转化与应用医学重点实验室郑州450000 解放军第五医学中心感染性疾病诊疗与研究中心北京100039

目的探讨直接抗病毒药物(DAAs)治愈的初治慢性丙型肝炎(CHC)患者自然杀伤(NK)细胞的功能变化特点及粒细胞样髓源抑制细胞(gMDSCs)对NK细胞功能的影响。方法前瞻性纳入2016年3月至2017年1月解放军第五医学中心感染性疾病诊疗与研究中心经... 详细信息

目的探讨直接抗病毒药物(DAAs)治愈的初治慢性丙型肝炎(CHC)患者自然杀伤(NK)细胞的功能变化特点及粒细胞样髓源抑制细胞(gMDSCs)对NK细胞功能的影响。方法前瞻性纳入2016年3月至2017年1月解放军第五医学中心感染性疾病诊疗与研究中心经DAAs治愈的13例初治CHC患者[男6例,女7例,年龄21~65(37±14)岁],13名健康人为健康对照[男6例,女7例,年龄21~57(36±11)岁]。采用流式细胞术分析DAAs治愈过程中外周血NK细胞和CD56^(bright)、CD56^(dim)NK细胞亚群,以及gMDSCs的免疫学特点。分析gMDSCs与NK细胞及其各亚群功能变化的相关性。通过NK细胞和gMDSCs共培养实验观察gMDSCs对NK细胞功能的影响,并探索其相关机制。结果与健康对照组相比,CHC患者治疗前NK细胞及其CD56^(bright)亚群、CD56^(dim)亚群γ干扰素(IFN-γ)的表达降低[M(Q_(1),Q_(3))][3.182(2.757,4.237)比6.675(4.476,8.280),1.434(1.127,2.434)比3.045(1.680,4.856),2.611(1.749,3.498)比5.160(4.232,7.683)],CD107a的分泌增强[9.314(7.838,13.543)比3.480(2.938,6.824),2.544(1.366,4.768)比0.552(0.408,1.560),10.339(9.145,12.534)比3.488(3.117,5.651)](均P细胞及其亚群产生IFN-γ能力明显增强、CD107a的表达显著下降,gMDSCs的百分比和血浆arginaseⅠ浓度明显降低(均P细胞和CD56^(dim)NK细胞亚群产生IFN-γ的水平均与gMDSCs百分比呈负相关(r分别为0.668、-0.750,均P细胞及其亚群释放CD107a的水平逐渐升高,且CD56^(bright)NK细胞脱颗粒能力与gMDSCs百分比呈显著正相关(r=0.711,P=0.021)。将NK细胞和gMDSCs共培养发现gMDSCs可抑制NK细胞IFN-γ的表达;阻断arginaseⅠ途径可显著提高NK细胞产生IFN-γ的能力。结论CHC患者外周血gMDSCs可通过arginaseⅠ途径抑制NK细胞的功能,DAAs治愈的CHC患者gMDSCs百分比下降,NK细胞功能得到明显改善。

关键词：肝炎,丙型,慢性直接抗病毒药物自然杀伤细胞粒细胞样髓源抑制细胞

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