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新型类黄酮衍生物的设计、合成及抗肝纤维化活性研究

新型类黄酮衍生物的设计、合成及抗肝纤维化活性研究

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作者：王宝睿厦门大学

学位级别：硕士

肝纤维化是多种慢性肝脏疾病的并发症,因影响人数众多而在全世界公共卫生领域内受到广泛关注。肝纤维化的治疗策略与肝纤维化逆转这一阶段密切相关,而当前围绕抗肝纤维化所做的创新药物研发工作并不多见。类黄酮化合物在肝纤维化进程中... 详细信息

肝纤维化是多种慢性肝脏疾病的并发症,因影响人数众多而在全世界公共卫生领域内受到广泛关注。肝纤维化的治疗策略与肝纤维化逆转这一阶段密切相关,而当前围绕抗肝纤维化所做的创新药物研发工作并不多见。类黄酮化合物在肝纤维化进程中能够通过多种途径对肝脏起到保护作用。但其作为药物却有水溶性差、细胞毒性大等缺点,不利于后续开发。本文以黄酮母体结构为先导,通过药代动学、生物电子等排体等多种合理药物设计原理,设计合成4个系列共66个化合物,其结构全部通过核磁共振氢谱、碳谱与质谱等结构鉴定方法确证。所合成的66个化合物结构新颖,具有自主知识产权。首先对所合成2个系列化合物进行了肝星状细胞(HSCs)存活率实验,实现药物初筛,并进行了细胞毒性构效关系的初步探讨。实验筛选得到了 8个对正常HSC细胞无明显毒性的化合物,而后对其进行了蛋白水平实验,检测其对转化生长因子β(TGF-β)诱导HSC活化后各肝纤维化指标的影响。结果显示所合成的四个化合物(WB-24、WB-27、WB-42和WB-53)能够明显降低肝纤维化各指标的升高,并能够通过抑制金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)表达、提高基质金属蛋白酶(MMPs)表达来促进细胞外基质(ECM)的降解、抑制HSCs活化,进而在细胞水平发挥抗肝纤维化作用。接着对四个化合物进行细胞免疫荧光染色实验,再次确证了化合物改善肝纤维化的效果。目标化合物发挥作用的相关信号通路机制研究还在进行中。综上所述,本文以黄酮为母体,经合理结构改造、活性筛选得到4个苗头化合物,为明确该系列衍生物的构效关系以及推动抗肝纤维化新药开发提供了重要的理论基础。此类化合物具有一定的应用前景,进一步的优化改造以及更深入的作用机制研究正在进行中。

关键词：抗肝纤维化类黄酮衍生物构效关系

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基于B环改造的类黄酮含氮衍生物对胆碱酯酶作用的构效关系研究

基于B环改造的类黄酮含氮衍生物对胆碱酯酶作用的构效关系研究

引用

作者：陈亚明湖南大学

学位级别：硕士

黄酮类物质是一类广泛存在于植物体内的天然产物,母核结构为苯并色酮,根据IUPAC命名法,将黄酮结构中的三个环分别称作为A环,B环,C环。现代研究表明黄酮类物质具有抗氧化,抗肿瘤,抗炎,抗病毒等多种生物活性。课题组前期研究中,曾运用骨... 详细信息

黄酮类物质是一类广泛存在于植物体内的天然产物,母核结构为苯并色酮,根据IUPAC命名法,将黄酮结构中的三个环分别称作为A环,B环,C环。现代研究表明黄酮类物质具有抗氧化,抗肿瘤,抗炎,抗病毒等多种生物活性。课题组前期研究中,曾运用骨架迁越策略,将查耳酮环合为黄酮,并以黄酮为母核合成一系列具有胆碱酯酶活性的黄酮类含氮衍生物。本课题在此基础上,作出如下延伸:首先,探究黄酮的B环芳香体系变化对生物活性的影响,并继续研究不同叔胺基侧链及其不同代基位置对化合物生物活性的影响。其次,选取对AChE有较好抑制作用的化合物3a为主要研究对象,初步研究化合物在不同性别小鼠体内透血脑屏障情况。本文主要研究内容如下:1.通过稠合增加B环芳香体系策略,设计合成了含叔胺基侧链的2-苯基色酮、2-萘基色酮、2-蒽基色酮衍生物,测定化合物对胆碱酯酶的抑制作用,并探讨相关构效关系。结果显示:化合物3a和3b对AChE表现出较高的抑制活性IC分别为1.29±0.10μmol/L、0.80±0.04μmol/L。稠合增大黄酮B环芳香体系,化合物对AChE的抑制活性明显下降;不同含氮基团化合物对胆碱酯酶抑制活性规律为,吡咯烷>哌啶>二甲氨基;含氮侧链不同位置对AChE抑制活性的规律为6位>7位>5位,对BuChE抑制活性的规律为5位>7位>6位。2.在稠合策略的研究基础上,将黄酮B环替换成不具有芳香性的环己烷环和非稠合的联苯环,并在A环6位引入不同的叔胺基侧链,化合物对胆碱酯酶作用结果显示:当B环不具有芳香性时,化合物仍具有胆碱酯酶抑制作用,但抑制作用较之前弱些;当B环为非稠合芳香体系联苯环时,化合物对胆碱酯酶的抑制作用加强,对AChE的IC最高可达0.65±0.03μmol/L(化合物3k),较之于稠合体系的2-萘基色酮衍生物,该系列化合物对胆碱酯酶的抑制作用明显更优。3.在各芳香体系衍生物中选取对胆碱酯酶有较强抑制作用的化合物进行分子对接实验,从分子角度阐述化合物与胆碱酯酶的结合情况。分子对接实验显示:化合物与胆碱酯酶结合主要发生在两个区域活性催化中心(CAS)和活性催化中心(PAS)。其中发生在CAS区的结合与质子化氮原子有关,在PAS区发生的结合以H–π相互作用和π–π堆积为主。稠合增大B环芳香体系时,化合物在PAS区的结合位点增多,但在CAS区的结合位点较少;当B环为非稠合形式的联苯环时,化合物在PAS区和CAS区的结合位点同时增多。4.选取化合物3a作为研究对象,初步研究化合物在小鼠体内透血脑屏障情况。通过设计将小鼠雌雄各半分为7组,每组4只,一组为空白对照组,另外6组为实验组,灌胃给药,分别于给药后0.25 h、0.5 h、1 h、2 h、6 h、15 h取下小鼠血液和脑组织,利用高效液相色谱法检测脑样本和血清样本中的3a的含量。初步研究结果表明:化合物3a可透血脑屏障,且3a在雌性小鼠体内具有更高的透脑能力。给药后0.5 h,3a可在脑和血清中被检出,给药后1 h,3a可到达脑组织含量高峰,给药15 h后化合物在小鼠脑和血清中被完全消除。

关键词：类黄酮衍生物芳香体系胆碱酯酶抑制剂构效关系血脑屏障

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