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端粒长度和中国老年人群原发骨质疏松症患病风险的关联研究

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端粒长度和中国老年人群原发骨质疏松症患病风险的关联研究

作者：陶来林华中科技大学

学位级别：硕士

目的:端粒是细胞有丝分裂的“生物钟”,端粒长度是衰老的生物标志物。骨质疏松症是和衰老密切相关的疾病。本研究的目的是在中国人群中探索白细胞端粒长度（Leukocyte telomere length,LTL）是否和骨密度、骨质疏松症患病风险有关联,从... 详细信息

目的:端粒是细胞有丝分裂的“生物钟”,端粒长度是衰老的生物标志物。骨质疏松症是和衰老密切相关的疾病。本研究的目的是在中国人群中探索白细胞端粒长度（Leukocyte telomere length,LTL）是否和骨密度、骨质疏松症患病风险有关联,从而确定LTL能否可以作为预测骨密度变化、骨质疏松症患病风险的指标,为骨质疏松症的筛查和诊断开辟新的检测方法。方法:本研究为横断面研究设计,自2016年4月至2017年8月在武汉市协和医院体检中心、武汉市江汉区万松园社区卫生服务中心和前进社区卫生服务中心招募的一般健康中老年人作为研究对象,共有1017例研究对象纳入到本研究中,其中男性433人,绝经女性584人。采用双能X线吸收法（DXA）测定研究对象腰椎、髋部骨密度值,采用实时荧光定量PCR法测定LTL。采用t检验和?2检验比较分析男性和女性间各变量差异。在回归分析中考虑了年龄和LTL的交互作用。采用多元回归分析方法分析LTL和骨密度关联。采用有序或多分类logistic回归分析方法分析LTL和骨质疏松症患病风险关联,并计算相对超危险度比（Relative excess risk due to interaction,RERI）分析年龄和LTL在此关联中是否存在相加交互作用。结果:所有研究对象、男性和女性LTL平均值依次为0.99、0.94、1.01,男性和女性LTL差异有统计学意义（t=-3.63,P=0.0003）。女性腰椎（L1–L4）、股骨颈、全髋的平均骨密度均低于男性,差异有统计学意义（t=15.43,P＜0.0001;t=12.93,P＜0.0001;t=13.79,P＜0.0001）。在女性中,股骨颈骨密度和年龄（P＜0.0001）、LTL（P=0.0070）的关联有统计学意义,且年龄和LTL存在交互作用（P=0.0046）;腰椎和髋部的综合骨密度分类（骨质疏松,骨量低下和正常）,腰椎、股骨颈单独的骨密度分类,腰椎和全髋的骨质疏松症数目均和LTL存在有统计学意义的关联。在腰椎骨密度分类、腰椎和全髋骨质疏松数目作为因变量的有序logistic回归模型中,RERI（95%CI）估计值分别为-0.07（-0.11,-0.01）和-0.11（-0.16,-0.03）。在腰椎和髋部综合骨密度分类、股骨颈骨密度分类作为因变量的多分类logistic回归模型中,RERI（95%CI）估计值依次为-0.11（-0.25,-0.02）和-0.23（-0.39,-0.10）,-0.20（-0.31,-0.09）和-0.34（-0.49,-0.21）。但是在所有研究对象和男性中未发现上述关联。结论:女性老年人群LTL和骨密度、骨质疏松症患病风险具有关联,并且LTL和年龄存在交互作用,在男性中未观察到这种关联,提示LTL预测骨密度、骨质疏松症患病风险的效果存在性别差异。未来需要开展大型的前瞻性队列研究和相关的生物学研究进一步阐述LTL与年龄的交互作用机制以及LTL如何对骨质疏松症发病进程产生效应的。

关键词：骨密度骨质疏松端粒长度衰老交互作用

端粒长度与癌症、衰老及膳食因素的相关性研究进展

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现代预防医学 2020年第20期47卷 3709-3712页

作者：吕嘉琦单树方乔田徐裕杰陈梦雪成果熊静远四川大学华西公共卫生学院/四川大学华西第四医院

目的综述人群中端粒长度与癌症、衰老相关疾病和膳食因素的相关性。方法通过"端粒长度"、"癌症"、"衰老"、"膳食因素"等中文关键词及对应的英文关键词在CNKI、pubmed等数据库中进行文献检索,筛选高质量的流行病学研究。结果端粒长度与... 详细信息

目的综述人群中端粒长度与癌症、衰老相关疾病和膳食因素的相关性。方法通过"端粒长度"、"癌症"、"衰老"、"膳食因素"等中文关键词及对应的英文关键词在CNKI、pubmed等数据库中进行文献检索,筛选高质量的流行病学研究。结果端粒长度与人群癌症发病风险及死亡风险相关,与某些癌症发病风险之间可能存在U型关联;较短的端粒与心脑血管疾病的高发病风险及多种衰老相关疾病的不良预后相关;膳食因素中单一食物组分与人群中端粒长度的关系存在争议,尚需要前瞻性研究进一步探讨。结论端粒长度具有作为多种疾病临床治疗预后生物标志物的应用潜能;前瞻性队列随访研究有助于发现膳食因素与端粒长度之间的因果关系。

关键词：端粒长度衰老癌症膳食因素流行病学研究

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端粒长度在铅对儿童智力发育影响中的作用

中华行为医学与脑科学杂志 2013年第5期22卷 475-477页

作者：赵艳芳曲宝明马海燕青岛大学医学院附属青岛市市立医院儿科青岛266071

端粒长度被视为细胞生物学年龄的标记物，随细胞的增殖与分化而缩短或者延长。端粒长度的缩短不仅是生物学年龄的标志，更是重要的功能性事件发生中的一种机制。出生时端粒长度由遗传因素决定，但各种外界因素的不良影响可增加端粒缺失... 详细信息

端粒长度被视为细胞生物学年龄的标记物，随细胞的增殖与分化而缩短或者延长。端粒长度的缩短不仅是生物学年龄的标志，更是重要的功能性事件发生中的一种机制。出生时端粒长度由遗传因素决定，但各种外界因素的不良影响可增加端粒缺失，从而引起端粒缩短。尽管有研究显示，铅可对儿童正常的智力发育造成长远的影响，但端粒长度在铅对儿童智力发育中的影响尚未见系统报道，现综述如下。

关键词：端粒长度智力发育儿童生物学年龄铅遗传因素不良影响端粒缩短

淫羊藿总黄酮保护衰老细胞端粒长度缩短的实验研究

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中国中西医结合杂志 2004年第12期24卷 1094-1097页

作者：胡作为沈自尹黄建华复旦大学华山医院中西医结合研究所上海200040

目的探讨淫羊藿总黄酮 (EF)延缓人胚肺二倍体成纤维细胞衰老以及保护端粒缩短的作用机制。方法采用含EF的血清对人二倍体成纤维细胞 2BS细胞株进行处理 ,观察 2BS细胞寿命 ;采用荧光实时定量PCR法检测 p16基因mRNA的表达 ;ELISA法检测... 详细信息

目的探讨淫羊藿总黄酮 (EF)延缓人胚肺二倍体成纤维细胞衰老以及保护端粒缩短的作用机制。方法采用含EF的血清对人二倍体成纤维细胞 2BS细胞株进行处理 ,观察 2BS细胞寿命 ;采用荧光实时定量PCR法检测 p16基因mRNA的表达 ;ELISA法检测细胞视网膜母细胞瘤 (retinoblastoma ,Rb)蛋白和磷酸化Rb蛋白的含量 ;TRAP Hyb单管一步法检测细胞端粒酶活性 ;端粒限制性片段 (TRF)Southernblot法检测 2BS细胞端粒长度变化。结果淫羊藿总黄酮能够延长 2BS细胞的传代寿命 ;下调 2BS细胞p16基因mRNA的表达 ;增加磷酸化Rb蛋白的含量 ;延缓衰老细胞端粒长度的缩短 ,而不是激活细胞端粒酶活性。结论 2BS细胞衰老时 ,p16基因mRNA的表达增加 ,磷酸化Rb蛋白含量减少 ,细胞端粒长度缩短 ;淫羊藿总黄酮可能通过抑制p16基因表达 ,促进磷酸化Rb蛋白的产生 ,从而延缓衰老细胞端粒长度的缩短 ,具有延缓细胞衰老的作用 ,而不是通过激活细胞端粒酶的活性。

关键词：淫羊藿总黄酮端粒长度 p16基因 Rb蛋白表达细胞磷酸化 BS 结论 EF

多环芳烃接触工人外周血全基因组DNA端粒长度与代谢相关基因多态性的关系

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中华劳动卫生职业病杂志 2011年第6期29卷 401-404页

作者：宾萍冷曙光程娟段化伟潘祖飞戴宇飞牛勇刘清君陈泓刘庆郑玉新中国疾病预防控制中心职业卫生与中毒控制所北京100050 辽宁省本溪钢铁集团有限责任公司劳动卫生研究所

目的探讨多环芳烃（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs）接触工人外周血全基因组DNA的端粒长度与PAHs代谢相关基因多态性的关系。方法选取145名焦炉作业工人（接触组）和68名无职业性PAHs及射线接触的医务人员（对照组）作为调查... 详细信息

目的探讨多环芳烃（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs）接触工人外周血全基因组DNA的端粒长度与PAHs代谢相关基因多态性的关系。方法选取145名焦炉作业工人（接触组）和68名无职业性PAHs及射线接触的医务人员（对照组）作为调查对象。测定尿中1-羟基芘（1-hydroxypyrene，1-OHP）水平反映PAHs接触内剂量，采用实时定量PCR的方法，测定研究对象外周血全基因组DNA的相对端粒长度（RTL），采用基于PCR的方法进行PAHs代谢相关基因多态性分析。结果与对照组（1．43±1．06）相比，PAHs接触组的RTL（1．10±0．75）明显缩短，差异有统计学意义（P=0．026）。校正了性别、年龄、每FI吸烟量和尿中1-OHP后，接触组CYPIAI基因3801T〉C位点CT基因型个体RTL（1．25±0．93）长于TT基因型（0．93±0．51），差异有统计学意义（P=0．043）；mEH基因Tyr^113His位点Tyr／His基因型个体RTL（0．90＋0．58）短于巩r／斯基因型（1．24±0．90），差异有统计学意义（P=0．043）；AHR基因rs10250822位点CT基因型个体RTL（1．02±0．64）短于CC基因型个体（1．36±1．14），差异有统计学意义（P=0．044）；AHR基因rs10247158位点AT基因型个体RTL（0．93±0．54）短于AA基因型（1．19±0．84），差异有统计学意义（P=0．047）。结论接触PAHs可以引起接触工人外周血全基因组DNARTL缩短，在PAHs接触丁人中，CYP1A1、mEH、AHR基因多态性可能是影响外周血全基因组DNARTL的遗传因素之一。

关键词：多环碳氢化合物环AMP受体基因多态性,单核苷酸端粒长度

10例获得性骨髓衰竭综合征患者端粒长度的检测

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中华血液学杂志 2009年第11期30卷 758-760页

作者：刘博韩冰汪玄崔巍林洁赵永强中国医学科学院、北京协和医学院北京协和医院血液科北京100730 中国医学科学院、北京协和医学院北京协和医院检验科北京100730 中国人民解放军总医院血液科

目的探讨端粒酶基因突变与端粒长度变化问的关系。方法收集来自北京协和医院、河北廊坊市中医院诊断明确的10例骨髓衰竭综合征患者外周血标本，提取有核细胞DNA，筛查TERC基因及TERT基因的突变，Southernblot法测定患者端粒长度，并与2... 详细信息

目的探讨端粒酶基因突变与端粒长度变化问的关系。方法收集来自北京协和医院、河北廊坊市中医院诊断明确的10例骨髓衰竭综合征患者外周血标本，提取有核细胞DNA，筛查TERC基因及TERT基因的突变，Southernblot法测定患者端粒长度，并与2例血液系统恶性疾病患者及45名同龄健康对照者的端粒长度进行比较。结果经基因突变筛查，10例患者中2例携带端粒酶基因突变患者（其中1例为重型再生障碍性贫血，1例最终证实为先天性角化不良）端粒长度严重缩短，小于同龄正常对照长度的50％，与部分恶性血液病如骨髓增生异常综合征伴原始细胞增多（MDS—RAEBⅡ）患者的端粒长度重叠，提示有恶性转化的可能。部分无突变的骨髓衰竭综合征患者端粒也有缩短，只有同龄正常对照长度的50％～80％，但缩短程度不及有突变者。结论端粒酶基因突变患者端粒长度较同龄正常对照严重缩短（〈正常对照长度50％），提示可能为基因突变的结果。部分无突变患者也存在端粒长度的缩短，但不及有突变者。

关键词：骨髓衰竭综合征端粒长度基因突变印迹法 DNA

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鼻咽癌染色体端粒长度变化的研究

华西医科大学学报 1999年第3期30卷 262-264页

作者：肖林周宏远严军刘永惠宋毅华西医科大学附属第一医院肿瘤中心肿瘤研究所成都610041

为探讨人鼻咽癌染色体端粒行为异常与癌变的关系，应用Ｓｏｕｔｈｅｒｎ印迹杂交对３０例鼻咽癌和３０例与之年龄、性别配对的正常对照进行了分析。结果：鼻咽癌的端粒长度与对照相比显著缩短。在鼻咽癌中，１６１７％显示端粒... 详细信息

为探讨人鼻咽癌染色体端粒行为异常与癌变的关系，应用Ｓｏｕｔｈｅｒｎ印迹杂交对３０例鼻咽癌和３０例与之年龄、性别配对的正常对照进行了分析。结果：鼻咽癌的端粒长度与对照相比显著缩短。在鼻咽癌中，１６１７％显示端粒伸长，７６．６７％显示端粒缩短，而６．６７％显示与对照相同的端粒长度。分析了３０例正常人外周血淋巴细胞端粒长度的变化，可见染色体端粒的长度随年龄增长而逐渐缩短（ｒ＝－０．３９１３，Ｐ＜０．０５），并且端粒每年平均缩短３９ｂｐ的核苷酸。结果提示：人鼻咽癌染色体不稳定可能与端粒长度缩短有关。

关键词：鼻咽肿瘤染色体端粒端粒长度

慢性心力衰竭与外周血白细胞端粒长度的相关性

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中山大学学报（医学科学版） 2021年第4期42卷 557-562页

作者：张秀丽吴智业王秋实缪绯李和慨陈敏生南方医科大学珠江医院心内科//珠江医院心脏中心实验室广东广州510280 首都医科大学附属北京友谊医院心内科北京100050

【目的】探讨外周血白细胞端粒长度与慢性心力衰竭(CHF)发生风险的相关性。【方法】本研究招募了224例患者,根据左心室射血分数分为非CHF(Non-CHF)组(117例)和CHF组(107例),用实时荧光定量多聚核苷酸链式反应(qPCR)进行外周血白细胞端... 详细信息

【目的】探讨外周血白细胞端粒长度与慢性心力衰竭(CHF)发生风险的相关性。【方法】本研究招募了224例患者,根据左心室射血分数分为非CHF(Non-CHF)组(117例)和CHF组(107例),用实时荧光定量多聚核苷酸链式反应(qPCR)进行外周血白细胞端粒长度的测量。比较Non-CHF组和CHF组患者端粒长度,并采用二元Logistic回归模型分析端粒长度与CHF发生风险是否相关。【结果】Non-CHF组和CHF组患者外周血白细胞端粒相对长度分别为0.9(0.64~1.18)、0.7(0.53~0.89),CHF组患者的端粒长度比Non-CHF组患者缩短,差异有统计学意义(P端粒长度与CHF发生风险相关[OR=0.17,95%CI为(0.07,0.40),P端粒长度仍与CHF发生风险相关[OR=0.14,95%CI为(0.05,0.33),P端粒长度与CHF发生风险独立相关。

关键词：白细胞端粒端粒长度慢性心力衰竭

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端粒长度与胃癌发生风险的孟德尔随机化研究

端粒长度与胃癌发生风险的孟德尔随机化研究

作者：丁慧南京医科大学

学位级别：硕士

[研究背景]胃癌是世界范围内具有较高发病率和死亡率的恶性肿瘤,严重威胁人类生命健康。在中国,胃癌居恶性肿瘤死亡率第二位,具有严重的疾病负担,是肿瘤防治的重点。胃癌的发生是多因素、多阶段的复杂过程,是个体遗传因素和环境因素共... 详细信息

[研究背景]胃癌是世界范围内具有较高发病率和死亡率的恶性肿瘤,严重威胁人类生命健康。在中国,胃癌居恶性肿瘤死亡率第二位,具有严重的疾病负担,是肿瘤防治的重点。胃癌的发生是多因素、多阶段的复杂过程,是个体遗传因素和环境因素共同作用的结果。幽门螺杆菌（Helicobacterpylori,***）感染、新鲜蔬菜水果摄入较低、腌渍食物摄入过多和吸烟等是胃癌发生的主要环境危险因素。大型双生子研究表明胃癌的遗传度约为22%。端粒是位于染色体末端的由“TTAGGG”短串联重复序列和蛋白质组成的核蛋白复合物,在维持基因组稳定方面发挥重要作用。既往流行病学观察性研究表明,端粒长度与胃癌发生风险之间存在关联,但研究结果并不一致,两者之间的因果关系也并不明确。观察性研究往往会受到反向因果关联以及潜在混杂因素等的影响,导致其结果不可信。孟德尔随机化（Mendelian Randomization,MR）方法基于“亲代等位基因随机分配给子代”的孟德尔遗传定律,以与暴露因素有关的遗传变异作为工具变量（Instrumental variable,IV）推断暴露因素与研究结局的因果效应。MR方法得到的因果关联结果可有效避免混杂和反向因果关系带来的偏倚,为因果推断提供强有力的证据。近年来,随着全基因组关联研究（Genome-wide association studies,GWAS）用于众多疾病和性状的遗传学研究,MR方法已经作为病因推断的有效方法被广泛应用。端粒长度受到个体遗传因素的影响,遗传度约为34%-80%。迄今为止,GWAS已经发现并报道多个端粒长度相关的遗传区域,包括1q42.12、2p16.2、3p14.3、3q26.2、4q25、4q32.2、5p15.33、7q31.33、8q21.11、10q24.2、10q24.33、11q22.3、14q12、14q24.2、16q21、16q23.3、17p13.1、18p11.32、19p12 和 20q13.33。但是,已报道的遗传变异仅能解释一部分遗传度,且端粒长度的遗传决定因素因种族而异。GWAS背景下,往往存在多个与表型相关的遗传变异,由于单个位点的效应较弱、能解释的变异有限,因此MR方法利用GWAS数据库筛选多个合适的表型相关遗传变异作为Ⅳ,极大提高了检验效能。基于端粒长度GWAS研究,使用MR方法研究端粒长度与胃癌发生风险的关系,有助于阐明两者间的因果关联。本研究在中国人群中开展了端粒长度的GWAS研究,以发现新的端粒长度相关遗传变异。采用病例对照研究设计,使用MR分析方法评估外周血白细胞端粒长度与胃癌发生风险的关系。[研究方法]本研究使用定量PCR方法对本课题组既往完成基因组芯片检测的7305例对照样本进行端粒长度的检测,开展端粒长度GWAS研究,包括:（1）NJ TL-GWAS:使用 Affymetrix Genome-Wide Human SNP Array 6.0 芯片检测 1000 例健康样本;（2）Onco TL-GWAS:使用 Infinium（?）OncoArray-500K BeadChip 芯片检测 671例样本;（3）GSATL-GWAS:使用 Infinium（?）Global Screening Array（GSA）v1.0芯片检测 1708 例样本;（4）Guangzhou GSATL-GWAS Ⅰ:使用 Infinium（?）Global Screening Array（GSA）v1.0 芯片检测 1868 例样本;（5）Guangzhou GSA TL-GWASⅡ:使用 Infinium（?）Global Screening Array（GSA）v1.0 芯片检测 2058 例样本。各项GWAS均进行严格质控,遗传变异通过染色体位置、分型率、Hardy-Weinberger平衡（Hardy-weinberg equilibrium,HWE）以及次要等位基因频率（Minor allele frequency,MAF）标准进行质控,样本通过整体分型率、亲缘关系、杂合率和人群分层标准进行质控。使用SHAPEIT软件和IMPUTE2软件进行基因型填补,并针对填补后的SNPs进行进一步质控。使用SNPTEST软件分别进行关联分析,以相加效应模型计算单个遗传变异与Z-score标准化转换后的端粒长度的比值比（Odds ratio,OR）和 95%置信区间（95%confidence interval,95%CI）。关联分析使用线性回归模型,调整年龄、性别、吸烟以及前10个主成分（Principal components,PCs）。使用METAL软件的逆方差加权固定效应模型（Inverse-variance weighted fix effect model

关键词：端粒长度胃癌全基因组关联研究孟德尔随机化遗传变异