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安神定志方对D-半乳糖协同AβO诱导的小鼠阿尔茨海默病样行为的改善作用及机制研究

药学学报 2024年第1期59卷 119-134页

作者：瞿艳吴欢朱国旗王训翠新安医学教育部重点实验室安徽合肥230038 安徽中医药大学科研技术中心安徽合肥230038 中药研究与开发安徽省重点实验室安徽合肥230012 安徽中医药大学分子生物学(脑病)重点实验室安徽合肥230012

本研究旨在探讨安神定志方(ADP)对小鼠阿尔茨海默病(AD)样行为的改善作用及机制。采用超高效液相色谱-飞行时间质谱技术标定ADP的主要成分。以D-半乳糖(D-gal)协同Aβ1-42寡聚体(AβO)诱导小鼠AD样行为,运用多种行为学方法评估ADP对小... 详细信息

本研究旨在探讨安神定志方(ADP)对小鼠阿尔茨海默病(AD)样行为的改善作用及机制。采用超高效液相色谱-飞行时间质谱技术标定ADP的主要成分。以D-半乳糖(D-gal)协同Aβ1-42寡聚体(AβO)诱导小鼠AD样行为,运用多种行为学方法评估ADP对小鼠AD样行为的影响;Nissl染色与透射电镜观察海马组织的病理形态改变;ELISA检测氧化应激和炎症相关因子水平;Western blot检测Aβ、Tau和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)表达。根据TCMSP和HERB数据库筛选ADP的活性成分,利用Swiss Target Prediction平台预测活性成分的作用靶点;通过TTD、OMIM、GeneCards和DisGeNET数据库预测AD的疾病靶点;运用Metascape数据库对共有靶点进行GO、KEGG富集分析。结合GO和KEGG分析结果进行体内实验验证,从PI3K/Akt、钙信号通路以及突触功能角度探究ADP改善小鼠AD样行为的潜在机制。最后使用Autodock Vina对ADP的核心成分与已验证靶点进行分子对接。动物实验经安徽中医药大学动物伦理委员会批准(批准号:AHUCM-mouse-2021080)。结果表明,ADP中含有ginsenoside Rg1、ginsenoside Rb1、tenuifolin、poricoic acid B、α-asarone等主要化学成分。ADP显著改善D-gal协同AβO诱导的AD小鼠焦虑样行为和记忆损伤,保护海马神经元,降低氧化应激和炎症水平,抑制Aβ、磷酸化Tau表达。网络药理学结果提示PI3K/Akt、钙信号通路以及与突触后膜相关的细胞组分可能是ADP改善AD的关键因素。动物实验进一步确证ADP作用可以上调小鼠海马N-甲基-D-天氡氨酸离子型谷氨酸受体2A(GluN2A)、突触后致密蛋白95(PSD95)、钙蛋白酶1(calpain-1)、磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)、磷酸化环腺苷酸应答元件结合蛋白(p-CREB)、脑源性神经营养因子(BDNF)的表达,抑制p-GluN2B和calpain-2表达。分子对接结果表明,ADP的核心成分panaxacol、dehydroeburicoic acid、deoxyharringtonine等与已验证靶点GRIN2A、GRIN2B、PSD95等均具有较强结合力。综上表明,ADP能够改善D-gal协同AβO诱导的小鼠AD样病理变化和行为改变,其调控机制可能和NMDAR/calpain、Akt/CREB/BDNF通路有一定的关联性。

关键词：安神定志方阿尔茨海默病氧化应激炎症反应突触缺失

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调心补肾方改善阿尔茨海默病小鼠前额皮质突触缺失和tau蛋白过度磷酸化的作用研究

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上海中医药杂志 2022年第9期56卷 76-81,88页

作者：卢志园王葆青赵晨怡杨光童雨婷杨建梅徐颖上海中医药大学基础医学院上海201203 复旦大学附属中山医院呼吸科上海200032 上海市徐汇区中心医院呼吸科上海200031 上海市徐汇区中心医院中医科上海200031

目的研究调心补肾方(TXBSF)对早老素1/2条件性双基因敲除(PS cDKO)的阿尔茨海默病(AD)小鼠模型前额皮质(PFC)突触缺失和tau蛋白过度磷酸化的影响。方法采用3~3.5月龄小鼠,雌雄各半,随机分为野生型组(WT)、PS cDKO模型组(cDKO)、PS cDKO+... 详细信息

目的研究调心补肾方(TXBSF)对早老素1/2条件性双基因敲除(PS cDKO)的阿尔茨海默病(AD)小鼠模型前额皮质(PFC)突触缺失和tau蛋白过度磷酸化的影响。方法采用3~3.5月龄小鼠,雌雄各半,随机分为野生型组(WT)、PS cDKO模型组(cDKO)、PS cDKO+TXBSF组(cDKO+TXBSF),每组6只。WT和cDKO两组小鼠给予普通饲料,cDKO+TXBSF小鼠给予含TXBSF(给药剂量为2.55 g/kg)的饲料喂养,共治疗90 d。采用Western blot法检测小鼠PFC中N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)亚基(NR1、NR2A、NR2B)、微管相关蛋白2(MAP2)和tau蛋白表达;qRT-PCR法检测小鼠PFC中NR1、NR2A、NR2B和MAP2 mRNA表达。结果Western blot检测结果显示,与cDKO小鼠相比,cDKO+TXBSF小鼠PFC中NR1、NR2A、NR2B和MAP2蛋白表达增加(P突触相关蛋白的表达来实现。

关键词：阿尔茨海默病调心补肾方前额皮质突触缺失 tau蛋白小鼠模型中药研究

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基于类Hopfield脉冲神经网络模型由突触缺失导致海马CA3区联想记忆功能障碍的建模仿真研究

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国际生物医学工程杂志 2010年第4期33卷 201-204,211页

作者：赵旺兄乔清理王丹天津医科大学生物医学工程系 300070

目的建立1个类Hopfield脉冲神经网络模型,仿真海马中突触缺失导致的其联想记忆功能障碍.方法根据海马CA3区的解剖结构,建立1个具有自联想记忆功能和异联想记忆功能的3层类Hopfield脉冲神经网络模型,并用Matlab对网络的2种联想记忆功... 详细信息

目的建立1个类Hopfield脉冲神经网络模型,仿真海马中突触缺失导致的其联想记忆功能障碍.方法根据海马CA3区的解剖结构,建立1个具有自联想记忆功能和异联想记忆功能的3层类Hopfield脉冲神经网络模型,并用Matlab对网络的2种联想记忆功能进行仿真,并根据Ruppin的‘突触缺失＇理论,仿真了由突触缺失导致的CA3区联想记忆功能障碍.结果随着突触缺失水平的增加,网络的2种联想记忆能力均下降.结论海马CA3区神经元突触缺失不仅导致其自联想记忆能力下降,也会导致其异联想记忆能力下降.

关键词：海马CA3 突触缺失类Hopfield网络模型自联想记忆异联想记忆

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阿尔茨海默病关联的DG-CA3区神经计算模型与放电节律研究

阿尔茨海默病关联的DG-CA3区神经计算模型与放电节律研究

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作者：董函陕西师范大学

学位级别：硕士

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种不可逆的神经退行性疾病,其临床表现是学习障碍、记忆力衰退等认知功能障碍.已有研究表明突触缺失是AD重要的病理特征,相关实验也证实了海马是AD最先影响的脑区之一.鉴于此,本文结合神经... 详细信息

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种不可逆的神经退行性疾病,其临床表现是学习障碍、记忆力衰退等认知功能障碍.已有研究表明突触缺失是AD重要的病理特征,相关实验也证实了海马是AD最先影响的脑区之一.鉴于此,本文结合神经动力学与功率谱分析,研究海马区典型的生物神经网络模型和人工神经网络模型,通过减小突触耦合参数以表征AD的突触缺失,从神经计算的角度探讨了突触缺失对海马区神经元放电节律的影响,以更好地理解突触缺失在AD发病机理中的重要性.论文的主要内容和结论如下:1.研究了阿尔茨海默病关联的DG-CA3区生物神经网络模型及其放电节律.生理实验表明AD患者脑中与谷氨酸突触密切相关的Shank3蛋白大量减少,本文利用具有生理意义的DG-CA3区生物神经元网络,通过减小苔藓细胞至锥体细胞的AMPA/NMDA型突触耦合参数以及锥体细胞至O-LM细胞的AMPA型突触耦合参数,以模拟AD状态下的谷氨酸突触缺失.进一步通过数值模拟神经元的放电率和功率谱,探讨了突触缺失与AD病理过程中神经元异常放电节律之间的相关性.研究结果表明,谷氨酸突触缺失能够导致锥体细胞与O-LM细胞的兴奋性降低以及alpha节律减慢,具体表现为神经元放电率下降以及alpha频带的相对功率和相对功率密度峰值减小.这些发现与AD的脑电实验结果一致,即AD患者大脑alpha节律减慢.本研究结果有助于强调谷氨酸突触缺失在AD病理过程的重要作用.2.探讨了与阿尔茨海默病相关的DG-CA3人工神经网络模型及其放电节律.首先基于海马区的生理解剖结构及Hopefield人工神经网络,构建了 DG-CA3区的人工神经网络模型.通过改进的Oja学习法则来修饰神经元之间的突触连接,然后调节DG区至CA3a区,CA3b区至CA3c区之间的突触耦合参数来模拟AD病理状态下的突触缺失.通过数值仿真研究突触缺失对神经元放电节律的影响.结果表明:随着突触耦合参数的减小,CA3a区/CA3c区神经元的兴奋性降低且alpha节律减慢,这一结果不依赖于Oja学习法则的突触学习率,并且随着学习率的增大,alpha频带相对功率随突触耦合参数减小而降低地越快.本研究结果进一步从人工神经网络角度揭示了 AD的突触缺失与神经元异常放电节律的相关性,强调了突触缺失在AD病理过程中的重要意义.

关键词：阿尔茨海默病神经计算模型突触缺失放电率功率谱分析

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基于类Hopfield网络的海马CA3区联想记忆功能障碍的建模与仿真

基于类Hopfield网络的海马CA3区联想记忆功能障碍的建模与仿真

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作者：赵旺兄天津医科大学

学位级别：硕士

研究目的：本论文研究在某些神经系统疾病（如阿尔兹海默）中出现的突触缺失和突触补偿现象对记忆脑区海马CA3区的自联想记忆功能和异联想记忆功能的影响。本论文的研究对象是与记忆相关的关键脑区海马CA3区的功能神经元网络,在不同突... 详细信息

研究目的：本论文研究在某些神经系统疾病（如阿尔兹海默）中出现的突触缺失和突触补偿现象对记忆脑区海马CA3区的自联想记忆功能和异联想记忆功能的影响。本论文的研究对象是与记忆相关的关键脑区海马CA3区的功能神经元网络,在不同突触缺失水平和突触补偿水平下,期望通过比较所建模型的性能、CA3区功能神经元的集群放电模式的变化以及其平均放电频率的变化来反映突触缺失和突触补偿对海马CA3区的两种联想记忆功能的影响。研究方法： 1.建立类Hopfield神经网络模型,并在MATLAB平台下仿真在正常情况下该模型的性能,其自联想记忆功能和异联想记忆功能以及计算出模型中神经元的平均放电频率。根据海马CA3区的解剖结构及其内部突触连接特性,建立了一个三层的类Hopfield神经网络模型。其中模型中的神经元用Izhikevich神经元描述,各神经元之间通过Hebbian法则采用全连接的方式连接。所建模型中的260个神经元被分为三组（1－80,81－180,181－260）,分别表示CA3a区,CA3b区和CA3c区。其中这三个区的神经元都有递归轴突,CA3b区通过突触与CA3a区和CA3b区连接,但CA3a区和CA3c区之间没有直接的突触连接。记忆由模型中神经元放电序列的模式来表示,不同的模式表示不同的记忆。 2.通过随机减小神经元之间连接权值的大小实现突触缺失,并用MATLAB平台仿真在这种情形下模型的性能、自联想记忆功能和异联想记忆功能以及计算出模型中神经元的平均放电频率。 3.通过给连接权值乘以一个补偿因子来实现突触补偿,并仿真在该情形下模型的性能、自联想记忆功能和异联想记忆功能以及计算出模型中神经元的平均放电频率。 4.分别对上述三种情况下模型的性能、联想记忆功能及模型神经元的平均放电频率进行了比较,得出了以下结果与结论。研究结果： 1.所建立的表示海马CA3区的三层类Hopfield神经网络模型不仅具有自联想记忆功能,也具有异联想记忆功能。 2.随着突触缺失水平的增加,网络的性能降低,模型的两种联想记忆能力下降,神经元的平均放电频率下降。 3.在突触补偿情况下,随着补偿水平的增加,网络的性能逐渐增大,模型的两种联想记忆能力提高,神经元的平均放电频率也逐渐增大。研究结论： 1.类Hopfield:神经网络模型可以有效的仿真海马CA3区的两种联想记忆功能。 2.在某些神经系统疾病（如阿尔兹海默）中出现的突触缺失不仅会对海马CA3区的自联想记忆功能产生影响,也会对其异联想记忆功能产生影响,使两种记忆功能均出现功能障碍。 3.突触补偿措施能在一定程度上弥补由突触缺失导致的海马CA3区两种联想记忆功能的功能障碍。

关键词：自联想记忆异联想记忆突触缺失突触补偿 Hopfield神经网络海马CA3区

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