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皮肤检测在突触核蛋白病诊断中的价值

中华神经科杂志 2023年第10期56卷 1189-1195页

作者：刘玥滢李凯苏闻北京医院神经内科、国家老年医学中心、中国医学科学院老年医学研究院北京100730

α-突触核蛋白(α-syn)的朊蛋白样传播特性被认为是突触核蛋白病发病机制的关键。多种α-syn检测方法在诊断突触核蛋白病方面具有高敏感度和特异度。以皮肤为样本检测α-syn采用微创、低侵入性的取材方式,应用不同检测方法均具有高敏感... 详细信息

α-突触核蛋白(α-syn)的朊蛋白样传播特性被认为是突触核蛋白病发病机制的关键。多种α-syn检测方法在诊断突触核蛋白病方面具有高敏感度和特异度。以皮肤为样本检测α-syn采用微创、低侵入性的取材方式,应用不同检测方法均具有高敏感度和特异度,在突触核蛋白病的诊断中具有潜在的临床应用价值。文中综述了以皮肤为取材部位,应用多种方法检测α-syn诊断突触核蛋白病的最新进展,强调α-syn播种活性在疾病早期及鉴别诊断中的临床应用。

关键词：皮肤 α突触核蛋白突触核蛋白病实时震荡诱导转化测定技术播种活性

载脂蛋白E4对阿尔茨海默病及相关痴呆的影响

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中华神经科杂志 2024年第6期57卷 649-654页

作者：尚丽董立羚王添艺黄欣莹毛晨晖高晶中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院神经科北京100730

载脂蛋白E( ApoE)基因是散发性阿尔茨海默病(AD)重要的遗传风险决定因素。相对于常见的 ApoEε3等位基因,携带 ApoEε4等位基因可增加AD的发病风险,而 ApoEε2等位基因可降低AD的发病风险。3种等位基因分别编码ApoE2、ApoE3、ApoE4蛋白... 详细信息

载脂蛋白E( ApoE)基因是散发性阿尔茨海默病(AD)重要的遗传风险决定因素。相对于常见的 ApoEε3等位基因,携带 ApoEε4等位基因可增加AD的发病风险,而 ApoEε2等位基因可降低AD的发病风险。3种等位基因分别编码ApoE2、ApoE3、ApoE4蛋白异构体。ApoE4通过调节β淀粉样蛋白、tau蛋白、反应性DNA结合蛋白-43、神经炎症和脑血管功能等,参与AD的发病。ApoE4也可在其他神经系统疾病中发挥毒性作用。本文描述了ApoE的生物学特征、ApoE4在AD发病机制中的作用以及对其他神经系统疾病的影响,以便提高临床医生对ApoE4参与AD及相关痴呆发病机制的认识。

关键词：载脂蛋白E 阿尔茨海默病突触核蛋白病额颞叶痴呆痴呆血管性

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突触核蛋白病的免疫治疗研究进展

中国临床神经科学 2018年第1期26卷 86-95页

作者：韩思达崔梅复旦大学附属华山医院神经内科 200040

帕金森病(PD)、多系统萎缩(MSA)、路易体痴呆(DLB)有共同的病理表现,即α-突触核蛋白的过度聚集,故而被统称为突触核蛋白病。在疾病的进展过程中,α-突触核蛋白可以在细胞之间"朊粒样播散",使其过度聚集的脑区不断扩大。免疫治疗是指利... 详细信息

帕金森病(PD)、多系统萎缩(MSA)、路易体痴呆(DLB)有共同的病理表现,即α-突触核蛋白的过度聚集,故而被统称为突触核蛋白病。在疾病的进展过程中,α-突触核蛋白可以在细胞之间"朊粒样播散",使其过度聚集的脑区不断扩大。免疫治疗是指利用抗原抗体反应在α-突触核蛋白细胞间播散的过程中特异性结合并清除脑内异常聚集的α-突触核蛋白,这一治疗策略在动物模型上已被证明有效,同时还改善了动物的神经退行性病变、行为学表现以及病理性炎症反应。免疫治疗的临床试验也在进行中。文中从基础研究和临床试验两个方面阐述主动免疫和被动免疫的研究进展。

关键词：突触核蛋白病帕金森病突触核蛋白主动免疫被动免疫

应用AAV介导小鼠坐骨神经过表达α-synuclein并结合外源α-synuclein注射建立突触核蛋白病小鼠模型

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应用AAV介导小鼠坐骨神经过表达α-synuclein并结合外源α-synucl...

作者：杨程程郑州大学

学位级别：硕士

背景突触核蛋白病包括不同种类的神经退行性蛋白病理相关的疾病,常见的突触核蛋白病包括帕金森病(Parkinson’s Disease,PD)、路易体痴呆(Lewy Body Dementia,LBD)、多系统萎缩(Multiple System Atrophy,MSA)等,它们通常伴有中枢神经系... 详细信息

背景突触核蛋白病包括不同种类的神经退行性蛋白病理相关的疾病,常见的突触核蛋白病包括帕金森病(Parkinson’s Disease,PD)、路易体痴呆(Lewy Body Dementia,LBD)、多系统萎缩(Multiple System Atrophy,MSA)等,它们通常伴有中枢神经系统神经元或少突胶质细胞丢失,有的还伴有周围神经的损害,它们都具有由α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)聚集形成的病理改变,有的分布在神经元中,有的分布在神经胶质细胞中。有研究表明在PD、LBD等以神经元内α-syn阳性包涵体形成为主要特征的疾病,其脑、脊髓的α-syn可以在神经元之间通过突触传递,从而造成广泛的病理改变。而对于MSA这一疾病,α-syn包涵体主要在少突胶质细胞里形成,造成少突胶质细胞死亡、神经元髓鞘脱失等病理改变及相应的临床表现。另外神经元亦发生退行性改变,但是其本身发生病变造成的,还是受少突胶质细胞的影响,原因尚未阐明。根据既往文献,正常施万细胞内能够表达一定量的α-syn,而且MSA患者周围神经施万细胞存在过量α-syn阳性包涵体沉积,另外有数据统计表明10%-40%临床诊断为MSA的病人存在周围神经症状且经过电生理检查发现确实有周围神经病理改变,表明施万细胞的病变可能参与了MSA的发病过程。腺相关病毒(adeno-associated virus,AAV)作为一种理想的载体,它与反转录病毒、慢病毒、腺病毒相比有不同的特点,具有无致病性、能够感染许多不同的组织、不但能感染分裂期细胞而且能感染非分裂期细胞,还能够长期稳定在体内或体外表达其所携带的基因的特征。因此我们选用携带含有施万细胞特异性启动子及人全长α-syn基因的AAV载体8型介导α-syn在小鼠坐骨神经中过表达。先前有研究表明仅使用AAV介导α-syn的过表达或仅注射外源性α-syn纤维体来模仿PD的发病过程会存在有进展慢、表达数量不足、不能完全模拟疾病的发病过程等缺陷,因此在本实验中试图将以上两种方式结合,期望加速并较好的模拟出疾病的发展过程。目的本研究拟通过应用AAV介导小鼠坐骨神经过表达α-syn并结合外源α-syn纤维体注射建立突触核蛋白病小鼠模型探讨α-syn是否能在施万细胞内形成阳性包涵体,且施万细胞内阳性包涵体的形成是否能导致小鼠运动功能的损伤及周围神经电生理的改变,从而进一步探讨突触核蛋白病的发病机制。方法1.用绿色荧光蛋白(Green fluorescent protein,GFP)标记不同衣壳类型AAV空白载体,观察其对施万细胞的亲和力,从而选择合适的AAV载体。2.构建携带有蛋白脂质蛋白启动子(proteolipid protein promoter,PLP)及人全长α-syn基因的AAV8型载体(AAV8-PLP-SYN)。3.制备α-syn纤维体。4.以仅注射AAV(AAV组)和仅注射α-syn纤维体(α-syn组)的C57BL/6小鼠作为对照组,AAV与α-syn纤维体序贯注射(AAV+α-syn组)的C57BL/6小鼠作为实验组。分别于注射前,注射后1、2、3、4个月时对小鼠进行行为学测试和坐骨神经电生理检测,每隔2周进行免疫荧光染色并观察包涵体的形成情况。5.进行行为学、电生理相关数据的统计。结果1.使用GFP标记AAV2、AAV5、AAV8型载体,转染小鼠坐骨神经,发现AAV8型载体可在小鼠坐骨神经施万细胞内大量分布。2.透射电镜下可观察到制备成功的α-syn纤维体的存在。3.实验组小鼠可在短时间内观察到坐骨神经施万细胞内α-syn阳性包涵体的形成,2个月后病理改变显著。而对照小鼠则无明显的病理异常。4.免疫荧光显微镜观察可见施万细胞中α-syn阳性包涵体与施万细胞特异标志物环核苷酸-3’磷酸水解酶(cyclic nucleotide 3’phosphohydrolase,CNPase)存在共定位。5.小鼠坐骨神经电生理检测显示注射药物4个月后,实验组小鼠坐骨神经传导速度明显下降且神经电生理检测结果异常的小鼠数量占比约为85%,对照组无明显异常(P突触核蛋白病。

关键词： α-突触核蛋白突触核蛋白病少突胶质细胞包涵体腺相关病毒施万细胞

RBD与突触核蛋白病及tau蛋白病的研究进展

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中国城乡企业卫生 2015年第1期30卷 15-17页

作者：宋扬臧大维汪志云天津市第一中心医院神经内科天津300192

快速眼动睡眠期行为障碍(RBD)的特征是快速眼动睡眠期出现骨骼肌迟缓现象消失,并出现突出的运动行为。RBD与突触核蛋白病及tau蛋白病密切相关。本文将对RBD的病因、临床表现、诊断、发病机制及其与突触核蛋白病及tau蛋白病的关联做综述... 详细信息

快速眼动睡眠期行为障碍(RBD)的特征是快速眼动睡眠期出现骨骼肌迟缓现象消失,并出现突出的运动行为。RBD与突触核蛋白病及tau蛋白病密切相关。本文将对RBD的病因、临床表现、诊断、发病机制及其与突触核蛋白病及tau蛋白病的关联做综述,旨在提高对RBD作为突触核蛋白病及tau蛋白病早期生物学标志的认识。

关键词：快速眼动睡眠行为障碍突触核蛋白病 tau蛋白病

蛋白质体外扩增技术在神经退行性疾病诊断中的应用

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疾病监测 2022年第2期37卷 180-184页

作者：陈冬冬石琦董小平中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所传染病预防控制国家重点实验室北京102206

神经退行性疾病患者被诊断时通常已经处于疾病晚期,该类疾病的诊断主要取决于临床症状的鉴别,给诊断造成一定的困难。目前已经逐渐开始尝试对神经退行性疾病进行早期诊断。蛋白质体外扩增技术包括蛋白质错误折叠循环扩增(Protein Misfol... 详细信息

神经退行性疾病患者被诊断时通常已经处于疾病晚期,该类疾病的诊断主要取决于临床症状的鉴别,给诊断造成一定的困难。目前已经逐渐开始尝试对神经退行性疾病进行早期诊断。蛋白质体外扩增技术包括蛋白质错误折叠循环扩增(Protein Misfolding Cyclic Amplification, PMCA)和实时震动诱导转化(Real-time Quaking-induced Conversion, RT-QuIC),是用于检测错误折叠的蛋白质聚集体的超灵敏蛋白质扩增法。随着该类技术不断地改进,目前已逐渐应用于朊病毒病、突触核蛋白病、阿尔茨海默病和皮克氏病等疾病中错误折叠蛋白的检测。PMCA和RT-QuIC技术在临床症状出现前的早期阶段也显示出很高的检测灵敏度和特异性,并且可以进行鉴别诊断,这两种检测手段作为实验室辅助诊断方法,具有巨大的应用前景。

关键词：朊病毒病突触核蛋白病阿尔茨海默病蛋白质错误折叠循环扩增实时震动诱导转化

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快速眼动睡眠行为障碍的研究进展

中南大学学报（医学版） 2021年第12期46卷 1415-1422页

作者：彭昕珂张海南中南大学湘雅二医院神经内科长沙410011

快速眼动睡眠行为障碍(rapid eye movement sleep behavior disorder,RBD)主要表现为快速眼动睡眠期间与梦境内容有关的发声、抽搐等异常行为,诊断依据为多导睡眠图显示快速眼动睡眠期间正常骨骼肌张力丧失。特发性RBD及继发性RBD均与... 详细信息

快速眼动睡眠行为障碍(rapid eye movement sleep behavior disorder,RBD)主要表现为快速眼动睡眠期间与梦境内容有关的发声、抽搐等异常行为,诊断依据为多导睡眠图显示快速眼动睡眠期间正常骨骼肌张力丧失。特发性RBD及继发性RBD均与帕金森病、路易体痴呆、多系统萎缩等突触核蛋白病高度相关。几乎所有特发性RBD患者在数年后都会发展为突触核蛋白病。因此,RBD可能是突触核蛋白病的早期标志。

关键词：快速眼动睡眠行为障碍帕金森病路易体痴呆多系统萎缩突触核蛋白病

以α-synuclein为靶点的抗帕金森病药物研究进展

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中国药理学通报 2014年第2期30卷 149-153页

作者：沈琮张兰李林首都医科大学宣武医院药物研究室神经变性病教育部重点实验室北京100053

帕金森病(Parkinsons disease,PD)是常见的神经退行性疾病,目前对PD的药物治疗仅限于改善症状,尚缺乏能够延缓疾病进程并具有神经保护作用的药物。α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)是一种位于神经元突触前末端、由140个氨基酸组成的... 详细信息

帕金森病(Parkinsons disease,PD)是常见的神经退行性疾病,目前对PD的药物治疗仅限于改善症状,尚缺乏能够延缓疾病进程并具有神经保护作用的药物。α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)是一种位于神经元突触前末端、由140个氨基酸组成的蛋白质,它的突变、聚集和过度积累与包括PD在内的一系列神经退行性疾病密切相关。开发针对α-syn及其相关靶点的药物,可能是控制PD等突触核蛋白病进程的有效途径。该文主要从抑制α-syn表达和聚集、促进其解聚和降解、调节其修饰状态等方面,对以α-syn为靶点的药物研究进展进行综述。

关键词： α-突触核蛋白帕金森病药物发现神经退行性疾病突触核蛋白病药物靶点

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α-突触核蛋白致病机制研究进展

中华神经科杂志 2020年第3期53卷 227-231页

作者：张美美冯涛首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心运动障碍性疾病科 100071

细胞内错误折叠的α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)在中枢神经系统及外周神经系统的沉积导致了帕金森病、路易体痴呆及多系统萎缩等突触核蛋白病的发生,而其病理传播机制尚不完全清楚。最近的研究表明具有神经毒性的寡聚体α-syn的... 详细信息

细胞内错误折叠的α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)在中枢神经系统及外周神经系统的沉积导致了帕金森病、路易体痴呆及多系统萎缩等突触核蛋白病的发生,而其病理传播机制尚不完全清楚。最近的研究表明具有神经毒性的寡聚体α-syn的细胞间传播是大脑区域之间疾病传播的主要模式。本综述回顾了不同模式的寡聚体α-syn细胞分泌和再摄取的现有证据,包括细胞间直接转移、朊蛋白样传播、外泌体分泌和内吞作用、纳米隧道及小胶质细胞介导作用,以便更详细地了解突触核蛋白病理学在整个大脑中传播的模式,为防止疾病进展的治疗提供新靶点。

关键词： α-突触核蛋白突触核蛋白病外泌体朊蛋白样内吞作用纳米隧道小胶质细胞