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基于深度学习的表型相关非编码突变预测

基于深度学习的表型相关非编码突变预测

作者：江海龙哈尔滨工程大学

学位级别：硕士

基因组学的快速发展累积了大量的基因相关数据,使人们对非编码区的了解越来越深入,在此过程中也发现非编码区突变与各种疾病密切相关。但由于研究手段的匮乏,研究者在非编码突变领域的研究进展缓慢。基于生物信息分析的疾病关联分析是... 详细信息

基因组学的快速发展累积了大量的基因相关数据,使人们对非编码区的了解越来越深入,在此过程中也发现非编码区突变与各种疾病密切相关。但由于研究手段的匮乏,研究者在非编码突变领域的研究进展缓慢。基于生物信息分析的疾病关联分析是目前研究影响表型的非编码区域突变的一种有效手段,该方法通过建立疾病相关生物网络,比如蛋白-蛋白互作网络、蛋白-RNA-DNA互作网络等,从疾病表型入手,以“功能、结构、序列”的生物学观点出发去挖掘与疾病关联的非编码突变,进而确定非编码突变的功能。但很多疾病是由多种致病因子联合引起的,其相应的表型与基因型间的关系十分复杂,这给非编码突变的研究带来更大的挑战。而非编码突变通过影响基因表达来调控生物体表型,进而产生不同的影响,基因表达又受转录因子、染色质可及性以及组蛋白修饰等表观遗传信息所调控,基于此,本文以“序列、表达、功能”的思路去研究与表型相关非编码突变的预测,主要研究工作如下:(1)本文基于机器学习模型 LS-GKM(Gapped k-mers SVM for Large-scale Datasets),实现对染色质特征数据集中的转录因子进行分类。在训练模型过程中通过对包含转录因子、DNase Ⅰ和组蛋白标记的染色质特征数据,进行One-hot编码与核苷酸密度分布特征编码处理后,得到的染色质特征数据集。通过与gkm-SVM(gapped k-mer SVM)模型对比发现,本文中的LS-GKM模型在转录因子特征分类过程中提升了 3.5%的中位ROC曲线下面积(AUROC)。(2)本文给出一种基于DeepSea改进的深度学习模型C-Net。C-Net加深了模型卷积深度并引入了批处理层,结合硅饱和诱变实现了在单核苷酸敏感度上的表型相关非编码突变预测。在所构建的染色质特征数据集上,本文对比了机器学习模型LS-GKM与深度学习模型C-Net在染色质特征数据集中转录因子分类上的性能,发现对于大部分的染色质特征,C-Net都获得了比LS-GKM更高的AUROC值。基序分析结果表明C-Net能很好预测非编码突变。(3)本文给出一种基于C-Net改进的深度学习模型AC-Net。AC-Net引入了空间和通道自注意力机制,从而有效提取序列通道和空间信息,并与硅饱和诱变结合实现了在单核苷酸敏感度上的表型相关非编码突变预测。在序列长为1000bp的染色质特征数据集上,本文对比了深度学习模型C-Net与AC-Net在染色质数据上的分类性能,发现虽然C-Net与AC-Net中位AUROC值变化不大,但AC-Net相对于C-Net提升了 3.6%的中位AUPRC值。此外,Wilcoxon秩和检验方法表明本文所构建的模型能优先预测表型相关的非编码突变。(4)本文还研究了基于不同序列长度构建的染色质特征数据集对模型预测结果的影响。通过对比各种模型分别在序列长为1000bp、1500bp和2000bp数据集上表现,发现基于机器学习方法的LS-GKM模型受其内核特性影响并不适用于长序列数据集;而基于深度学习方法的模型在由长序列构建的数据集上表现优于由短序列构建的数据集,其中C-Net在2000bp长的数据集上中位AUPRC值相对于在1000bp长的数据集上提升了 6%。本文基于深度学习构建的模型不仅在短序列染色质特征数据集中表现良好,在长序列染色质特征数据集中也表现优异,相对于经典的机器学习模型,最终的中位AUPRC值分别提升了 3.6%和6%。对所得结果的分析验证表明,本文所构建的模型可以很好地预测表型相关非编码突变。

关键词：非编码突变机器学习深度学习突变预测注意力机制

基于机器学习酶改造中多位点组合最佳突变的预测

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基于机器学习酶改造中多位点组合最佳突变的预测

基于深度学习的膀胱癌驱动基因突变及患者术后生存预测模型的构建和应用

第十一届中国酶工程学术研讨会

作者：徐自祥吴洽庆朱敦明工业酶国家工程实验室中国科学院天津工业生物技术研究所中科院系统微生物工程重点实验室中国科学院天津工业生物技术研究所

随着不可再生资源的日益减少以及化学催化所带来的环境污染问题的日益严重,应用低污染的生物催化技术改造或取代传统化工工艺已经成为可持续发展的研究热点。酶作为一种重要的生物催化剂,具有高效无污染,专一性较强等优点,在化工、医药... 详细信息

随着不可再生资源的日益减少以及化学催化所带来的环境污染问题的日益严重,应用低污染的生物催化技术改造或取代传统化工工艺已经成为可持续发展的研究热点。酶作为一种重要的生物催化剂,具有高效无污染,专一性较强等优点,在化工、医药等领域具有巨大的应用潜力和良好的发展前景。当前合成生物学和代谢工程已经允许我们设计比较精细的细胞工厂用于生产人类所需的高价值的化学物质,但若想真正实现生物催化的工业化,高效生物催化剂一酶,特别是人类还未探知的(也可能是自然界本不存在的)酶成为了不可或缺的关键因素,因而无论是从工业价值还是理论价值来讲,酶的设计都显得尤为重要。随着计算生物学、分子生物学、结构生物学及各种辅助检测技术的发展,分子改造也经历了从定向进化到计算机辅助改造的演变过程,计算机辅助蛋白结构预测以及新功能酶设计策略逐得到前所未有的重视和发展,成为生物学最为热门的研究领域之一。将酶进化理论和折叠理论结合起来,利用计算机辅助设计特定改进酶的催化功能或其他优良特性(高稳定性、可溶性、耐酸碱性、高表达量等),以适应某些工业生产要求,降低工业成本。将计算机辅助设计方法作为基于实验结果设计的补充,与化学知识结合起来,无疑是酶的理性设计的未来发展方向。从我们进行的酶改造方面经验,无论是提高酶的活性或是稳定性,计算的方法在进行单点饱和突变或是两位点组合饱和突变上还具有可行性,但在超过两位点组合如三位点组合饱和突变会因为组合爆炸而无法计算。如从活性中心近距离的15个氨基酸中计算单点饱和突变计算量大约是19×15个突变自由能值,就我们的经验在较高性能的服务器上大约超过10小时。找出某个三位点组合饱和突变,其计算量是19×C个突变自由能值,目前的枚举再排序的计算方法不能解决这样的问题,即使有很好的计算设备。最优多点突变,并不是最优单点突变的简单加和,并且提高酶性能的最佳突变往往可能是多点组合突变。针对酶改造中多位点组合饱和突变会的组合爆炸问题,我们开发一种基于组合优化的计算方法,在有限的计算能力和计算时间条件下,基于单点饱和突变的计算信息,求解出最优的多点突变组合。

关键词：酶改造多位点组合突变预测机器学习

来源： cnki会议评论

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基于深度学习的膀胱癌驱动基因突变及患者术后生存预测模型的构建...

作者：莫浩杰苏州大学

学位级别：硕士

研究背景膀胱癌(Bladder Cancer,BC)是泌尿系统常见恶性肿瘤之一,具有高发展性、高侵袭性和高死亡率等特点。随着分子生物学和遗传学研究的不断深入,越来越多的证据表明,驱动基因的突变是导致BC发展的主要因素之一,并与BC患者的预后密... 详细信息

研究背景膀胱癌(Bladder Cancer,BC)是泌尿系统常见恶性肿瘤之一,具有高发展性、高侵袭性和高死亡率等特点。随着分子生物学和遗传学研究的不断深入,越来越多的证据表明,驱动基因的突变是导致BC发展的主要因素之一,并与BC患者的预后密切相关。因此,寻找BC相关的驱动基因具有重要意义。研究表明,基因突变与BC的组织形态关系密切,通过对BC病理图像的深度解析,能够发现潜在的突变信号。近年来,人工智能(Artificial Intelligence,AI)技术飞速发展,其中,深度学习(Deep Learning,DL)作为主流的AI模型,在影像学、病理学等各方面有着广泛应用。通过对BC病理图像的深度学习训练,有利于发现BC的驱动信号,并进一步预测患者的预后,推动BC的精准医学和“基因型-临床表型”跨尺度研究。目的本研究交叉融合泌尿外科学与生物信息学研究方法和技术,通过构建深度学习模型,预测BC的驱动基因突变及患者预后。方法收集三组BC患者的临床数据和病理样本。第一组队列来自TCGA(The Cancer Genome Atlas)数据库,包括404位病人的427张冰冻组织切片(TCGA-tissue)、37位病人的37张正常组织切片(TCGA-nocancer)和386位病人的457张HE染色切片(TCGA-dia),该部分数据用于DL的训练与内部验证。第二组队列(Soo-Seq)来源于苏州大学附属第一医院2014-2017年间的19位膀胱癌术后患者的46张HE染色切片,同时收集了对应的临床资料和基因测序数据,主要用于DL的外部验证。第三组队列(Soo-NSeq)来源于苏州大学第一附属医院2011年至2020年间的136例膀胱癌术后患者的542张HE染色切片,同时收集临床数据,该部分数据不包含基因测序信息,主要用于患者预后预测的外部验证。通过计算机扫描,将TCGA每一片切片扫描成互相不重叠的224*224的像素窗口,并基于MobileNetV2体系构建DL模型。将冰冻切片中75%作为训练集(TCGA-val),25%作为测试集(TCGA-test)。利用TCGA-val对卷积神经网络(Convolutional Neural Networks,CNN)进行训练,并进一步使用 TCGA-test、TCGA-nocancer、TCGA-dia 用于内部验证。为发现BC中高驱动性基因,本文引入适应度评分(fitness score,FS)的概念。计算BC各突变基因的FS,选择驱动性排列前10位的基因进行分析。根据每个病理切片中所有小切片的平均概率即预测分数(prediction score)进行突变的预测,并根据组织病理学图像中基因的突变状态调整MobileNetV2中的参数权重。比较模型预测各驱动突变的AUC,筛选出预测精度最高的驱动突变进行预后分析。在筛选出的驱动突变中,根据预测分数高低将病人排序,前20%为高分亚组,中间60%为中分亚组,后20%为低分亚组。分别比较各驱动突变中三个亚组间的生存率,并将各驱动突变的预测分数结合形成Combined模型,并在各亚组中进行分析。其次,根据各驱动突变预测分数的百分位范围从高到低进行排序(0-15%、5%-20%、10%-25%、15%-30%、20%-35%、25%-40%、30%-45%、35%-50%、50%以下)对病例进行分组划分,将高百分数组和50%以下的分组的生存率进行比较,同样将各驱动突变的预测分数进行结合分析。使用 Python 绘制 TCGA-test、TCGA-nocancer、TCGA-dia 和 Soo-Seq 队列各亚组的 ROC 曲线,采用Kaplan-Meier 分析和log-rank 检验评估TCGA-test、TCGA-nocancer、TCGA-dia和Soo-NSeq亚组间生存率的差异。结果通过TCGA-val对DL进行训练,并计算BC各驱动基因的FS,筛选出驱动性排名前 10 位的基因:TP53、FGFR3、CDKN2A、RB1、TSC1、KRAS、ARID1A、CDKN1A、KDM6A、STAG2。TCGA-test 中,DL预测前十位驱动突变的AUC分别为:FGFR3=0.74、TP53=0.66、STAG2=0.59、CDKN2A=0.59、KRAS=0.58、RB 1=0.58、CDKN1A=0.58、KDM6A=0.57、ARID1A=0.49 和 TSC1=0.43。通过AUC值,发现DL对FGFR3、TP53和STAG2这三个基因的预测精度最高,因此选择其进行内部和外部验证。内部验证上,TCGA-nocancer 中,DL 预测突变的AUC 为 FGFR3=0.41、TP53=0.50、STAG2 无法预测。TCGA-dia 中,D

关键词：膀胱癌深度学习驱动基因突变预测预后预测

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随机突变理论的应用与研究评析

统计与决策 2012年第22期28卷 34-38页

作者：徐岩赵旭杨永清山东工商学院工商管理学院山东烟台264005 三峡大学计算机与信息学院湖北宜昌443002

文章首先简要介绍了经典突变理论的相关内容,讨论了其不足,并在此基础上引入随机突变理论;然后综述了近年来随机突变理论应用与研究方面的成果,总结了随机突变理论应用于实践的若干途径,在此基础上说明针对企业组织演化的突变预测研究... 详细信息

文章首先简要介绍了经典突变理论的相关内容,讨论了其不足,并在此基础上引入随机突变理论;然后综述了近年来随机突变理论应用与研究方面的成果,总结了随机突变理论应用于实践的若干途径,在此基础上说明针对企业组织演化的突变预测研究可以从宏观中观和微观三个层次上来把握;最后从理论拓展和应用两方面提出了展望。

关键词：经典突变理论随机突变理论综述企业组织演化突变预测

使用结构特征分析预测单核苷酸替换对Neurexin和Neuroligin蛋白功能的影响

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使用结构特征分析预测单核苷酸替换对Neurexin和Neuroligin蛋白功...

作者：薛凯俞东南大学

学位级别：硕士

突触的形成、发育和成熟是一个高度复杂的动态过程,神经细胞黏附分子(neural cell adhesion molecule,NCAM)是介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间相互作用,并在细胞识别、转移、跨膜信号转导等方面均起到一定作用的跨膜蛋白。在众多突... 详细信息

突触的形成、发育和成熟是一个高度复杂的动态过程,神经细胞黏附分子(neural cell adhesion molecule,NCAM)是介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间相互作用,并在细胞识别、转移、跨膜信号转导等方面均起到一定作用的跨膜蛋白。在众多突触黏附分子中,Neurexin与Neuroligin被揭示与自闭症等神经精神疾病相关而被关注。高通量测序技术的飞速发展激发了临床基因组学等研究领域的发展。前人研究报道了大量Neurexins和Neuroigins的临床基因组变异。然而,基因组中突变的DNA序列如何改变蛋白质结构和功能仍然困惑着科学家们理解这些变异与疾病的关联。本课题旨在通过蛋白质结构分析将已掌握的Neurexin和Neuroligin基因突变进行全面的风险评估。首先,本研究通过系统发生分析和点突变定位探究Neurexin和Neuroligin的基因突变分布特征。随后,通过四种突变危害预测软件工具分析这些突变的有害性。最后,本研究用扫描氨基酸突变,结合现有的风险评估工具,重点研究候选错义突变,分析了Neurexin/Neuroligin(Nrxn/Nlgn)复合物的结构变化特征。本研究提出Nlgns中有五个候选错义突变可降低Nlgns的稳定性,甚至阻止Nrxn/Nlgn复合物的形成,这些点突变分别是R87W、R204H、R437H、R437C和R583W。除此之外,本研究发现氨基酸替换(Leu593Phe)可降低Nlgn二聚体的亲和力。本研究发现了重要的潜在的致病突变,这些突变为神经发育障碍相关疾病的早期诊断提供了生物标志物的线索。

关键词： Neurexin Neuroligin 自闭症突变预测扫描氨基酸计算

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蛋白质热稳定性的相关序列特征挖掘

蛋白质热稳定性的相关序列特征挖掘

作者：丛华剑烟台大学

学位级别：硕士

蛋白质作为构成生命的基础有机大分子物质,其特性一直是人们所关注和研究的重点。在蛋白质的众多特性之中,蛋白质的热稳定性就是蛋白质的一项非常重要的特性。热稳定性好的蛋白质比其他蛋白质对高温环境具有更好的耐受能力,并有非常好... 详细信息

蛋白质作为构成生命的基础有机大分子物质,其特性一直是人们所关注和研究的重点。在蛋白质的众多特性之中,蛋白质的热稳定性就是蛋白质的一项非常重要的特性。热稳定性好的蛋白质比其他蛋白质对高温环境具有更好的耐受能力,并有非常好的应用前景,然而目前对影响这一特性的特征挖掘却并没有取得很好的效果。本文针对蛋白质的这一重要特性,采用生物信息学的方法挖掘对蛋白质热稳定性有影响的序列特征,并通过序列特征预测提高蛋白质热稳定性的突变位点。主要工作包括以下三点:(1)本文构建了不同最适温度细菌的同源蛋白数据库集,根据同源蛋白的序列比对,找到对同源蛋白最适温度有影响的序列位置。对这些位置的氨基酸进行氨基酸组成、进化特征、氨基酸指数、蛋白质二级结构特征分析。通过分析,找到了一些造成同源蛋白最适温度差异的特征。(2)本文构建了不同最适温度的酶数据集,并且提出了一种新的序列特征提取方法——短片段模糊匹配方法。该方法对一定长度的蛋白质序列片段按照一定规则匹配到完整的蛋白质序列中,通过不同的蛋白质匹配的频率不同,计算该序列片段与蛋白质最适温度的相关性,从而构建与最适温度有明显相关性的特征片段库。对一个未知的蛋白质序列进行特征片段库中的短片段模糊匹配,即可预测蛋白质序列中与其热稳定性相关的位点。根据对比传统预测方法和在热力学突变数据库中进行预测验证发现,该方法具有较好的预测效果,且更利于实验设计。(3)本文将短片段模糊匹配方法应用到具体的实验中,实验采用中温淀粉酶和高温淀粉酶作为材料。通过本文方法预测提高蛋白热稳定性的突变位点,在结合一定的空间结构信息之后,实验最后取得了较好的结果。本文中的预测方法是一种局部特征匹配方法,其最主要的贡献在于可以快速定位到序列中与蛋白质热稳定性相关的位置,便于生物实验人员进行蛋白质突变实验设计,这也是众多全局特征匹配方法所不具备的优势。

关键词：蛋白质序列数据挖掘蛋白质热稳定性最适温度突变预测

基于基因突变和组织病理学图像构建结肠癌诊断模型

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基于基因突变和组织病理学图像构建结肠癌诊断模型

作者：曾嘉琪哈尔滨工业大学

学位级别：硕士

结肠癌是世界范围内发病率最高的恶性肿瘤之一,但由于其恶性度高、早期诊疗难以及预后极差的特性,对其精准诊断始终是科学家们急切希望攻克的难题。从腺瘤到结肠癌的演变是一个多基因累计突变的过程,体细胞突变是致癌过程的关键。结肠... 详细信息

结肠癌是世界范围内发病率最高的恶性肿瘤之一,但由于其恶性度高、早期诊疗难以及预后极差的特性,对其精准诊断始终是科学家们急切希望攻克的难题。从腺瘤到结肠癌的演变是一个多基因累计突变的过程,体细胞突变是致癌过程的关键。结肠病理切片是一种判断结肠癌种类和时期的典型方法,但这种方式存在困难,特别是在低分化肿瘤中更难分辨。近年来,由于人工智能的进展,通过深度学习对结肠癌全片图像信息进行自动分型与检测已经变成现实。本研究首先从TCGA数据库获取结肠癌突变和H&E染色的病理学图像数据,并对它们进行预处理。利用结肠癌早期与进展期间突变频率差异的基因建立早期和进展期的随机森林模型,并进一步特征选择,得到了在结肠癌早期与进展期中差异的10个特征突变基因,十倍交叉验证的平均AUC为0.9,表明这10个突变基因可作为区分结肠癌早期与进展期的有效肿瘤标志物。其次基于结肠癌与结肠腺瘤的组织病理学图像,利用病理学专家勾画出的肿瘤组织所在部位,在训练集上应用Inception V3模型来实现肿瘤组织区域和正常组织区域分类,模型在230000次迭代后,在结肠癌验证集中的AUC可以达到0.83,在结肠腺瘤验证集中的AUC可以达到0.815,且在测试集应用模型也可以实现肿瘤部位的准确识别。再利用肿瘤组织病理学图像构建结肠腺瘤、早期和进展期结肠癌的病理学图像的三分类模型,进一步找到了与结肠腺瘤到结肠癌进展过程相关的病理学图像特征,指导临床更加精确的诊断和治疗。最后,结合10个结肠癌早期与进展期间差异的特征突变基因,将突变情况作为分类标签调整Inception V3以构建病理学图像基因突变预测模型,最终发现在早期结肠癌中RELN、DNAH10基因的突变可通过病理学图像独特预测;进展期结肠癌中HMCN1、BRWD3和TSHZ3基因的突变可通过病理学图像独特预测。而ZNF469作为结肠癌早期与进展期中同时预测出的突变基因,在进展期中的病理学特征相对于早期来说更加明显且可以更高的准确度(>0.88AUC)进行预测。综上,本研究利用机器学习的方法筛选结肠癌进展过程中的关键突变以及病理学图像特征,并构建结肠癌病理学图像突变预测模型。最终得到的模型可以达到和病理学家媲美的程度且可以从组织病理学图像中快速、廉价地预测癌症类型和基因突变的能力可能有利于癌症患者的诊断和治疗。

关键词：基因突变病理学图像深度学习突变预测结肠癌

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滕州西部平原第四系地下水资源管理系统

中国煤田地质 2002年第2期14卷 41-42,52页

作者：符斌让中国煤炭地质总局水文地质局河北邯郸056004

降雨量作为水资源评价和管理的一个重要参数,长期以来,均采用多年平均值,但由于大气降雨的灾变性,这种平均值即不能客观地反映未来降雨量,更不能代表某一指定年份的降雨量,它实际上是一种建立在算术概率基础上的以数字表示的定性方法。... 详细信息

降雨量作为水资源评价和管理的一个重要参数,长期以来,均采用多年平均值,但由于大气降雨的灾变性,这种平均值即不能客观地反映未来降雨量,更不能代表某一指定年份的降雨量,它实际上是一种建立在算术概率基础上的以数字表示的定性方法。为解决这一问题,本文利用灰色系统理论的灾变预测方法对山东省滕州市西部平原地区不同年份的降雨量进行预测,并通过预测建立该区地下水资源管理模型,主要由三部分组成:即①降雨预测系统;②水资源供需平衡系统;③水资源管理系统。

关键词：地下水资源灰色管理突变预测管理系统第四系评价降水量水资源

基于GM(1,1)模型的郑州市商品房房价预测

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重庆交通大学学报（社会科学版） 2013年第3期13卷 60-63页

作者：闫鹏飞王典燕慧慧郑州大学水利与环境学院河南郑州450001 郑州大学数学系河南郑州450001 郑州大学管理工程学院河南郑州450001

通过对郑州市2010年1月—2012年7月商品房房价的实际数据进行分析,建立了GM(1,1)模型和郑州市商品房房价的预测函数,采用灾变预测GM(1,1)模型对其变动趋势进行分析,预测出郑州市商品房房价的突变点,得到郑州市商品房房价将在2012年12月... 详细信息

通过对郑州市2010年1月—2012年7月商品房房价的实际数据进行分析,建立了GM(1,1)模型和郑州市商品房房价的预测函数,采用灾变预测GM(1,1)模型对其变动趋势进行分析,预测出郑州市商品房房价的突变点,得到郑州市商品房房价将在2012年12月份左右有所回落,并通过对后验差的检验对预测函数进行了评估。其分析过程对类似问题具有一定的参考价值。

关键词：郑州商品房房价房价预测 GM(1,1) 突变预测突变点