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自身免疫性疾病中程序性细胞死亡因子1及其配体的研究进展

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中华全科医学 2022年第5期20卷 832-835,843页

作者：徐力聂柳燕汪胡燕杜燕薛静浙江大学医学院附属第二医院风湿免疫科浙江杭州310009 嘉兴学院附属妇儿医院内科浙江嘉兴314000

自身免疫性疾病是机体对自身抗原发生免疫反应,出现自身组织受到攻击损害的一类疾病,这种现象主要是由T细胞活化引起,同时其他如B细胞、树突状细胞等免疫细胞也参与了疾病的进程。程序性细胞死亡因子1(PD-1)是一种负性共刺激分子,由2号... 详细信息

自身免疫性疾病是机体对自身抗原发生免疫反应,出现自身组织受到攻击损害的一类疾病,这种现象主要是由T细胞活化引起,同时其他如B细胞、树突状细胞等免疫细胞也参与了疾病的进程。程序性细胞死亡因子1(PD-1)是一种负性共刺激分子,由2号染色体上的程序性细胞死亡基因编码而来,分子量为50~55 kDa的跨膜蛋白,是从凋亡细胞中利用消减法分离出的免疫球蛋白基因超家族新成员。它与诱导性共刺激分子、CD28和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4都隶属于免疫球蛋白超家族。PD-1有2个配体:程序性细胞死亡因子配体1(PD-L1)、PD-L2,通过与其配体相结合来抑制T细胞的活化和细胞因子的产生,在维持机体外周免疫耐受中发挥极其重要的作用。PD-1具有2种表达形式,膜结合型蛋白和可溶性蛋白。其中膜型PD-1通过直接与配体结合介导信号通路发挥负向免疫调节作用;可溶性PD-1则具有与PD-Ls结合的功能,阻断膜型PD-1与PD-Ls结合,干扰PD-1/PD-Ls介导的T细胞增殖抑制功能。近年来,抗PD-1抗体在恶性肿瘤靶向治疗中表现出卓越的疗效,同时也观察到这类患者出现关节炎、肌痛、继发性干燥综合征、血管炎等风湿性并发症的表现。伴随PD-1基因缺陷小鼠模型建立,越来越多的研究开始关注PD-1信号通路在自身免疫性疾病中的作用,本文就PD-1及其配体在自身免疫性疾病中的研究进展作总结概述。

关键词：自身免疫性疾病程序性细胞死亡因子1 程序性细胞死亡因子配体1 程序性细胞死亡因子配体2

1型自身免疫性肝炎患者外周血T淋巴细胞PD-L1的表达情况及其与肝脏炎症活动度的相关性分析

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临床肝胆病杂志 2018年第6期34卷 1248-1252页

作者：熊克宫柯坤宇孔金峰柳丽娟陈丽芳林小钦福建医科大学孟超肝胆医院福建医科大学附属传染病医院肝病内科福州350025

目的研究1型自身免疫性肝炎(AIH)患者外周血CD4+、CD8+T淋巴细胞表面程序性细胞死亡因子配体1(PD-L1)的表达情况,并探讨其与肝脏炎症活动度的相关性。方法以2014年1月-2017年8月福建医科大学孟超肝胆医院收治的62例1型AIH患者(活动期43... 详细信息

目的研究1型自身免疫性肝炎(AIH)患者外周血CD4+、CD8+T淋巴细胞表面程序性细胞死亡因子配体1(PD-L1)的表达情况,并探讨其与肝脏炎症活动度的相关性。方法以2014年1月-2017年8月福建医科大学孟超肝胆医院收治的62例1型AIH患者(活动期43例和缓解期19例)为研究对象,并选择20例健康者为对照组。采用流式细胞术检测外周血CD4+、CD8+T淋巴细胞表面PD-L1的表达率。计量资料两组组间比较采用t检验或Mann-Whitney U检验,多组比较采用单因素方差分析及LSD-t或Kruskal-Wallis H检验,计数资料组间比较采用χ2检验,相关性分析采用Pearson和Spearman秩相关分析。结果 1型AIH组患者外周血CD4+、CD8+T淋巴细胞表面PD-L1的表达率[(10.94±4.52)%、(9.93±3.32)%]均高于对照组[(5.42±2.64)%、(4.86±2.16)%](t值分别为7.12、6.41,P值均细胞表面PD-L1的表达率[(12.45±5.61)%、(11.13±4.63)%]均高于缓解期[(7.88±3.85)%、(7.36±3.12)%]和对照组[(5.42±2.64)%、(4.86±2.16)%](F值分别为15.76、13.54,P值均细胞表面PD-L1的表达率在G0组[(7.88±3.85)%、(5.36±3.12)%]、G1~2组[(10.13±4.74)%、(10.45±4.34)%]及G3~4组[(15.63±5.98)%、(14.73±5.12)%]逐渐升高(χ2值分别为12.14、10.32,P值均细胞表面PD-L1的表达率与TBil、ALT、AST、GGT及Ig G水平均呈正相关(CD4+T淋巴细胞:r值分别为0.687、0.736、0.702、0.647、0.824;CD8+T淋巴细胞r值分别为0.673、0.719、0.680、0.631、0.817,P值均细胞表面PD-L1的表达率与肝组织炎症活动度分级亦均呈正相关(rs值分别为0.768、0.721,P值均细胞PD-L1高表达与肝组织炎症活动密切相关,提示PD-L1可能参与了1型AIH的发生发展。

关键词：自身免疫性肝炎 T淋巴细胞程序性细胞死亡因子配体1

PD-1抑制剂联合化疗在晚期食管鳞癌一线治疗的疗效与安全性的研究

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PD-1抑制剂联合化疗在晚期食管鳞癌一线治疗的疗效与安全性的研究

作者：黄天宇扬州大学

学位级别：硕士

目的:食管癌是消化系统常见且预后较差的恶性肿瘤之一,在亚洲地区,食管鳞状细胞癌（Esophageal squamous cell carcinoma,ESCC）又占食管癌的90%以上。由于起病隐匿,大部分患者在确诊时已处于晚期,治疗手段以化疗为主。目前针对免疫检... 详细信息

目的:食管癌是消化系统常见且预后较差的恶性肿瘤之一,在亚洲地区,食管鳞状细胞癌（Esophageal squamous cell carcinoma,ESCC）又占食管癌的90%以上。由于起病隐匿,大部分患者在确诊时已处于晚期,治疗手段以化疗为主。目前针对免疫检查点的免疫治疗为恶性肿瘤的治疗开辟了一个全新的途径,联合化疗可进一步提高疗效,改善食管癌患者的预后。本研究首先评估免疫治疗联合化疗在真实世界中的疗效与安全性,随后通过对免疫治疗联合不同方案化疗在晚期食管鳞癌一线治疗的疗效及安全性进行系统评价,探讨食管鳞癌患者免疫治疗联合化疗方案的疗效。方法:1、收集2020年01月至2022年03月在扬州大学附属医院行一线免疫治疗联合化疗的晚期食管鳞癌患者18例。收集患者的一般临床资料,通过治疗前后的影像学、血液学等结果评估免疫治疗联合化疗的近期疗效及不良反应。2、利用Embase、Medline、Web of science和Cochrane数据库进行食管鳞癌免疫联合化疗相关文献的检索,检索时间截至2022年02月08日。根据化疗方案的不同,分为氟尿嘧啶类+铂类（Fluoropyrimidine combined with Platinum,FP）和紫杉类+铂类组（Taxane combined with Platinum,TP）两组。利用 R studio 合并效应量,比较 FP 和 TP两组的客观缓解率（Objective Response Rate,ORR）、疾病控制率（Disease control rate,DCR）、无进展生存期（Progression-free survival,PFS）、总生存期（Overall survival,OS）以及各种不良反应的发生率。结果:1、全组共18例接受一线免疫联合化疗的晚期食管鳞癌患者,其中男性11例,女性7例;入组患者中位年龄68.5岁,范围在53-91岁之间;胸中段食管癌6例,胸下段食管癌12例。10例患者接受TP方案联合免疫治疗,5例患者接受替吉奥联合免疫治疗,1例患者接受铂类联合免疫治疗,1例患者接受替吉奥+多西他赛联合免疫治疗,1例患者接受FP方案联合免疫治疗。所有患者疗效均可评价,CR2例（11.1%）,PR9（50.0%）,SD4 例（22.2%）,PD3 例（16.7%）,ORR 为 61.1%,DCR 为 88.8%。主要的不良反应为骨髓抑制,其中3级以上不良反应包括白细胞减少1例,中性粒细胞减少3例,血小板减少1例,肝功能受损3例。所有不良反应,经对症处理后均获得改善。2、本研究共纳入10篇文献,总计1688例食管鳞癌患者,鉴于一篇文献共计纳入327例晚期食管癌患者,其中仅30例接受联合FP化疗方案治疗,将其纳入TP组。另有一篇文献无法获得具体患者分组,未纳入亚组分析。故最终FP组纳入647例患者,TP组纳入980例患者。分析结果显示,TP组ORR率为71.4%,DCR率为94.8%;FP组ORR率为53.3%,DCR率为88.0%。TP组患者的ORR率显著高于FP组患者（P＜0.05）,DCR率无明显统计学差异（P＞0.05）。在安全性方面,TP组≥3级消化道不良反应的发生率较FP组低,而≥3血液学毒性的发生率及治疗相关的死亡率较FP组高。结论:（1）晚期食管鳞癌患者免疫治疗联合化疗的近期疗效肯定,安全性可以耐受。（2）晚期食管鳞癌患者免疫治疗联合TP方案化疗PFS和OS均优于联合FP方案化疗,然而联合TP方案化疗血液学毒性及治疗相关死亡率高于联合FP方案化疗,需进一步前瞻性的研究进行对比。

关键词：食管鳞状细胞癌免疫检查点抑制剂程序性细胞死亡受体1 程序性细胞死亡因子配体1 疗效评价

Ⅰ型自身免疫性肝炎患者IL28RA、PD-L1表达及与肝功能的相关性分析

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中国现代医学杂志 2024年第12期34卷 78-83页

作者：陈杰周长雄龚秀敏郭治仙桃市第一人民医院医学检验科湖北仙桃433000 仙桃市第一人民医院感染性疾病科湖北仙桃433000 仙桃市第一人民医院健康体检科湖北仙桃433000

目的分析Ⅰ型自身免疫性肝炎(AIH)患者白细胞介素-28受体拮抗剂(IL28RA)、程序性细胞死亡因子配体1(PD-L1)表达及与肝功能的关系。方法选取2018年2月—2023年3月仙桃市第一人民医院收治的Ⅰ型AIH患者85例,其中活动期53例(重度炎症组8... 详细信息

目的分析Ⅰ型自身免疫性肝炎(AIH)患者白细胞介素-28受体拮抗剂(IL28RA)、程序性细胞死亡因子配体1(PD-L1)表达及与肝功能的关系。方法选取2018年2月—2023年3月仙桃市第一人民医院收治的Ⅰ型AIH患者85例,其中活动期53例(重度炎症组8例、中度炎症组12例和轻度炎症组33例)、缓解期32例。在超声引导下通过BARD一次性全自动活检枪实施肝穿刺活检术取得肝组织,另取同期该院收治的27例肝血管瘤患者(经手术取得肝组织)为对照组。采用ABC法测定肝组织PD-L1蛋白含量,荧光实时荧光定量聚合酶链反应检测肝组织IL28RA基因表达,比较肝功能指标[γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)]水平及肝组织IL28RA、PD-L1表达,分析肝组织IL28RA、PD-L1表达与肝功能指标的相关性。结果活动期患者IL28RA相对表达量低于缓解期患者(P <0.05),PD-L1高于缓解期患者(P <0.05)。活动期患者TBIL、AST、γ-GT、ALT水平均高于缓解期患者(P <0.05)。AIH组IL28RA基因相对表达量低于对照组(P <0.05),PD-L1蛋白含量高于对照组(P <0.05)。与缓解期患者相比,各炎症组IL28RA基因相对表达量降低(P <0.05),PD-L1、AST、ALT、TBIL、γ-GT、IgG水平均升高(P <0.05)。Ⅰ型AIH患者IL28RA表达与AST、ALT、TBIL均呈负相关(r=-0.567、-0.671和-0.549,均P=0.000);PD-L1表达与AST、ALT、TBIL、血清IgG均呈正相关(r=0.643、0.598、0.552和0.476,均P=0.000)。结论 Ⅰ型AIH患者与IL28RA、PD-L1表达及与肝功能密切相关。Ⅰ型AIH患者IL28RA表达下调,PD-L1表达上调。IL28RA表达与肝功能、肝组织炎症活动度呈负相关,PD-L1表达与肝功能、肝组织炎症活动度及血清IgG水平呈正相关。

关键词：自身免疫性肝炎白细胞介素28受体拮抗剂程序性细胞死亡因子配体1 肝功能

非小细胞肺癌UCH-L1和PD-L1表达的相关性及其临床病理学意义

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浙江医学 2024年第12期46卷 1270-1274,I0006页

作者：薛庆明魏东山江洪项晶晶王金洁西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院心胸外科 310006 西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院病理科 310006

目的探讨泛素羧基末端水解酶1(UCH-L1)和程序性细胞死亡因子配体1(PD-L1)在非小细胞肺癌(NSCLC)中表达的相关性及其临床病理学意义。方法回顾性选取2018年1月至2019年12月西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院存档的105例患者肿瘤组织... 详细信息

目的探讨泛素羧基末端水解酶1(UCH-L1)和程序性细胞死亡因子配体1(PD-L1)在非小细胞肺癌(NSCLC)中表达的相关性及其临床病理学意义。方法回顾性选取2018年1月至2019年12月西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院存档的105例患者肿瘤组织石蜡标本和12例患者液氮保存的新鲜肿瘤组织和配对癌旁组织标本。采用Western blot法检测12例NSCLC新鲜组织和配对癌旁组织中UCH-L1和PD-L1蛋白表达水平。采用免疫组化En Vision二步法检测105例NSCLC石蜡包埋组织UCH-L1与PD-L1蛋白表达水平。分析NSCLC组织UCH-L1、PD-L1蛋白表达与临床病理特征和预后的关系及两者蛋白表达的相关性。结果12例患者中,9例(除例6、9和12外)NSCLC新鲜组织UCH-L1蛋白表达水平明显高于配对癌旁组织,10例(除例2、11外)PD-L1蛋白表达水平明显低于配对癌旁组织。UCH-L1和PD-L1在NSCLC肿瘤组织中阳性表达率分别为28.6%(30/105)和38.1%(40/105)。NSCLC组织中UCH-L1蛋白表达与患者肿瘤类型、肿瘤直径和TNM分期均有关(均P性表达的NSCLC患者累积无进展生存率低于UCH-L1阴性表达患者(P性与阴性表达患者累积无进展生存率比较差异无统计学意义(P=0.055)。Pearson相关分析显示,NSCLC组织UCH-L1与PD-L1蛋白表达呈正相关(r=0.329,P=0.001)。结论UCH-L1在NSCLC发生、发展中起着癌基因的作用,UCH-L1与PD-L1的表达呈正相关,两者可能具有协同作用,共同参与NSCLC的发生、发展。

关键词：非小细胞肺癌泛素羧基末端水解酶1 程序性细胞死亡因子配体1

PD-1及PD-L1在脓毒症小鼠外周血中性粒细胞的表达

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山西医科大学学报 2015年第4期46卷 321-323,386页

作者：刘敏龙张军张小玲王利刘媛媛王国恩西安交通大学医学院第二附属医院重症医学科西安710004 西安交通大学医学院第二附属医院消化内科

目的探讨脓毒症小鼠外周血中性粒细胞膜分子PD-1及配体PD-L1表达。方法 45只C57小鼠随机分为6 h,24h模型组及假手术组。6 h模型组10只,24 h模型组15只。假手术组共20只,6 h、24 h时间点各10只。盲肠结扎穿孔法造模,造模成功后分别于6 h... 详细信息

目的探讨脓毒症小鼠外周血中性粒细胞膜分子PD-1及配体PD-L1表达。方法 45只C57小鼠随机分为6 h,24h模型组及假手术组。6 h模型组10只,24 h模型组15只。假手术组共20只,6 h、24 h时间点各10只。盲肠结扎穿孔法造模,造模成功后分别于6 h、24 h取外周血,采用流式细胞术检测各组不同时间点的中性粒细胞PD-1及PD-L1表达。结果6 h组的PD-1及PD-L1表达较假手术组未见升高(P>0.05),24 h组PD-L1表达较假手术组明显升高(P0.05)。结论小鼠脓毒症早期中性粒细胞PD-L1表达增高,PD-1表达明显无变化。

关键词：脓毒症程序性细胞死亡因子1 程序性细胞死亡因子配体1 中性粒细胞

PD⁃1、PD⁃L1与炎症标志物在胃癌患者中的相关性

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分子诊断与治疗杂志 2022年第5期14卷 883-886页

作者：刘文静李侠王崇孙雪竹陈开训孙鹏摇中国人民解放军联勤保障部队第九〇一医院肿瘤一科安徽合肥230001

目的探讨程序性细胞死亡因子1(PD⁃1)、程序性细胞死亡因子配体1(PD⁃L1)与炎症标志物在胃癌患者中表达情况、相关性及临床意义。方法选取中国人民解放军联勤保障部队第九〇一医院肿瘤一科2020年10月至2021年12月收治的92例胃癌患者作为... 详细信息

目的探讨程序性细胞死亡因子1(PD⁃1)、程序性细胞死亡因子配体1(PD⁃L1)与炎症标志物在胃癌患者中表达情况、相关性及临床意义。方法选取中国人民解放军联勤保障部队第九〇一医院肿瘤一科2020年10月至2021年12月收治的92例胃癌患者作为观察组,另选取同期46例胃部良性病变患者作为对照组。比较两组血清PD⁃1、PD⁃L1、炎症标志物C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子⁃α(TNF⁃α)表达水平,分析PD⁃1、PD⁃L1与炎症标志物在胃癌中的表达情况、相关性及联合检测的价值。结果观察组血清PD⁃1、PD⁃L1、CRP、TNF⁃α水平高于对照组,差异有统计学意义(t=6.030,5.389,12.142,21.957,P性(P<0.05)。血清PD⁃L1、CRP、TNF⁃α与胃癌临床分期、浸润程度呈正相关,与胃癌分化程度呈负相关(P<0.05)。结论胃癌患者血清PD⁃1、PD⁃L1与炎症标志物关系密切,PD⁃L1、炎症标志物对临床分期、浸润程度、分化程度有重要影响,能为临床诊治提供参考依据。

关键词：胃癌程序性细胞死亡因子1 程序性细胞死亡因子配体1 C反应蛋白肿瘤坏死因子⁃α

骨髓增生异常综合征患者骨髓间充质干细胞成骨成脂分化潜能及SDF-1、PD-L1表达观察

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山东医药 2018年第7期58卷 84-86页

作者：庞艳彬范丽霞化罗明薛华柳嘉郭慧敏罗建民杜欣河北大学附属医院河北保定071000 河北医科大学第二医院广东省人民医院/广东省医学科学院

目的观察骨髓增生异常综合征患者骨髓间充质干细胞(MSC)的成骨、成脂分化潜能及基质细胞衍生因子1(SDF-1)、程序性细胞死亡因子配体1(PD-L1)的表达变化。方法选择MDS患者30例纳入病例组,并根据IPSS积分进一步分为低危亚组18例和高危亚... 详细信息

目的观察骨髓增生异常综合征患者骨髓间充质干细胞(MSC)的成骨、成脂分化潜能及基质细胞衍生因子1(SDF-1)、程序性细胞死亡因子配体1(PD-L1)的表达变化。方法选择MDS患者30例纳入病例组,并根据IPSS积分进一步分为低危亚组18例和高危亚组12例;选择非恶性血液病患者20例纳入对照组。采集两组的骨髓样本,体外分离、培养、扩增MSC,观察MSC形态并进行免疫表型检测和多向分化(成骨细胞分化、成脂细胞分化)潜能鉴定。采用real-time PCR法检测两组MSC中的SDF-1和PD-L1。结果 10例病例组患者的MSC不能实现体外扩增;两组MSC均具有相似的免疫表型和多向分化潜能,但病例组MSC的成骨细胞分化潜能较对照组减弱。病例组MSC中SDF-1、PD-L1的表达水平高于对照组(P1表达水平高于低危亚组(P细胞分化潜能减弱,SDF-1、PD-L1表达增高,且高危患者变化更为显著;SDF-1和PD-L1异常表达在MDS的发病、进展过程中可能发挥了重要作用。

关键词：骨髓增生异常综合征间充质干细胞基质细胞衍生因子1 程序性细胞死亡因子配体1