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PPARδ激动剂GW501516对高糖致体外神经-血管单元损伤的保护作用及机制研究

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中国药理学通报 2024年第10期40卷 1963-1970页

作者：王赛陈清杰张金玲何业谱陈辉咸宁市中心医院/湖北科技学院附属第一医院心血管内科湖北科技学院医学部医药研究院咸宁市中心医院/湖北科技学院附属第一医院药学部湖北咸宁437100

目的探讨PPARδ激动剂GW501516对高糖诱导的体外神经-血管单元(neuro-vascular unit,NVU)损伤的保护作用及其机制。方法体外分离、纯化和培养SD大鼠海马神经元(neurons,Neu)、星形胶质细胞和脑微血管内皮细胞,并建立NVU共培养体系。将NV... 详细信息

目的探讨PPARδ激动剂GW501516对高糖诱导的体外神经-血管单元(neuro-vascular unit,NVU)损伤的保护作用及其机制。方法体外分离、纯化和培养SD大鼠海马神经元(neurons,Neu)、星形胶质细胞和脑微血管内皮细胞,并建立NVU共培养体系。将NVU共培养体系细胞分为:对照组、高糖组(HG组)、HG+GW501516低、中、高浓度组(25、50、100 nmol·L^(-1))和HG+GW501516(100 nmol·L^(-1))+ANA12(TrkB抑制剂,5μmol·L^(-1))组。采用跨内皮电阻(transendothelial resistance,TEER)检测和渗漏实验检测评价NUV屏障功能;CCK-8实验检测共培养体系中Neu细胞增殖活性;ELISA法检测细胞上清液中炎症因子TNF-α、IL-6和IL-1β水平;化学法检测Neu细胞中氧化应激指标SOD、MDA和NO水平;流式细胞术检测Neu细胞凋亡水平;Western blot检测Neu细胞中PPARδ、Bax、Bcl-2、cleaved-caspase-3以及BDNF/TrkB通路相关蛋白BDNF、p-TrkB和TrkB表达水平。结果与对照组比较,HG组TEER值降低、渗漏值升高,Neu细胞增殖活性降低,上清液中TNF-α、IL-6、IL-1β及Neu细胞中MDA和NO水平升高,SOD水平降低,Neu细胞凋亡率及细胞中Bax、cleaved caspase-3蛋白表达水平升高,而PPARδ、Bcl-2、BDNF和p-TrkB/TrkB蛋白表达水平降低(P<0.05);与HG组比较,不同浓度GW501516处理后TEER值升高、渗漏值降低,Neu细胞增殖活性升高,上清液中TNF-α、IL-6、IL-1β及Neu细胞中MDA和NO水平降低,SOD水平升高,Neu细胞凋亡率及细胞中Bax、cleaved caspase-3蛋白表达水平降低,PPARδ、Bcl-2、BDNF和p-TrkB/TrkB蛋白表达水平升高(P<0.05),且具有浓度依赖性;然而,加入ANA12干预后会逆转GW501516对高糖条件下NVU损伤的改善作用。结论PPARδ激动剂GW501516通过激活BDNF/TrkB信号通路的转导改善高糖诱导的体外NVU损伤。

关键词： PPARδ GW501516 神经-血管单元高糖 BDNF/TrkB信号通路细胞凋亡

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基于“神经-血管单元”保护的人参二醇皂苷组分抗鱼藤酮诱导帕金森机制研究

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基于“神经-血管单元”保护的人参二醇皂苷组分抗鱼藤酮诱导帕金...

作者：池彬彬浙江大学

学位级别：硕士

研究目的:帕金森病(PD)是全球第二大进行性神经退行性疾病,其特征是黑质纹状体多巴胺能神经元丢失以及运动和非运动症状的日益恶化。老药左旋多巴仍然是全球治疗PD的金标药,但仅对运动症状有效,治疗窗口窄且副作用明显,目前尚无可治疗... 详细信息

研究目的:帕金森病(PD)是全球第二大进行性神经退行性疾病,其特征是黑质纹状体多巴胺能神经元丢失以及运动和非运动症状的日益恶化。老药左旋多巴仍然是全球治疗PD的金标药,但仅对运动症状有效,治疗窗口窄且副作用明显,目前尚无可治疗疾病本身或延缓疾病发展的药物。我们前期研究发现一组特定人参二醇皂苷组分(Rb)具有标本兼治的抗PD作用,因此有必要阐明其作用机制。与PD患者尸检观察到血脑屏障破坏一致,我们在鱼藤酮(Rot)诱导的大鼠PD模型中发现血管严重损伤,而且脑血管内皮细胞(BMECs)炎症信号激活远早于胶质细胞激活和多巴胺能神经损伤,Rb治疗动物未出现这些现象。因此,结合“神经-血管单元”(NVU)理论,我们提出Rb作用机制的核心假说——脑血管内皮细胞对PD共性病理事件线粒体功能障碍特别敏感,而且其炎症应激产物可损伤胶质细胞和神经元,最终导致PD的发生;Rb即可以直接保护“神经-血管单元”细胞,还可以通过抑制BMECs炎症反应间接防治炎症级联事件的发生进而治疗PD。本研究围绕这一核心假说,重点研究血管内皮细胞对PD的病理作用和Rb的药理作用。研究结果不仅从一个重要角度阐明Rb作用的新机制,为Rb作为一种PD治疗的新类型药物提供科学依据,还为长期以多巴胺替代为主要疗法的PD治疗策略增添新的治疗方向。研究内容:(1)用Rot诱导的帕金森模型结合行为学和组织化学考察:Rb保护运动功能;疾病早中晚期脑内胶质细胞激活、细胞炎症和脑血管损伤进程,以明确血管内皮细胞损伤为PD发生发展的早期事件。(2)探究Rb通过保护血管内皮细胞和抑制炎症反应进而保护“神经-血管单元”的作用:首先,用细胞模型对比研究血管内皮细胞、神经胶质细胞和神经元对Rot的敏感性和Rb对各种细胞的直接保护作用,以明确在“神经-血管单元”中血管内皮细胞对线粒体功能障碍最为敏感和Rb的作用特点。而后,研究Rot对血管内皮细胞的NF-kB炎症信号通路的激活,并结合条件培养基在细胞活性、mRNA和蛋白水平考察内皮细胞释放的炎症介质增敏胶质细胞和神经元对Rot的毒性以及Rb的作用。最后,明确内皮细胞释放的炎症介质将神经保护性的星形胶质细胞即A2型转化为毒性表型A1从而引起神经元级联损伤及Rb的作用。(3)用质谱检测分析对比研究脑血管内皮细胞和星形胶质细胞应对线粒体功能障碍的代谢网络应激反应:相应的能量状态和氧化还原平衡稳态,以明确代谢可塑性与对线粒体功能障碍易感性的关系,从而阐明血管内皮细胞对线粒体功能障碍高敏的代谢紊乱机制。实验结果:(1)Rb在Rot诱导的帕金森大鼠模型中表现出稳定的运动行为障碍改善作用;保护PD动物脑血管结构,抑制胶质细胞激活和细胞炎症反应;发现BMECs中NF-kB炎症信号的激活远早于胶质细胞。(2)在体外构建的Rot损伤“神经-血管单元”细胞模型中,IC50从低到高顺序是:脑血管内皮细胞神经元神经元和星形胶质细胞,增加它们对Rot的敏感性;还可以诱导神经保护型A2星形胶质细胞转变为细胞毒性的A1表型,进一步损伤神经元;而Rb可以抑制Rot诱导的细胞凋亡,MMP降低和ROS升高,以及氧化应激引起的NF-kB通路激活和下游炎症介质(炎症因子、NO、粘附因子)表达升高防治“神经-血管单元”炎症级联损伤。(3)脑血管内皮细胞和星形胶质细胞差异性应对Rot诱导的线粒体功能障碍主要表现为:在BMECs内出现ATP降低;代谢调控重要功能分子NAD+耗竭,糖代谢障碍,上游代谢产物F6P堆积而下游产物降低,同时三羧酸循环上游产物Cite堆积以及磷酸戊糖旁路(PPP)产物R5P减少,提示可能存在氧化还原平衡破坏;BMECs胞内还原性谷胱甘肽GSH和NADPH耗竭,ROS堆积。与此形成明显对比的是,星形胶质细胞可通过增强糖酵解补充线粒体损伤引起的ATP降低,通过促进PPP加强NADPH再生来维持胞内GSH水平。Rb于以上两种细胞均能一定程度对抗Rot对代谢通路的干扰,维持ATP水平和氧化还原平衡于接近正常水平。研究结论:(1)在Rot诱导的帕金森模型中,“神经-血管单元”中BMECs对Rot诱导的线粒体功能障碍最为敏感,受损的BMECs炎症反应高度激活,释放的炎症介质(或其它有毒物质)增加了其它细胞对线粒体功能障碍的敏感性;特别是可将神经保护性A2星形胶质细胞转化为细胞毒性的A1表型细胞。Rb既可以直接保护“神经-血管单元”的不同成员,也可以通过抑制BMECs炎症反应阻断后续的炎症级联损伤,起到间接保护作用。(2)星形胶质细胞通过加强PPP通路和糖酵解通路的代谢活动来应对Rot诱导的线粒体损伤,而这种代偿能力决定了细胞对线粒体功能障碍的易感性。BMECs缺乏这种应

关键词：帕金森病神经-血管单元线粒体功能障碍炎症反应代谢调控

基于神经-血管单元空间构筑探讨针刺治疗缺血性脑卒中的研究进展

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康复学报 2022年第1期32卷 82-87,94页

作者：李梦醒王玉李真刘箐唐巍安徽中医药大学针灸推拿学院安徽合肥230012 安庆师范大学体育学院安徽安庆246133 安徽中医药大学研究生院安徽合肥230012

目的:基于脑缺血后神经-血管单元(NVU)空间构筑变化探讨针刺治疗缺血性脑卒中(IS)作用机制的研究进展。方法:通过查阅国内外文献资料,总结归纳神经科学领域中对NVU的研究成果,以及针刺治疗IS的研究现状,主要从NVU的结构功能和在IS中的... 详细信息

目的:基于脑缺血后神经-血管单元(NVU)空间构筑变化探讨针刺治疗缺血性脑卒中(IS)作用机制的研究进展。方法:通过查阅国内外文献资料,总结归纳神经科学领域中对NVU的研究成果,以及针刺治疗IS的研究现状,主要从NVU的结构功能和在IS中的空间构筑变化,以神经元为单维靶点,以神经元、脑微血管内皮细胞(BMEC)为二维靶点,以及以神经元、BMEC、胶质细胞为多维靶点的针刺研究等方面进行阐述。结果:以往关于针刺治疗IS的研究,大多仅停留在对神经元或血管新生调控的单一层面,较少涉及对NVU的整体及各组分间相互作用的研究,同时无论是基础研究还是临床研究,均缺乏以NVU空间构筑为切入点的系统治疗方案。针刺治疗IS具备多组分、多靶点、多环节作用的优势和特点,此与中医辨证论治、整体观念相吻合,一直是中医学和神经科学等领域的研究热点。针刺可抑制神经元凋亡,调节突触可塑性,重组、补偿大脑功能网络;针刺可诱导新生血管形成,调控脑部血流量,协同神经和血管间的耦合;针刺能调控星形胶质细胞能量代谢,抑制兴奋性毒性和炎症反应,基于双向调节效应,统筹、协调神经元、BMEC、胶质细胞间的相互作用。在诸多靶点中选择针对性干预措施,可为阐明针刺减轻脑缺血损伤的可能物质基础与有效作用靶点提供方向。结论:针刺治疗脑缺血作用机制与NVU关系密切,可通过双向调控NVU空间构筑变化,发挥协同神经保护作用,是促进脑缺血后功能恢复的关键。

关键词：缺血性脑卒中神经-血管单元针刺多靶点

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六味地黄丸通过RAGE/LRP1受体介导对SAMP8小鼠脑微血管的调节作用

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中国实验方剂学杂志 2022年第16期28卷 9-18页

作者：贾亚泉宋军营袁永李俊霖丁蕊张振强河南中医药大学中医药科学院郑州450046

目的:探讨六味地黄丸对SAMP8小鼠神经血管单元损伤的保护作用。方法:将75只6月龄SAMP8小鼠作为肾精不足证阿尔茨海默病(AD)动物模型,设模型组、盐酸多奈哌齐(0.747 mg·kg^(-1)·d^(-1))组、六味地黄丸高、中、低剂量(2.700、1.350、0.6... 详细信息

目的:探讨六味地黄丸对SAMP8小鼠神经血管单元损伤的保护作用。方法:将75只6月龄SAMP8小鼠作为肾精不足证阿尔茨海默病(AD)动物模型,设模型组、盐酸多奈哌齐(0.747 mg·kg^(-1)·d^(-1))组、六味地黄丸高、中、低剂量(2.700、1.350、0.675 g·kg^(-1)·d^(-1))组,每组15只,以SAMR1小鼠15只作为正常组,连续给药2个月。采用Morris水迷宫检测小鼠空间记忆能力;苏木素-伊红(HE)观察脑组织海马和皮层病理变化;免疫组化(IHC)法检测脑组织海马和皮层中β淀粉样蛋白(Aβ)沉积情况及血管性血友病因子(vWF)和CD34表达情况;电镜观察脑微血管超微结构变化情况;蛋白免疫印迹法(Western blot)检测脑组织海马和皮层中晚期糖基化终末产物受体(RAGE)、低密度脂蛋白相关蛋白1(LRP1)、血管内皮生长因子A(VEGF-A)和P-选择素(P-selection)蛋白表达水平。结果:与正常组比较,模型组小鼠逃避潜伏期、游泳路程显著延长(P神经胶质细胞数量增多,神经细胞数量减少,脑微血管内皮细胞间隙紧密连接模糊或间隙变大,膜结构损伤较重,内皮细胞线粒体肿胀、膜破裂、嵴大部分溶解,海马和皮层组织中Aβ、vWF蛋白表达显著增加(P神经胶质细胞数量减少明显,皮层中微血管数量增多明显,微血管内皮细胞间隙紧密连接双层膜结构较清晰,线粒体数量增多、膜完整、线粒嵴恢复,海马和皮层中Aβ、vWF、RAGE和P-selection蛋白表达明显降低(P血管新生,改善SAMP8小鼠脑微血管损伤。

关键词：六味地黄丸阿尔茨海默病神经-血管单元皮层中晚期糖基化终末产物受体(RAGE) 低密度脂蛋白相关蛋白1(LRP1)

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促红细胞生成素治疗糖尿病视网膜病变的研究进展

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国际眼科杂志 2021年第9期21卷 1539-1542页

作者：刘丹丹徐国彤张敬法同济大学医学院同济眼科研究所中国上海市200092 上海交通大学附属第一人民医院眼科中国上海市200080

糖尿病性视网膜病变是糖尿病最常见和严重的眼部并发症,也是工作年龄人群致盲的主要原因。视网膜内几乎所有类型的细胞均受累及,导致视网膜“神经-血管单元”和“神经-胶质网络”破坏及功能障碍。促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)是... 详细信息

糖尿病性视网膜病变是糖尿病最常见和严重的眼部并发症,也是工作年龄人群致盲的主要原因。视网膜内几乎所有类型的细胞均受累及,导致视网膜“神经-血管单元”和“神经-胶质网络”破坏及功能障碍。促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)是一种糖蛋白激素,研究发现EPO在多种中枢神经系统疾病中发挥神经保护、神经营养、抗炎、抗凋亡及抗氧化等作用。本文主要就EPO维持糖尿病性视网膜病变状态下视网膜的功能进行综述,以期为糖尿病性视网膜病变的临床治疗提供新思路。

关键词：糖尿病性视网膜病变促红细胞生成素神经-血管单元神经-胶质网络

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