检索结果-南通市图书馆

作者：金兴魏上海交通大学

学位级别：硕士

间质性膀胱炎(interstitial cystitis,IC)又称为膀胱疼痛综合征(bladder pain syndrome,BPS),是一种发病机制和针对性治疗研究均相对滞后的疾病,因此建立与人类IC相似的较理想的动物模型对于研究疾病的发病机制及治疗均具有重要意义。C5... 详细信息

间质性膀胱炎(interstitial cystitis,IC)又称为膀胱疼痛综合征(bladder pain syndrome,BPS),是一种发病机制和针对性治疗研究均相对滞后的疾病,因此建立与人类IC相似的较理想的动物模型对于研究疾病的发病机制及治疗均具有重要意义。C57BL/6小鼠因花费低、基因敲除鼠种类多、表型明确等优点广泛应用于科学研究中,然而到目前为止,尚未有研究成功在该品系小鼠中建立起稳定的IC模型。我们发现用膀胱匀浆二次免疫的方法,可以在C57BL/6小鼠小鼠中建立起自身免疫性膀胱炎(experimental autoimmune cystitis,EAC)模型,它能够较好的模拟间质性膀胱炎的病理生理特点和临床表现,因此可用于间质性膀胱炎发病机制和治疗的研究。间质性膀胱炎膀胱区疼痛以及伴随的尿频尿急症状严重困扰病人,而现有的治疗手段往往效果并不满意。我们过去的研究发现,拮抗神经激肽受体1(neurokininreceptor-1,NK1R)可以改善急性非细菌性膀胱炎的炎症程度。因此,我们在已建立的IC模型基础上,尝试探索拮抗NK1R对于间质性膀胱炎的治疗效果。我们发现NK1R拮抗剂能够降低IC小鼠的膀胱区疼痛症状,并减轻小鼠的膀胱炎症程度。该研究为间质性膀胱炎的治疗提供了新的思路和方法。

关键词：间质性膀胱炎膀胱疼痛综合征动物模型 C57BL/6 神经激肽受体1

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NK1R蛋白和Annexin A1蛋白在结肠癌中的作用和分子机制研究

NK1R蛋白和Annexin A1蛋白在结肠癌中的作用和分子机制研究

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作者：施越浙江理工大学

学位级别：硕士

结直肠癌包括结肠癌和直肠癌,是最常见的消化道恶性肿瘤之一。全球发病率第三,死亡率第二。神经激肽受体包括NK1R、NK2R和NK3R,参与了体内多种生理和病理过程。SR140333是一种高选择性和高特异性的NK1R拮抗剂,我们课题组前期研究发现利... 详细信息

结直肠癌包括结肠癌和直肠癌,是最常见的消化道恶性肿瘤之一。全球发病率第三,死亡率第二。神经激肽受体包括NK1R、NK2R和NK3R,参与了体内多种生理和病理过程。SR140333是一种高选择性和高特异性的NK1R拮抗剂,我们课题组前期研究发现利用SR140333靶向阻断NK1R能时间和剂量依赖地抑制结肠癌细胞的增殖,并阻滞细胞周期于G/G期,诱导结肠癌细胞发生凋亡,但目前尚未见更深入的分子机制研究报道。在本论文中,我们采用shRNA技术敲降表达NK1R蛋白,发现结肠癌细胞HCT116的增殖被明显抑制,这与用SR140333靶向阻断NK1R的结果相一致。50例结肠癌患者癌组织和癌旁组织的免疫组化结果显示,癌组织中NK1R显著高表达,且其高表达导致结肠癌患者五年生存率显著降低(P=0.004);免疫印迹检测结果显示与痔疮患者相比,结肠癌细胞系中NK1R也呈显著高表达。SR140333靶向阻断NK1R后c-Myc蛋白的表达显著下调,且过表达c-Myc能显著提高SR140333靶向阻断NK1R后的结肠癌细胞的活力,抵抗细胞周期阻滞和细胞凋亡,提示c-Myc蛋白是SR140333靶向阻断NK1R后抑制结肠癌细胞增殖诱导其凋亡的重要下游蛋白。靶向阻断NK1R也能引起pERK1/2显著下调表达,而与细胞增殖相关的pAKT的表达却发生了显著上调,且只有MEK抑制剂U0126与SR140333联用才能协同地显著抑制HCT116细胞的增殖。U0126单独处理HCT116细胞使pERK1/2与c-Myc均发生了时间依赖的下调表达,且c-Myc下调表达时间明显滞后于pERK1/2,进一步证明了在结肠癌细胞HCT116中pERK1/2直接调控了c-Myc的表达。另外,结肠癌细胞HCT116中蛋白酶体抑制剂MG132能阻断SR140333引起的c-Myc的快速降解。细胞质和线粒体钙流检测结果显示,SR140333靶向阻断NK1R后,细胞质Ca浓度呈剂量依赖地显著增加,线粒体Ca浓度也适当增加了,而NK1R内源性激动剂SP仅引起了微弱的胞质钙流;胞质Ca螯合剂BAPTA和内质网钙库释放阻断剂2-APB均能明显挽救SR140333引起的细胞凋亡,但是线粒体钙通道阻断剂DIDS对SR140333引起的HCT116细胞活力抑制无明显影响,表明SR140333靶向阻断NK1R引起从内质网释放到细胞质的Ca浓度快速增加,显著抑制了结肠癌细胞的活力。本研究未检测到SR140333引起细胞质和线粒体ROS的增加。此外,细胞质Ca螯合剂BAPTA能显著阻止SR140333引起的pERK1/2和c-Myc蛋白的下调表达,提示SR140333靶向阻断NK1R后,通过胞质Ca-pERK1/2-c-Myc信号轴调控了结肠癌细胞的增殖。HCT116荷瘤裸鼠模型的研究结果显示,SR140333显著抑制了荷瘤小鼠肿瘤生长且无明显毒副作用;H&E染色结果和TUNEL染色结果显示在荷瘤小鼠体内SR140333显著抑制了HCT116细胞的增殖并诱导了凋亡;免疫印迹结果发现SR140333在体内也能调控细胞周期和凋亡相关蛋白表达,同时也抑制了pERK1/2和c-Myc的表达,表明在体内外SR140333靶向阻断NK1R后均是通过胞质Ca-pERK1/2-c-Myc信号轴抑制了结肠癌细胞的增殖,并诱导了结肠癌细胞发生凋亡。Annexin蛋白超家族是一群由Ca调节的磷脂依赖的膜结合蛋白,参与一系列重要的生理病理过程以及肿瘤的发生发展等。Annexin A1对不同肿瘤类型具有不同的作用效果,既可以作为肿瘤抑制因子又可以作为肿瘤促进因子。但目前尚未见Annexin A1在结肠癌上的功能研究。50例结肠癌患者的癌组织和癌旁组织的免疫组化结果显示,癌组织Annexin A1蛋白显著高表达,且高表达患者生存期显著缩短(P=0.005)。对结肠癌细胞HCT116和SW620两种细胞系,我们分别进行了Annexin A1蛋白的敲降表达和过表达,研究结果表明Annexin A1蛋白对结肠癌细胞的增殖有促进作用。流式细胞术结果显示,Annexin A1敲降表达后,结肠癌细胞被阻滞在G/G期,而Annexin A1过表达使得结肠癌细胞周期中S期细胞显著增加;但本实验条件下Annexin A1并不明显影响细胞的凋亡和迁移。在荷瘤裸鼠模型中,与Annnexin A1蛋白敲降表达组相比,空载对照组成瘤率高且瘤体增长快,而敲降组肿瘤成瘤率低且易消退,说明在动物水平上,Annexin A1敲降表达会抑制结肠癌细胞的生长。进一步的MTT实验结果显示NK1R拮抗剂SR140333处理Annexin A1敲降和过表达的结肠癌细胞,Annexin A1敲降表达使得结肠癌细胞对SR140333更为敏感。综上所述,本论文研究结果显示NK1

关键词：结肠癌神经激肽受体1 Annexin A1 细胞增殖细胞周期细胞凋亡分子机制

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P物质在大鼠急性胰腺炎肝损伤中的作用

P物质在大鼠急性胰腺炎肝损伤中的作用

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作者：于洪海河北医科大学

学位级别：硕士

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是临床上常见的急腹症之一,常常并发肝、肾、肺、肠道等胰外器官损伤。AP肝损伤的机制仍未完全阐明,目前的研究认为与炎性细胞因子、肝细胞凋亡、氧化应激、微循环障碍等多种因素有关,是一个复杂的... 详细信息

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是临床上常见的急腹症之一,常常并发肝、肾、肺、肠道等胰外器官损伤。AP肝损伤的机制仍未完全阐明,目前的研究认为与炎性细胞因子、肝细胞凋亡、氧化应激、微循环障碍等多种因素有关,是一个复杂的病理生理过程。P物质(substance P)是神经肽中速激肽家族的重要成员,广泛分布于中枢神经系统及周围神经系统,具有痛觉传导、神经源性炎症、内脏平滑肌收缩及血管扩张等许多生物学活性。P物质在调节炎性细胞的游走中具有重要作用,可引起中性粒细胞的趋化以及白细胞介素8(IL-8)的合成与释放,同时还可引起肥大细胞释放组胺,从而促成炎症反应发生,是神经纤维与炎性细胞间相互作用的介质。P物质与神经激肽受体1(neurokinin receptor, NK-1R)亲合力最强,因而NK-1R又称为P物质受体。NK-1R在神经细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、以及炎性细胞(如淋巴细胞、单核巨噬细胞、中性粒细胞)的细胞膜上表达。P物质与NK-1R结合后,可以抑制胰腺外分泌,减轻各种消化酶对胰腺及胰周组织的损害。但同时还引起血管扩张、白细胞黏附血管壁并游出血管外、血浆外渗等反应。P物质引起的反应实质上是机体对外界有害刺激的防御反应,但过分剧烈则产生不良后果。AP患者肝功能异常率高,肝功能的损害程度与AP病情呈正相关,而一旦发生肝衰竭则预后不良。研究P物质在急性胰腺炎肝损伤时的作用对揭示AP肝损伤机制和提供治疗思路具有一定的意义。目的:研究通过建立大鼠AP模型,并给予NK-1R拮抗剂L-703,606干预,观察肝脏中P物质、NK-1R的表达以及肝细胞凋亡的情况,探讨P物质在AP肝损伤中的作用,探讨NK-1R拮抗剂对AP肝损伤的治疗作用。方法:1动物模型的制备:选取Sprague-Dawley(SD)雄性大鼠,以10%水合氯醛腹腔注射麻醉,取上腹正中作切口进入腹腔,以4号手术线结扎近肝门端胰胆管,然后用4号加工钝头头皮静脉针于十二指肠乳头附近逆行插入胰胆管,以0.2ml/min速度注入5%牛磺胆酸钠(0.1ml/100g),推药后以左手拇指按紧胰胆管入十二指肠处,观察3min,待胰腺出现明显充血后,剪去结扎线,关腹。2实验分组:将雄性SD大鼠54只,随机分为假手术组(SO group, n=18)、AP模型组(AP group, n=18)、AP+L-703,606组(AP+L-703,606 group, n=18),后以不同时间点3h、6h、12h分为3个亚组。其中AP+L-703,606组于造模前15min腹腔内注射L-703,606(250nmol/kg)。3生化指标测定:取血清样本,采用全自动血清生化分析仪检测血清淀粉酶、脂肪酶、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)由河北医科大学第二医院生化室协助测定。4肝脏和胰腺组织学检查:采用石蜡切片,HE染色。5肝脏P物质和NK-1R的免疫组织化学染色:石蜡切片脱蜡至水,抗原热修复,3%过氧化氢孵育15min,山羊血清封闭30min,滴加一抗4℃过夜。阴性对照用PBS代替一抗。先后滴加二抗、三抗各15min,后用3,3-二氨基苯联胺(DAB)显色,苏木素复染后封片。以细胞浆内呈现黄褐色颗粒为阳性表达。6凋亡测定:采用TUNEL检测试剂盒检测肝细胞的凋亡。结果:1大鼠胰腺的病理学变化:肉眼和光镜所见SO组胰腺及周围组织结构始终大致正常;AP组和AP+L-703,606组,胰腺及周围组织水肿、出血、坏死,且随时间延长损伤程度逐渐加重,腹水和中性粒细胞也逐渐增多;2大鼠肝脏的病理学变化:肉眼和光镜所见SO组肝脏组织结构始终正常;AP组和AP+L-703,606组随时间推移,肝细胞肿胀、变性、坏死和肝索结构解离破坏的范围逐渐增大,程度逐渐加重,炎性细胞浸润也增多。但AP+L-703,606组较AP组肝脏组织的损伤程度较轻。3血清淀粉酶的变化:在各时间点,SO组无明显变化,AP组和AP+L-703,606组与SO组比较均显著升高(P<0.01)。AP组和AP+L-703,606组间无差异。4血清脂肪酶的变化:在各时间点,SO组无明显变化,AP组和AP+L-703,606组与SO组比较均显著升高(P<0.05)。AP组和AP+L-703,606组间无差异。5血清谷丙转氨酶的变化:各时间点,SO组无明显变化,AP组和AP+L-703,606组与SO组比较均显著升高(P<0.05)。AP组和AP+L-703,606组间无差异,但AP+L-703,606组各时间点均低于AP组。6肝脏P物

关键词：急性胰腺炎肝损伤 P物质神经激肽受体1 凋亡

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P物质及其在病毒感染中的作用

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临床与病理杂志 2018年第2期38卷 443-449页

作者：徐文雅周洪伟涟水县人民医院门诊部江苏淮安223400 涟水县人民医院眼科江苏淮安223400

P物质是一种重要的神经肽,其受体主要是神经激肽受体1(neurokinin receptors 1,NK1-R)。P物质在多种感染中发挥作用。P物质受体拮抗剂阿瑞吡坦有抗HIV-1的作用。利用宿主蛋白抗病毒的机制不依赖于病毒DNA聚合酶,减少了病毒耐药的可能。

关键词： P物质神经激肽受体1 病毒感染

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microRNA-22-3p低表达上调幼年哮喘气道重塑大鼠的NK1R表达

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西部医学 2021年第1期33卷 4-9页

作者：宋建刚高永伟刘庆贾鲲鹏庞随军李元霞延安大学附属医院儿科陕西延安716000

目的探讨幼年哮喘气道重塑大鼠的microRNA-22-3p(miR-22-3p)表达水平和神经激肽受体1(NK1R)表达水平的相关性。方法将48只Wistar大鼠分为对照组、模型组、模型+mimic组、模型+mimic-NC组、模型+inhibitor组、模型+inhibitor-NC组。对照... 详细信息

目的探讨幼年哮喘气道重塑大鼠的microRNA-22-3p(miR-22-3p)表达水平和神经激肽受体1(NK1R)表达水平的相关性。方法将48只Wistar大鼠分为对照组、模型组、模型+mimic组、模型+mimic-NC组、模型+inhibitor组、模型+inhibitor-NC组。对照组注射生理盐水并吸入空气;模型组应用卵白蛋白(OVA)雾化吸入法建立哮喘大鼠模型;模型+mimic组、模型+mimic-NC组、模型+inhibitor组、模型+inhibitor-NC组,在大鼠每次激发前1 h内分别尾静脉注射1 mL的mimic、mimic-NC、inhibitor、inhibitor-NC。H&E染色法观察小鼠气道重塑变化,RT-qPCR检测miR-22-3p的水平变化。荧光素酶基因报告检测方法在大鼠气道平滑肌细胞RASMCs中验证miR-22-3p靶向NK1R。使用Western blot和免疫组织化学法检测NK1R的表达水平。结果与对照组比较,模型组发生明显的气道重塑现象,且气道组织中miR-22-3p水平降低(P<0.05)。在RASMCs细胞中,NK1R的3′UTR和miR-22-3p的直接结合,导致荧光素酶活性强度降低(P<0.05)。与对照组相比,模型组的NK1R的mRNA和蛋白的表达水平明显上调(P<0.01)。与模型+mimic-NC组比较,模型+mimic组miR-22-3p的水平上调,而NK1R的表达下调(均P<0.05)。与模型+inhibitor-NC组比较,模型+inhibitor组miR-22-3p的水平下调,而NK1R水平上调(均P<0.05)。结论哮喘诱发大鼠气道NK1R的表达增加,miR-22-3p直接靶向调节抑制哮喘大鼠气道重塑中NK1R的表达水平,下调miR-22-3p解除对NK1R的抑制从而上调NK1R水平。

关键词： microRNA-22-3p 幼年大鼠哮喘神经激肽受体1 气道平滑肌重塑

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P物质在大鼠急性胰腺炎肝损伤中的作用

P物质在大鼠急性胰腺炎肝损伤中的作用

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第二十次全国中西医结合消化系统疾病学术会议暨消化疾病诊治进展学习班

作者：冯志杰于洪海刘迎迎河北医科大学第二医院消化科

目的:探讨P物质(substance P)在急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)肝损伤中的作用以及P物质受体拮抗剂对AP肝损伤的治疗作用。方法:选取Sprague-Dawley(SD)雄性大鼠,随机分为假手术组(SO组,n=18)、AP模型组(AP组,n=18)、AP+神经激肽受... 详细信息

目的:探讨P物质(substance P)在急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)肝损伤中的作用以及P物质受体拮抗剂对AP肝损伤的治疗作用。方法:选取Sprague-Dawley(SD)雄性大鼠,随机分为假手术组(SO组,n=18)、AP模型组(AP组,n=18)、AP+神经激肽受体-1(neurokinin receptor-1,NK-1R)拮抗剂L-703,606组(AP+L-703,606组,n=18)。逆行胰胆管注射牛磺胆酸钠造成AP模型。AP+L-703,606组于造模前15min给予L-703,606(250nmol/kg)。免疫组织化学方法观察P物质和P物质受体NK-1R在肝脏组织的表达情况。TUNEL法测肝细胞的凋亡。结果:病理学显示AP+L-703,606组较AP组肝脏组织的损伤程度较轻。同时AP+L-703,606组血清ALT也低于AP组。AP组和AP+L-703,606组肝脏P物质和NK-1R表达较SO组明显增加。AP组表达强度高于AP+L-703,606组。SO组几乎没有凋亡细胞表达,AP组和AP+L-703,606组均可见明显的凋亡细胞,且随时间延长数量增加,但AP+L-703,606组凋亡数量少于AP组。结论:AP时P物质通过与NK-1R结合参与了肝损伤,是AP肝损伤的重要原因之一,给予NK-1R拮抗剂L-703,606后P物质和NK-1R表达降低,血清ALT降低,肝细胞凋亡减少,肝脏组织损伤减轻。

关键词：急性胰腺炎肝损伤 P物质神经激肽受体1 凋亡

来源： cnki会议评论

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