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磷脂酶a2抑制剂对急性胰腺炎肠黏膜损伤的保护研究

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咸宁学院学报（医学版） 2009年第4期23卷 286-289页

作者：程正位郑芳武汉大学中南医院临床检验科湖北武汉430071

目的探讨应用磷脂酶a2(PLa2)抑制剂对大鼠重症急性胰腺炎(SAP)时肠黏膜损伤的保护作用及其机制。方法雄性W istar大鼠36只,随机分为3组(n=12):假手术组(SO组)、SAP组、PLa2抑制剂治疗组(抑制剂组)。胰胆管逆行注射5%牛磺胆酸钠诱导SAP模... 详细信息

目的探讨应用磷脂酶a2(PLa2)抑制剂对大鼠重症急性胰腺炎(SAP)时肠黏膜损伤的保护作用及其机制。方法雄性W istar大鼠36只,随机分为3组(n=12):假手术组(SO组)、SAP组、PLa2抑制剂治疗组(抑制剂组)。胰胆管逆行注射5%牛磺胆酸钠诱导SAP模型,治疗组在造模后30m in腹腔注射PLa2抑制剂S5920/LY315920Na(0.5mg/100g)。各组于术后12h点处死大鼠,观察胰腺和肠黏膜组织病理学变化,检测血清淀粉酶(AMY)、血清和肠黏膜组织中sPLa2活性的变化,RT-PCR法检测肠黏膜组织sPLa2 mRNA表达。结果SAP组胰腺和肠黏膜组织病理改变明显,血清AMY水平、IL-1β含量、血清和肠组织sPLa2活性、sPLa2mRNA表达水平均明显高于SO组(Pa2抑制剂治疗组胰腺和肠黏膜组织病理损害程度较轻,上述指标均明显低于SAP组(Pa2抑制剂可通过降低血清IL-1β、抑制sPLa2 mRNA表达和下调血清及肠组织PLa2的活性等减轻SAP大鼠肠黏膜损伤。

关键词：急性胰腺炎磷脂酶a2抑制剂肠黏膜损伤

蛇血清磷脂酶a2抑制剂的分离纯化及模拟肽的设计

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蛇血清磷脂酶A2抑制剂的分离纯化及模拟肽的设计

作者：钟立鹏南昌大学

学位级别：硕士

在人体内，磷脂酶a2（Phospholipasea2,PLa2）是花生四烯酸炎症通路的限速酶，为早期炎症的重要标志物。PLa2的过度表达可以引起重症胰腺炎、急性缺血性脑损伤、冠心病等多种疾病，然而临床上PLa2抑制剂类的抗炎症药物较少。在蛇血清中... 详细信息

在人体内，磷脂酶a2（Phospholipasea2,PLa2）是花生四烯酸炎症通路的限速酶，为早期炎症的重要标志物。PLa2的过度表达可以引起重症胰腺炎、急性缺血性脑损伤、冠心病等多种疾病，然而临床上PLa2抑制剂类的抗炎症药物较少。在蛇血清中存在磷脂酶a2抑制蛋白（Phospholipase a2inhibitor，PLI），它可以中和蛇毒PLa2毒性，而避免自我毒伤。蛇毒PLa2与人PLa2同属于分泌型PLa2家族，具有高度相似的空间结构。蛇PLI蛋白包括α、β和γ三种类型，做为天然的蛇毒sPLa2抑制剂，蛇PLI对于人sPLa2的抑制值得研究。目的：筛选出PLa2抑制蛋白，并依据其氨基酸序列设计模拟肽并验证PLa2抑制活性。方法：收集王锦蛇、银环蛇、金环蛇、颈棱蛇、华游蛇、眼镜蛇的血清，运用琼脂糖平板法和PH动态法检测各血清磷脂酶a2的抑制活性，发现华游蛇血清活性最强;利用SourceQ和UnoQ离子交换层析，对华游蛇血清分离纯化，得到的蛋白通过琼脂糖平板法和小鼠出血毒实验，检测其对蛇毒sPLa2酶活性和出血毒抑制活性;设计兼并引物，用RT-PCR法克隆华游蛇PLIγ序列;通过华游蛇活体诱导实验，检测注射蛇毒前后华游蛇PLIγ表达水平;以华游蛇PLI氨基酸序列为基础设计PLIγ模拟肽，并运用Autodock分子对接软件进行虚拟筛选，如上法检测模拟肽对sPLa2酶活性及出血毒抑制效果;用脂多糖（LPS）诱导raw264.7构建细胞炎症模型，通过检测细胞sPLa2基因表达水平确定细胞炎症，用ELISA法检测花生四烯酸水平，评价模拟肽的抗炎作用。结果：在筛选的6种蛇血清中，华游蛇血具有最强的sPLa2抑制活性，在华游蛇血清中分离得到PLIγ蛋白,该蛋白对sPLa2抑制活性为85%，并能够显著抑制尖吻蝮蛇毒sPLa2出血毒性。通过RT-PCR和测序，从华游蛇肝脏中克隆得到了PLIγ基因，其编码长度约为550bp.此外，华游蛇注射蛇毒PLa2后，PLIγ表达水平显著上升，进一步验证了华游蛇PLIγ抗蛇毒保护作用。基于华游蛇序列的活性区，设计得到一个长度为19aa的模拟肽，序列PGLPLSYPNGGGGSVAFRS。Autodock分子对接分析表明该19肽与sPLa2疏水性活性中心结合。该19肽具有较好的sPLa2酶活性和出血毒的抑制活性。此外，19肽对LPS诱导的Raw264.7炎症细胞花生四烯酸生成有抑制作用，IC50为86.3μmlo/L。结论: 华游蛇中分离得到的sPLa2抑制蛋白为PLIγ，并且是一个新的蛋白，具有抗蛇毒sPLa2酶和出血毒性，可用于蛇毒中毒的救治。基于华游蛇PLIγ设计得到的19肽，具有类似的活性，并具有一定的抗炎症作用。

关键词：分泌型磷脂酶a2 磷脂酶a2抑制剂 Raw264.7细胞脂多糖华游蛇花生四烯酸模拟肽分子对接

心脑血管系统药物——磷脂酶a2抑制剂有望治疗冠心病

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国外药讯 2008年第8期 9-10页

作者：黄敏燕（摘）

冠心病（CHD）是由于冠状动脉内粥样斑块聚集造成，在美国，冠心病是导致死亡的首要原因。磷脂酶a2与动脉粥样硬化发病机理密切相关，美国心脏病学会第57届年会（2008年3月／4月于美国伊利诺斯州芝加哥）上公布的研究表明，磷脂酶a2抑制... 详细信息

冠心病（CHD）是由于冠状动脉内粥样斑块聚集造成，在美国，冠心病是导致死亡的首要原因。磷脂酶a2与动脉粥样硬化发病机理密切相关，美国心脏病学会第57届年会（2008年3月／4月于美国伊利诺斯州芝加哥）上公布的研究表明，磷脂酶a2抑制剂darapladib和varespladib可有效降低该酶活性。

关键词：磷脂酶a2抑制剂心脑血管系统药物冠心病美国心脏病学会治疗动脉粥样硬化冠状动脉内粥样斑块

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磷脂酶A_2抑制剂与相关疾病的研究进展

中国药房 2009年第5期20卷 378-380页

作者：周长虹梁宁生广西医科大学附属肿瘤医院药剂科南宁市530021

炎症性疾病是危害人类健康的常见疾病,目前使用的抗炎药尚无法完全满足临床需要,不断开发疗效确切、副作用少的抗炎药是医药工作者的长期目标.磷脂酶A_2(Phospholipase A_2,PLA_2)抑制剂作为一类新的、潜在的抗炎药,正在为医学界所瞩目... 详细信息

炎症性疾病是危害人类健康的常见疾病,目前使用的抗炎药尚无法完全满足临床需要,不断开发疗效确切、副作用少的抗炎药是医药工作者的长期目标.磷脂酶A_2(Phospholipase A_2,PLA_2)抑制剂作为一类新的、潜在的抗炎药,正在为医学界所瞩目,对其研究也方兴未艾.

关键词：磷脂酶a2抑制剂相关疾病 PLa2抑制剂临床试验炎症性疾病医药工作者抗炎药常见疾病

用含幌伞枫提取物的磷脂酶a2抑制剂预防皮肤病和哮喘等

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国外医药（植物药分册） 2003年第5期18卷 216-216页

磷脂酶A_2抑制剂氯丙嗪对失血性休克大鼠的治疗效果

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中国病理生理杂志 2001年第11期17卷 1112-1113页

作者：陆松敏刘建仓李萍郭素清陈惠孙第三军医大学大坪医院野战外科研究所重庆 400042

目的:氯丙嗪可抑制PLa2及脂质,是有希望的抗休克药物.李著、宋双明、杜文华等证明氯丙嗪可提高动物存活率,可抑制血浆和组织PLa2的活性,抑制PGFα、TXB2、PAF,减少组织脂质过氧化,保护细胞膜,使细胞膜、亚细胞膜的膜脂成份PC、PE、PS降... 详细信息

目的:氯丙嗪可抑制PLa2及脂质,是有希望的抗休克药物.李著、宋双明、杜文华等证明氯丙嗪可提高动物存活率,可抑制血浆和组织PLa2的活性,抑制PGFα、TXB2、PAF,减少组织脂质过氧化,保护细胞膜,使细胞膜、亚细胞膜的膜脂成份PC、PE、PS降解减少,并减少了溶血磷脂的产生,减少膜损伤.关于PLa2抑制剂用于治疗时的作用,未见文献报道.本研究旨在探讨PLa2抑制剂氯丙嗪(chlorpromazini)对失血性休克的治疗效果. 方法:Wistar大鼠24只,分为3组,失血性休克对照组(n=8);氯丙嗪组(n=8);补液加氯丙嗪组.失血性休克对照组股动脉快速放血至6.7 kPa,维持低血压30 min后继续观察7 h,记录血压、呼吸及存活率;氯丙嗪组於低血压30 min之后,在5 min之内静脉推注氯丙嗪(0.3 mg/k g),继续观察血压、呼吸及存活率7 h;补液加氯丙嗪组,於低血压30 min之后,先给动物输注二倍失血量的平衡盐液,然后再静脉滴注氯丙嗪.於治疗后7 h活杀动物,取血浆及肝、心、肺、肠组织PLa2测定PLa2、MDA、LDH、LA.结果:失血性休克组血浆PLa2、LDH、LA、血浆和组织MDA均显著升高,氯丙嗪组和补液加氯丙嗪组给药1 h后PLa2、血乳酸、乳酸脱氢酶下降、血浆和组织MDA含量下降,动物存活率提高,结果说明氯丙嗪不仅可以预防而且可以治疗失血性休克.本文研究了PLa2抑制剂氯丙嗪的治疗作用和给药方式,研究证明其用药方式应先扩容后给药.讨论:氯丙嗪是既亲水又亲油的阳离子药物,此类药物还有氨基类抗生素、乙胺碘咪酮(安律酮)等其它一些药物,如局麻剂、多胺类、丙咪嗪、氨基三环癸烷等也可能会抑制PLa2.这些药物对休克可能也有一定程度的保护作用.

关键词：失血性休克大鼠磷脂酶a2抑制剂氯丙嗪

蛇血清分泌型磷脂酶A_2抑制剂防治人炎症的生物信息学分析

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基础医学与临床 2011年第9期31卷 970-975页

作者：陈柯邓欣如徐曦李晓钟立鹏黄春洪南昌大学基础医学院生物化学教研室江西南昌330006

目的比较人和蛇毒分泌型磷脂酶a2(sPLa2)结构相似性,分析蛇血清磷脂酶a2抑制剂(PLI)对sPLa2特异性抑制的结构与功能关系,评价蛇血清PLI对人炎症的抑制作用。方法用Clustal W2对人和五步蛇sPLa2氨基酸序列进行多重序列比对。用Swiss-mode... 详细信息

目的比较人和蛇毒分泌型磷脂酶a2(sPLa2)结构相似性,分析蛇血清磷脂酶a2抑制剂(PLI)对sPLa2特异性抑制的结构与功能关系,评价蛇血清PLI对人炎症的抑制作用。方法用Clustal W2对人和五步蛇sPLa2氨基酸序列进行多重序列比对。用Swiss-model对各种sPLa2的空间结构进行同源建模预测,并用Chimera软件对人和蛇毒sPLa2空间结构进行三维比对。结果人和五步蛇sPLa2一级序列同源性有40%左右,空间结构几乎相似。各种PLI具有相同的空间结构特征和保守的sPLa2结合区。结论理论上推断蛇血PLI可有效抑制人sPLa2活性,减少sPLa2介导的炎症发生。

关键词：磷脂酶a2 磷脂酶a2抑制剂生物信息学

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磷脂酶A_2抑制剂的研究进展

标记免疫分析与临床 2003年第1期10卷 33-36页

作者：王晓辉颜光涛解放军总医院基础所生化室北京100853

近几十年来, 急慢性炎症的病理生理及诊断的研究取得了很大进展, 但此类疾病的治疗仍不尽人意, 诸如败血症、中毒性休克、多器官衰竭等依然使重症监护面临极大的挑战. 究其原因是,在炎症的发生发展中大量的细胞因子和脂质介质的释放扮... 详细信息

近几十年来, 急慢性炎症的病理生理及诊断的研究取得了很大进展, 但此类疾病的治疗仍不尽人意, 诸如败血症、中毒性休克、多器官衰竭等依然使重症监护面临极大的挑战. 究其原因是,在炎症的发生发展中大量的细胞因子和脂质介质的释放扮演着极为重要的角色.

关键词：磷脂酶a2抑制剂研究进展 PLa2 特点分类

磷脂酶A_2抑制剂对肝脏缺血再灌注的保护作用

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同济医科大学学报 2001年第3期30卷 242-244页

作者：吕平陈道达田源张景辉吴毅华华中科技大学同济医学院附属协和医院普外科武汉430022

为研究一氧化氮 /内皮素 (NO/ ET)失衡与肝缺血再灌注 (I/ R)损伤的关系以及磷脂酶 a2 抑制剂消炎痛(INDO)对 NO/ ET的调节作用 ,采用肝 I/ R模型 ,比较 I/ R组和 INDO组 NO/ ET的变化情况及其与肝 I/ R损伤的关系。再灌注急性期血 NO... 详细信息

为研究一氧化氮 /内皮素 (NO/ ET)失衡与肝缺血再灌注 (I/ R)损伤的关系以及磷脂酶 a2 抑制剂消炎痛(INDO)对 NO/ ET的调节作用 ,采用肝 I/ R模型 ,比较 I/ R组和 INDO组 NO/ ET的变化情况及其与肝 I/ R损伤的关系。再灌注急性期血 NO代谢产物 (NO2 - / NO3- )降低、ET升高致 NO/ ET比值降低 ,血 TNF- α、肝丙二醛 (MDA)及酶的漏出增加 ,肝 ATP含量降低 ,肝损伤加重 ;INDO可阻止再灌注后 NO2 - / NO3-下降、改善 NO/ ET平衡、减轻肝损伤。认为肝 I/ R损伤与 NO/ ET失衡有关 ,INDO对肝 I/ R急性期的保护作用与其对 NO/

关键词：肝缺血再灌注损伤磷脂酶a2抑制剂保护作用一氧化氮内皮素