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风湿病人群硫唑嘌呤代谢酶基因型与药物耐受性的关系

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中华医学杂志 2007年第25期87卷 1734-1737页

作者：詹钟平梁柳琴杨岫岩王一西黄民李昊中山大学附属第一医院风湿科广州510080 中山大学药学院

目的探讨风湿病患者硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）基因型与硫唑嘌呤耐受性的关系。方法采用等位基因特异性的聚合酶链反应（AS-PCR）方法和聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）方法检测200例风湿病患者4种常见TPMT突变等位基因T... 详细信息

目的探讨风湿病患者硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）基因型与硫唑嘌呤耐受性的关系。方法采用等位基因特异性的聚合酶链反应（AS-PCR）方法和聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）方法检测200例风湿病患者4种常见TPMT突变等位基因TPMT^＊2（G238C）、TPMT^＊3A（A719G／G460A）、TPMT^＊3B（G460A）和TPMT^＊3C（A719G）。194例患者使用了硫唑嘌呤（剂量50～150mg／d），并随访观察3个月。结果在200例风湿病患者中检测到4例TPMT^＊3C杂合子，没有检测到TPMT^＊2、TPMT^＊3B、TPMT^＊3A型突变。基因型频率：野生型基因纯合子为98％，杂合子TPMT^＊1／TPMT^＊3C为2％。风湿病患者突变等位基因频率为1％。4例TPMT^＊3C杂合子TPMT活性平均值为（2．44±1．2）U／ml红细胞，196例野生型基因纯合子TPMT活性平均值为（12．24±6．8）U／ml红细胞。TPMT^＊3C杂合子的酶活性均值显著低于野生型基因纯合子，差异有统计学意义。194例使用硫唑嘌呤的患者中18例出现骨髓抑制，2例为严重造血系统危象，6例合并出现肝功能损害。4例TPMT^＊3C杂合子患者除1例未使用硫唑嘌呤外，其余3例均在用药后1个月内出现骨髓抑制，包括2例严重造血系统危象。结论存在TPMT突变等位基因的患者对硫唑嘌呤不耐受，可能发生严重造血系统危象。在用药前检测TPMT基因型对提高治疗的安全性有重要意义。

关键词：甲基转移酶类基因型硫唑嘌呤

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硫唑嘌呤致狼疮性肾炎病人骨髓抑制一例

药学服务与研究 2019年第4期19卷 249-249,291,308页

作者：郭琼逄晓云山西大医院药剂科太原030031 上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科上海200127

狼疮性肾炎(lupus nephritis)的治疗主要分两个阶段:诱导治疗与维持治疗。硫唑嘌呤(azathioprine)由于疗效确切、价格低廉、孕期使用安全等优势,是狼疮性肾炎维持治疗的一线用药。然而,硫唑嘌呤的副作用较多,可引起严重的骨髓抑制[1],... 详细信息

狼疮性肾炎(lupus nephritis)的治疗主要分两个阶段:诱导治疗与维持治疗。硫唑嘌呤(azathioprine)由于疗效确切、价格低廉、孕期使用安全等优势,是狼疮性肾炎维持治疗的一线用药。然而,硫唑嘌呤的副作用较多,可引起严重的骨髓抑制[1],尤其常见于巯嘌呤甲基转移酶(thiopurine S-methyltransferase,TPMT)基因突变的病人。

关键词：硫唑嘌呤狼疮性肾炎骨髓抑制药物副反应报告系统

硫唑嘌呤对大鼠骨髓间充质干细胞增殖、细胞周期和凋亡的影响

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中国病理生理杂志 2012年第5期28卷 785-790页

作者：昝慧黄花荣钟英强吴新环叶小研中山大学孙逸仙纪念医院消化内科广东广州510120 中山大学孙逸仙纪念医院儿科广东广州510120

目的:研究硫唑嘌呤(AZA)对SD大鼠骨髓间充质干细胞(MSCs)增殖、凋亡和细胞周期的影响,为炎症性肠病的临床治疗提供实验依据。方法:含10%FBS的低糖DMEM培养基培养大鼠MSCs,50 mg/L、100 mg/L、200 mg/L、300 mg/L的AZA分别作用于大鼠MSCs... 详细信息

目的:研究硫唑嘌呤(AZA)对SD大鼠骨髓间充质干细胞(MSCs)增殖、凋亡和细胞周期的影响,为炎症性肠病的临床治疗提供实验依据。方法:含10%FBS的低糖DMEM培养基培养大鼠MSCs,50 mg/L、100 mg/L、200 mg/L、300 mg/L的AZA分别作用于大鼠MSCs 24 h、48 h和72 h,用显微镜下直接计数法检测MSCs的增殖情况并绘制生长曲线,用流式细胞术检测MSCs凋亡和细胞周期。结果:MSCs经过3次传代后可纯化。在小于100 mg/L浓度下,AZA对MSCs的增殖、细胞周期与凋亡无显著影响(P>0.05),而AZA在大于200 mg/L浓度下作用72 h后,MSCs生长受到明显抑制,抑制率大于66%,凋亡率明显升高(P<0.05);在300 mg/L浓度下作用72 h时,MSCs的凋亡率则明显降低,而MSCs坏死率明显升高(P<0.05)。在大于200 mg/L的AZA作用下,随着作用时间延长,MSCs进入G0/G1期细胞增多,S期细胞减少(P<0.05)。结论:一定浓度的AZA对大鼠MSCs的增殖、细胞凋亡和细胞周期均有明显的影响。大剂量的AZA会直接造成MSCs死亡。

关键词：骨髓间充质干细胞细胞凋亡细胞周期硫唑嘌呤大鼠

硫唑嘌呤联合美沙拉嗪治疗炎症性肠病致急性骨髓抑制一例报道并文献回顾

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中国全科医学 2019年第23期22卷 2893-2896页

作者：杨元明郑欢黄绍刚张海燕林晓丰广州中医药大学第二临床医学院

硫唑嘌呤(AZA)是一种通过抑制淋巴细胞增殖产生免疫抑制作用的免疫抑制剂,能用于治疗炎症性肠病(IBD),但不良反应发生率高。本文对2017-12-12广东中医药大学第二临床医学院消化内科成功救治的1例口服AZA18个月后联合应用美沙拉嗪2个月... 详细信息

硫唑嘌呤(AZA)是一种通过抑制淋巴细胞增殖产生免疫抑制作用的免疫抑制剂,能用于治疗炎症性肠病(IBD),但不良反应发生率高。本文对2017-12-12广东中医药大学第二临床医学院消化内科成功救治的1例口服AZA18个月后联合应用美沙拉嗪2个月出现急性骨髓抑制的IBD患者的血常规进行分析,并查阅文献发现国内AZA联合美沙拉嗪致骨髓抑制的病例报道较少见,但国外报道较丰富,通过梳理国内外相关文献指出IBD联合用药存在的问题,以期提高临床对IBD诊疗的认识及重视。

关键词：炎性肠疾病硫唑嘌呤美沙拉嗪药物疗法,联合骨髓抑制病例报告文献复习

硫唑嘌呤对大鼠葡萄糖代谢和β细胞功能的影响

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上海医学 1992年第7期15卷 405-407页

作者：顾明君方京冲何德华朱禧星钟学礼第二军医大学附属长征医院内分泌科上海医科大学附属华山医院糖尿病研究室

本研究观察了硫唑嘌呤对大鼠葡萄糖代谢和β细胞功能的影响。给Sprague-Dawley大鼠腹腔注射硫唑嘌呤5或15mg·kg^(-1)·d^(-1)8天,与对照组比较,结果不影响动物体重、血浆葡萄糖、胰岛素及果糖胺水平(P>0.05);但明显降低胰腺胰岛素含量... 详细信息

本研究观察了硫唑嘌呤对大鼠葡萄糖代谢和β细胞功能的影响。给Sprague-Dawley大鼠腹腔注射硫唑嘌呤5或15mg·kg^(-1)·d^(-1)8天,与对照组比较,结果不影响动物体重、血浆葡萄糖、胰岛素及果糖胺水平(P>0.05);但明显降低胰腺胰岛素含量和/或胰岛素释放(P<0.01)和<0.05)。

关键词：硫唑嘌呤胰岛β-细胞

硫唑嘌呤的药物基因型及其在天疱疮治疗中的作用

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中国皮肤性病学杂志 2020年第5期34卷 596-600页

作者：张雪彤潘萌上海交通大学医学院附属瑞金医院皮肤科上海200025

硫唑嘌呤是最常用于天疱疮的免疫抑制剂之一,但骨髓抑制和肝肾毒性等不良反应限制了其临床应用。TPMT基因突变引起的活性下降与硫唑嘌呤的不耐受有关,但亚洲人群该位点突变频率较低。近期研究发现,NUDT15 c.415 C>T基因突变与亚洲人群... 详细信息

硫唑嘌呤是最常用于天疱疮的免疫抑制剂之一,但骨髓抑制和肝肾毒性等不良反应限制了其临床应用。TPMT基因突变引起的活性下降与硫唑嘌呤的不耐受有关,但亚洲人群该位点突变频率较低。近期研究发现,NUDT15 c.415 C>T基因突变与亚洲人群的白细胞减少症等副作用的关系更为密切,该位点的检测有利于指导嘌呤类药物在天疱疮患者中的个体化应用,减少联合治疗方案中糖皮质激素的长期用量。

关键词：硫唑嘌呤天疱疮 NUDT

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硫唑嘌呤在胰腺癌动物模型制作中的应用

重庆医学 2012年第26期41卷 2692-2693,2697,F0002页

作者：吴介恒卢兴兵李荣妍吕智慧黄莎圆子刘梦娜郭素红吉林医药学院检验学院吉林吉林132013

目的筛选建立胰腺癌动物模型最适合成瘤的硫唑嘌呤(AZA)浓度。方法将40只SD大鼠按照AZA浓度的不同分为5组:空白对照组(A组)、2.6mg/kg AZA组(B组)、2.2mg/kg AZA组(C组)、1.8mg/kg AZA组(D组)、1.4mg/kgAZA组(E组),每组8只。A组每天灌服... 详细信息

目的筛选建立胰腺癌动物模型最适合成瘤的硫唑嘌呤(AZA)浓度。方法将40只SD大鼠按照AZA浓度的不同分为5组:空白对照组(A组)、2.6mg/kg AZA组(B组)、2.2mg/kg AZA组(C组)、1.8mg/kg AZA组(D组)、1.4mg/kgAZA组(E组),每组8只。A组每天灌服2mL生理盐水,B、C、D、E组每天灌服相应浓度的AZA生理盐水液2mL。第30天后进行SD大鼠皮下移植Mia PACAⅡ胰腺癌细胞悬液,通过检测大鼠血浆CA24-2和制作胰腺组织病理切片的方法来判断其是否成瘤。结果接种胰腺癌细胞后的第15、20、25、30天,各造模组大鼠血中的CA24-2水平均有不同程度的升高,其中B组在移植后的第15、20、25、30天,体内CA24-2水平分别为(51.56±2.14)、(51.61±1.21)、(54.66±1.02)、(56.00±0.38)U/mL,与C、D、E组比较,差异有统计学意义(P<0.05),且成瘤率最高,为83.3%。此外,胰腺病理切片镜下显示细胞核畸形、细胞大小不等,可见双核细胞及1～2个核仁,细胞核大且深染等病理特征,同时发现在移植部位的淋巴结和胰腺周围的淋巴结肿大。结论当AZA浓度为2.6mg/kg时,最有利于制作大鼠胰腺癌模型。

关键词：胰腺肿瘤硫唑嘌呤疾病模型,动物大鼠

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硫唑嘌呤片在健康人体的生物等效性

中国临床药理学杂志 2010年第1期26卷 37-39页

作者：师少军严慧娟万元胜陈华庭曾繁典华中科技大学同济医学院附属协和医院药剂科武汉430022 华中科技大学同济医学院临床药理研究所武汉430030

目的研究硫唑嘌呤片(免疫抑制剂)在健康人体的相对生物利用度并评价其生物等效性。方法20名健康志愿者自身交叉、单剂量口服硫唑嘌呤受试和参比制剂各100 mg后,用反相高效液相色谱法测定血浆中其代谢物6-巯基嘌呤浓度。应用DAS软件计算... 详细信息

目的研究硫唑嘌呤片(免疫抑制剂)在健康人体的相对生物利用度并评价其生物等效性。方法20名健康志愿者自身交叉、单剂量口服硫唑嘌呤受试和参比制剂各100 mg后,用反相高效液相色谱法测定血浆中其代谢物6-巯基嘌呤浓度。应用DAS软件计算药代动力学参数和相对生物利用度。结果6-巯基嘌呤受试制剂和参比制剂的平均药物浓度-时间曲线均符合一室模型,主要药代动力学参数:t1/2分别为(1.30±0.25),(1.30±0.34)h;tmax分别为(1.25±0.16),(1.24±0.21)h;Cmax分别为(48.44±17.09),(52.32±24.37)μg.L-1;AUC0-t分别为(89.49±19.25),(91.90±25.31)μg.h.L-1;AUC0-∞分别为(96.11±19.74),(98.36±24.66)μg.h.L-1。与参比制剂比较,受试制剂的相对生物利用度F0-t为(99.62±15.29)%,F0-∞为(99.39±13.59)%。结论2种硫唑嘌呤制剂具有生物等效性。

关键词：硫唑嘌呤 6-巯基嘌呤生物等效性反相高效液相色谱

硫唑嘌呤致NUDT15杂合突变天疱疮患者骨髓抑制一例

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中华皮肤科杂志 2017年第12期50卷 912-914页

作者：王莲周燕虹周兴丽吕小岩曾昕李薇四川大学华西医院皮肤科成都610041 四川大学华西医院实验医学科成都610041 四川大学华西口腔医院黏膜科

患者男，49岁，因口腔反复糜烂1年，加重伴皮肤红斑、水疱1个月就诊。结合组织病理和天疱疮抗体检查，确诊为寻常型天疱疮。予泼尼松联合硫唑嘌呤治疗1个月后，白细胞计数和中性分叶核粒细胞计数下降，停用硫唑嘌呤，予重组人粒细胞刺... 详细信息

患者男，49岁，因口腔反复糜烂1年，加重伴皮肤红斑、水疱1个月就诊。结合组织病理和天疱疮抗体检查，确诊为寻常型天疱疮。予泼尼松联合硫唑嘌呤治疗1个月后，白细胞计数和中性分叶核粒细胞计数下降，停用硫唑嘌呤，予重组人粒细胞刺激因子注射液150 μg皮下注射1次后，白细胞计数恢复正常。硫唑嘌呤用药相关基因分型检测示，NUDT15（JZ274）杂合突变型，TPMT＊2、TPMT＊3C、ITPA均为野生纯合型。诊断：硫唑嘌呤致骨髓抑制。

关键词：硫唑嘌呤天疱疮杂合子骨髓 NUDT15