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硝基噻唑衍生物5NTS成药性评价及与10-HDA联合用药研究

硝基噻唑衍生物5NTS成药性评价及与10-HDA联合用药研究

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作者：张茂路齐鲁工业大学

学位级别：硕士

抗生素耐药性问题已成为全球健康领域面临的严峻挑战,对个体和公共卫生系统构成了严重威胁。细菌耐药性的产生导致原本可治的感染难以控制,延长疾病持续时间并增加治疗失败的风险。耐药性感染的死亡率较高,尤其影响免疫力较弱的群体,因... 详细信息

抗生素耐药性问题已成为全球健康领域面临的严峻挑战,对个体和公共卫生系统构成了严重威胁。细菌耐药性的产生导致原本可治的感染难以控制,延长疾病持续时间并增加治疗失败的风险。耐药性感染的死亡率较高,尤其影响免疫力较弱的群体,因此开发全新耐药菌感染治疗的药物刻不容缓。5NTS(5-[（5-nitro-1,3-thiazol-2-yl）sulfanyl]-1,3,4-thiadiazol-2-amine)是基于深度神经网络利用人工智能开发的全新硝基噻唑类衍生物抗生素,它对多种耐药细菌表现出了抗菌活性,是一种新型抗菌候选药物。本课题通过对5NTS的药效、安全性及药代动力学等进行成药性评价,为该药物的商业化开发及临床应用奠定基础。（1）5NTS体外药效学评价:研究发现5NTS具有广谱的抗菌特性,对***（ATCC 25922）、***（ATCC 29213）、MRSA（ATCC 43300）等常见致病菌及耐药菌具有良好的抑制效果,其最小抑菌浓度为0.5-8μg/m L;5NTS可以有效抑制大肠杆菌和变形杆菌的迁徙运动;随着外界环境质子浓度的降低,5NTS的最小抑菌浓度也逐渐降低;5NTS可显著提高细菌细胞内ROS的水平,这可能是其抑菌靶点之一;经过对耐药菌株全基因组测序分析发现金黄色葡萄球菌基因组产生了突变,涉及细菌蛋白质合成（pri A,prm A和rot）,运输（met C和agc S）,甲基化调节（mia B）和硝化还原（nad E）等。（2）5NTS安全性评价:体外细胞毒性实验表明,5NTS在8μM时表现出明显的肾细胞毒性,这与其硝基基团存在密不可分。Ames实验结果表明在11.2μg/皿情况下,5NTS并未表现出明显的致畸变能力。小鼠急性毒性实验表明5NTS的半数致死剂量为2018.3 mg/kg（95%置信区间:1510.0 mg/kg-2738.3 mg/kg）属于低毒化合物。为了评估新型药物对生殖系统的遗传毒性,进行了5NTS小鼠精子致畸实验,结果表明5NTS并未具有明显的生殖细胞毒性;5NTS在1009.1 mg/kg时会导致小鼠骨髓细胞微核率的提高,但是并未超过小鼠标准微核率正常值范围;5NTS连续90天亚慢性毒性实验发现,当其浓度为50.5 mg/kg时对大鼠的体重、饮食、饮水、血液生化指标和器官未表现出显著影响;斑马鱼胚胎毒性实验结果表明5NTS并未表现出任何胚胎致畸毒性。（3）药代动力学研究表明5NTS经口给药后药物吸收与代谢速度快,低剂量组C为40.99 ng/m L,药物的半衰期为10.32 h。在高剂量组中,C为64.25ng/m L,药物的半衰期为8.57 h。5NTS对小鼠肠道菌群影响较弱,在停药后1-2周肠道菌群即可恢复至正常水平。（4）联合用药被视为对抗抗生素耐药性细菌的有效手段,不仅有助于提高治疗效果,还能降低单一抗生素使用带来的选择压力,降低耐药性的发生。10-羟基-2-癸烯酸（10-HDA）是蜂王浆中的一种主要脂肪酸,具有抑菌、抗炎、抗肿瘤等多种生物学活性。本研究表明5NTS与10-HDA联合用药具有相加作用,其中联合用药对大肠杆菌的抑制效果最好,FIC为0.5。1/2×MIC（4μg/m L）5NTS与0.5mg/m L 10-HDA联合用药可以有效抑制大肠杆菌生长,效果与1×MIC（8μg/m L）5NTS接近,将用药剂量降低1倍。同时5NTS与10-HDA联用可以有效提高细菌细胞膜内外电位差与通透性,显著降低细菌内部的ATP含量。这些结果表明10-HDA可以通过提高细菌细胞膜通透性使得更多5NTS进入胞内达到提高其抑菌效果的目的。综上所述,本研究首次对新型硝基噻唑类衍生物抗生素5NTS进行药效学、毒理学及药代动力学等全面的成药性评价,为新型抗菌候选药物的开发及应用奠定了基础。5NTS与10-HDA联合用药可以有效降低5NTS药物的使用,为应对抗生素耐药性问题提供了新的解决方案和有效途径。

关键词：硝基噻唑衍生物成药性评价药代动力学 10-HDA 联合用药

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