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石胆酸通过上调miR-21表达降低核受体PPARαmRNA的稳定性

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南方医科大学学报 2023年第12期43卷 2086-2094页

作者：庞碧滢黄娜娜黄晓霞李馨熊文婷孔波姚焱广州大学生命科学学院广东广州510000

目的探讨石胆酸在转录后水平对PPARαmRNA稳定性的调控。方法构建PPARα3'UTR荧光素酶报告基因载体并转染HepG2细胞,比较两种浓度石胆酸处理后荧光素酶活性的变化。结合生物信息学预测,确定石胆酸诱导下差异表达的miRNAs及其在3'UTR上... 详细信息

目的探讨石胆酸在转录后水平对PPARαmRNA稳定性的调控。方法构建PPARα3'UTR荧光素酶报告基因载体并转染HepG2细胞,比较两种浓度石胆酸处理后荧光素酶活性的变化。结合生物信息学预测,确定石胆酸诱导下差异表达的miRNAs及其在3'UTR上的潜在结合位点,对结合位点进行突变(Mut1、Mut2和Mut1+Mut2),比较石胆酸处理后Mut1、Mut2和Mut1+Mut2荧光素酶活性的变化。利用Westernblot和RT-qPCR检测两种浓度石胆酸处理下信号通路的激活及其下游转录因子基因表达水平,比较不转染对照组和瞬时转染过表达转录因子的PPARα蛋白表达,确定参与石胆酸调控PPARαmRNA稳定性的信号通路和转录因子。结果与对照组相比,100μmol/L石胆酸诱导3'UTR1和3'UTR2片段荧光素酶活力均显著下降超过50%(P石胆酸诱导miR-21和miR-22差异表达,100μmol/L石胆酸诱导miR-21表达上调2.35倍(P石胆酸下调3'UTR1荧光素酶活性51%,而Mut1、Mut2和Mut1+Mut2分别被下调37%、39%、13%。Westernblot显示石胆酸磷酸化ERK1/2,激活ERK1/2信号通路;100μmol/L石胆酸上调转录因子EGR1基因表达水平5.83倍(P石胆酸通过激活肝细胞中ERK1/2信号通路,诱导早期生长应答因子EGR1和miR-21的表达上调,使miR-21作用于3'UTR调控区,降低PPARαmRNA的稳定性,从而减少PPARα基因和蛋白表达水平。

关键词：石胆酸 PPARα miR-21 mRNA稳定性

基于网络药理学的茵陈术附汤抗石胆酸诱导的胆汁淤积性肝损伤作用机制研究

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药学学报 2023年第11期58卷 3366-3378页

作者：章林聪吴家胜田甜李园园王天明马越鸣上海中医药大学中药学院上海201203

茵陈术附汤(Yinchenzhufu decoction,YCZFD)是治疗阴黄证的经典方剂,可改善胆汁淤积性肝损伤,但作用机制尚不完全清楚,本文运用网络药理学、分子对接、动物实验和分子生物学方法,探讨YCZFD抗胆汁淤积性肝损伤机制。采用石胆酸(lithochol... 详细信息

茵陈术附汤(Yinchenzhufu decoction,YCZFD)是治疗阴黄证的经典方剂,可改善胆汁淤积性肝损伤,但作用机制尚不完全清楚,本文运用网络药理学、分子对接、动物实验和分子生物学方法,探讨YCZFD抗胆汁淤积性肝损伤机制。采用石胆酸(lithocholic acid,LCA)诱导的急性胆汁淤积小鼠模型,考察YCZFD给药2周对小鼠肝功能指标及肝脏组织形态学的影响。动物实验经上海中医药大学实验动物福利与伦理委员会批准,伦理编号为:PZSHUTCM190823002。结果显示,YCZFD可降低模型小鼠血生化指标水平,改善肝细胞损伤;运用多个数据库预测YCZFD活性成分与胆汁淤积性肝损伤对应靶点。利用String数据库和Cytoscape软件构建交集靶点PPI网络(protein-protein interaction networks),显示YCZFD抗胆汁淤积性肝损伤可能核心靶点与肿瘤坏死因子、白介素-1β、非受体酪氨酸激酶Src、白介素-6等有关,基于Metascape平台进行GO(gene ontology)和KEGG(kyoto encyclopedia of genes and genomes)富集分析,发现YCZFD抗胆汁淤积性肝损伤可能与其调节肿瘤坏死因子信号通路、核因子-κB信号通路、胆汁分泌等相关,并运用了AutoDockTools软件对YCZFD影响的核心靶点和核心成分进行分子对接验证。为验证网络药理学结果,采用UPLC-MS/MS方法测定小鼠肝脏中胆汁酸谱水平,显示YCZFD使模型小鼠肝脏中游离胆汁酸、牛磺酸结合型胆汁酸和总胆汁酸水平明显下降;通过real-time PCR和Western blot方法,发现YCZFD干预可上调胆汁淤积小鼠肝脏法尼醇X受体及代谢酶(尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1a1)、外排转运体(胆盐外排泵、多药耐药相关蛋白2、多药耐药相关蛋白3等)表达,促进胆汁酸代谢和外排,改善胆汁酸稳态,抑制NOD样受体家族3活化介导的细胞焦亡及炎症反应,改善胆汁淤积性肝损伤。

关键词：茵陈术附汤石胆酸网络药理学胆汁淤积性肝损伤胆汁酸稳态细胞焦亡

几个熊脱氧胆酸工艺杂质与石胆酸中间体的合成工艺研究

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几个熊脱氧胆酸工艺杂质与石胆酸中间体的合成工艺研究

作者：尹振龙湖南大学

学位级别：硕士

原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种慢性胆汁淤积性肝病,熊脱氧胆酸是唯一被FDA批准用于治疗PBC的药物,国内外市场规模已达25亿元,且仍在快速增长。目前,国内未实现以植物源的双降醇(BA)为原料进行熊脱氧胆酸的工业化生产,这是由于原料BA的... 详细信息

原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种慢性胆汁淤积性肝病,熊脱氧胆酸是唯一被FDA批准用于治疗PBC的药物,国内外市场规模已达25亿元,且仍在快速增长。目前,国内未实现以植物源的双降醇(BA)为原料进行熊脱氧胆酸的工业化生产,这是由于原料BA的提纯困难、总反应路线长、部分反应条件苛刻以及反应过程中的杂质的分离与表征尚未完善等原因造成的。石胆酸不仅具有多种生物活性,也可作为原料制备多种具有生物活性的物质,已报道的石胆酸中间体3-氧代-石胆酸酯的合成方法存在耗时、副产物难分离等不足。因此对BA合成熊脱氧胆酸工艺中产生的杂质与石胆酸中间体3-氧代-石胆酸酯的合成工艺进行研究,具有重要的应用价值。本论文的具体工作如下:(1)通过文献调研,共确定9条反应路线,如选择性氧化反应、还原反应、光延反应等,合成了23种熊脱氧胆酸工艺杂质及相关中间体,完善了杂质及其中间体结构表征。其中光延反应、还原反应与羟基选择性保护反应可以应用到其它胆酸体系杂质与奥贝胆酸的合成中,因此对其反应条件进行系统优化。已报道的利用光延反应合成3β-熊脱氧胆酸的方法是通过熊脱氧胆酸甲酯与甲酸、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯在苯或甲苯溶液中反应,产率50～60%。这一方法的不足之一是使用毒性大的苯或甲苯做溶剂,其二是产率较低。为克服这些不足,在综合考察反应选择性、操作安全性与成本后,选择对硝基苯甲酸代替甲酸,干燥的THF为溶剂。最优条件为对硝基苯甲酸、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯与熊脱氧胆酸甲酯的摩尔比为1.8:1.8:1.8:1.0,以THF溶剂,0℃加样搅拌后,缓慢升温至35℃反应12 h,产率72%;在考察羰基还原反应后,选择大位阻的三叔丁氧基氢化铝锂为还原剂,最优条件为3β-羟基-7-酮石胆酸甲酯与三叔丁氧基氢化铝锂的摩尔比为1.0:2.0,在THF溶液中,0℃下搅拌反应4 h,产率91%;在综合考察羟基保护反应的选择性、成本后,选择三甲基乙酰基为C-3位羟基的保护基,最优条件为鹅脱氧胆酸甲酯与三甲基乙酰氯的摩尔比为1.0:1.8,以甲苯为溶剂,吡啶作碱,70℃反应4 h,产率94%。(2)对石胆酸中间体3-氧代-石胆酸甲酯的合成工艺进行研究。副产物3-氧代-5α-石胆酸甲酯与目标产物3-氧代-石胆酸甲酯极性相似,导致其分离困难。过去的报道中常以高活性的Pd/C为催化剂,但是副产物含量较高,约6～11%。本文探索以高活性、高稳定性与具有独特结构的双金属材料纳米Pd-Cu为催化剂催化氢化制备3-氧代-石胆酸甲酯,并对反应条件进行系统性的考察。最优条件为在5 ml混合溶液(Me OH/DCM=4/1,v/v)中,添加6 mg催化剂,26 mg三乙胺,0.1 g原料,在氢气的氛围下,10℃反应9 h,产率92%,反应产物中仅有1～2%的5α-H构型副产物。使用过的纳米Pd-Cu经回收、干燥后依旧可以重复使用。上述研究所合成的化合物结构均通过H NMR、C NMR、MS和熔点测定等手段得到确证。

关键词：甾体熊脱氧胆酸杂质石胆酸工艺优化

石胆酸对小鼠腹腔巨噬细胞内质网应激和凋亡的影响

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山西医科大学学报 2022年第7期53卷 843-848页

作者：成乐乐古丽尼尕尔·吐尔洪江孟子喧荐志洁吴岳张惠西安交通大学第一附属医院心血管内科西安710000 西安交通大学第一附属医院医学影像科

目的观察石胆酸(lithocholic acid,LCA)对小鼠腹腔巨噬细胞内质网应激和凋亡的影响。方法分离原代小鼠腹腔巨噬细胞并培养,待细胞生长至70%融合时,饥饿处理细胞16~18 h,实验组给予不同浓度LCA(10,20,30μmol/L)或给予LCA 30μmol/L干预... 详细信息

目的观察石胆酸(lithocholic acid,LCA)对小鼠腹腔巨噬细胞内质网应激和凋亡的影响。方法分离原代小鼠腹腔巨噬细胞并培养,待细胞生长至70%融合时,饥饿处理细胞16~18 h,实验组给予不同浓度LCA(10,20,30μmol/L)或给予LCA 30μmol/L干预不同时间(1,2,3,4 h),对照组用LCA的溶剂二甲基亚砜(DMSO)干预。提取上述干预后细胞的蛋白,用Western blot检测内质网应激相关分子Chop、p-p38MAPK和凋亡关键分子Caspase-3、cleaved-Caspase-3、PARP、cleaved-PARP。另外,LCA(30μmol/L)干预巨噬细胞1 h,TUNEL检测细胞凋亡情况。结果与对照相比,LCA可显著升高内质网应激相关蛋白Chop和p-p38MAPK的表达,并呈浓度和时间依赖性(P<0.05);与对照相比,LCA可显著升高凋亡相关蛋白cleaved-Caspase-3、cleaved-PARP的表达并呈浓度和时间依赖性(P<0.05),并可诱导巨噬细胞凋亡。结论LCA能够诱导小鼠腹腔巨噬细胞发生内质网应激和凋亡。

关键词：石胆酸小鼠腹腔巨噬细胞内质网应激凋亡

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新型手性不对称脲石胆酸分子裂缝的设计合成

有机化学 2007年第4期27卷 513-518页

作者：周彩娥赵志刚唐晓丽西南民族大学化学与环境保护工程学院成都610041

以刚性的石胆酸甲酯为骨架,手性不对称脲为侧链,通过三光气桥连,设计合成了一类新型的手性分子裂缝.7个分子裂缝均为新化合物,其结构均经1HNMR,IR,MS和元素分析确证,并且考察了其对卤素阴离子Cl-,Br-,I-的识别性能.初步的实验结果表明,... 详细信息

以刚性的石胆酸甲酯为骨架,手性不对称脲为侧链,通过三光气桥连,设计合成了一类新型的手性分子裂缝.7个分子裂缝均为新化合物,其结构均经1HNMR,IR,MS和元素分析确证,并且考察了其对卤素阴离子Cl-,Br-,I-的识别性能.初步的实验结果表明,这类分子裂缝不仅可与所考察的卤素阴离子形成1∶1型超分子配合物,而且对卤素阴离子具有良好的识别选择性.

关键词：石胆酸分子裂缝合成手性不对称脲

2型糖尿病患者血清熊脱氧胆酸、石胆酸水平与糖尿病肾脏病的相关性研究

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临床内科杂志 2022年第10期39卷 679-682页

作者：徐亚南温洪华骆宴施郭茂君张少坤祝群南京医科大学第二附属医院内分泌科南京210011

目的分析2型糖尿病(T2DM)患者糖尿病肾脏病(DKD)的影响因素及血清胆汁酸谱与DKD的相关性。方法选取2019年1月~2020年12月在我科住院的T2DM患者383例,根据DKD临床诊断标准将其分为DKD组(132例)和无DKD(NDKD)组(251例)。收集两组患者的一... 详细信息

目的分析2型糖尿病(T2DM)患者糖尿病肾脏病(DKD)的影响因素及血清胆汁酸谱与DKD的相关性。方法选取2019年1月~2020年12月在我科住院的T2DM患者383例,根据DKD临床诊断标准将其分为DKD组(132例)和无DKD(NDKD)组(251例)。收集两组患者的一般资料(性别、年龄、BMI、血压及糖尿病病程)及实验室检查指标并进行比较。采用Pearson或Spearman相关分析探讨T2DM患者尿白蛋白/肌酐比值(ACR)与临床指标的相关性。采用二元logistic回归分析探讨影响DKD的因素。结果与NDKD组比较,DKD组患者年龄、收缩压(SBP)、糖尿病病程、血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、血尿酸(SUA)水平均升高,而总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、间接胆红素(IBIL)、熊脱氧胆酸(UDCA)、石胆酸(LCA)水平均降低(P<0.05)。Pearson或Spearman相关分析结果显示,T2DM患者ACR与年龄、糖尿病病程、BUN、SCr、SUA均呈正相关,与TBIL、IBIL、UDCA、LCA均呈负相关(P<0.05)。二元logistic回归分析结果显示,年龄、糖尿病病程、SCr为发生DKD的危险因素,而UDCA、LCA为发生DKD的保护因素(P<0.05)。结论T2DM患者血清胆汁酸谱中UDCA、LCA水平降低与DKD的发生有关,可能为DKD防治的一个新靶点。

关键词： 2型糖尿病糖尿病肾脏病熊脱氧胆酸石胆酸

手性不对称脲石胆酸分子裂缝对阴离子的识别研究

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化学研究与应用 2007年第4期19卷 396-400页

作者：刘兴利赵志刚周彩娥西南民族大学化学与环境保护工程学院四川成都610041

以石胆酸为spacer,手性不对称脲为侧链,通过三光气桥连,合成了新的手性不对称脲分子裂缝4 a-4d。这些新化合物的结构经IR,1H NMR,MS和元素分析所证实。利用紫外光谱滴定法考察了其与卤素阴离子的识别性能。结果表明,分子裂缝4a-4d对所... 详细信息

以石胆酸为spacer,手性不对称脲为侧链,通过三光气桥连,合成了新的手性不对称脲分子裂缝4 a-4d。这些新化合物的结构经IR,1H NMR,MS和元素分析所证实。利用紫外光谱滴定法考察了其与卤素阴离子的识别性能。结果表明,分子裂缝4a-4d对所考察的卤素阴离子均具有良好的识别能力,主客体之间形成1:1型超分子配合物,识别作用的主要推动力为氢键。

关键词：石胆酸手性不对称脲阴离子分子裂缝分子识别

高效液相色谱串联质谱法对妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇血清石胆酸的检测及临床意义

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实用妇产科杂志 2011年第3期27卷 214-217页

作者：王晓璐邵勇重庆医科大学附属第一医院重庆400016

目的:探讨石胆酸(LCA)在妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)患者血清中的水平及其与ICP病情程度的关系。方法:分别选取对照组、ICP轻度组、ICP重度组孕妇各20例,采用高效液相色谱串联质谱法检测孕妇血清中包括LCA在内的7种胆酸水平。结果:①对... 详细信息

目的:探讨石胆酸(LCA)在妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)患者血清中的水平及其与ICP病情程度的关系。方法:分别选取对照组、ICP轻度组、ICP重度组孕妇各20例,采用高效液相色谱串联质谱法检测孕妇血清中包括LCA在内的7种胆酸水平。结果:①对照组孕妇血LCA与轻度ICP组和重度ICP组比较,差异有统计学意义(P0.05);轻度ICP组和重度ICP组孕妇血LCA与ALT、AST、DBIL、TBA有相关性(P<0.05)。结论:LCA水平在不同程度ICP孕妇血清中有差异,并且与ICP病情程度存在相关性,可能是引起ICP胎儿不良结局的原因之一。

关键词：妊娠期肝内胆汁淤积症胆汁酸石胆酸高效液相色谱串联质谱

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氨基甲酸酯型石胆酸分子裂缝的微波合成

化学研究与应用 2008年第7期20卷 919-922页

作者：赵志刚西南民族大学化学与环境保护工程学院四川成都610041

A series of new molecular clefts are synthesized in good yields by using lithocholic acid as spacer to bridge different aromatic amines via triphosgene under microwave irradiation.Their structures are characterized by 1H NMR,IR,MS spectra and elemental analysis.Compared with the conventional method,this method is simple,safe,rapid,efficient and eco-friendly.

关键词：石胆酸分子裂缝合成微波辐射