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中华医学超声杂志（电子版） 2022年第8期19卷 837-846页

作者：谢卓晏罗远利乔斌李锦瑞周志益王志刚任建丽重庆医科大学附属第二医院超声科 400010 重庆医科大学超声影像学研究所超声分子影像重庆市重点实验室 400016 重庆市人民医院老年病科 400013

目的制备一种肿瘤归巢穿膜肽tLyp-1介导的载葡萄糖氧化酶(GOD)和全氟正戊烷(PFP)纳米粒(tLyp-1-GOD@PFP NPs),观察其基本表征、体内外超声成像以及对人乳腺癌MDAMB-231细胞的体外靶向及体内外抗肿瘤能力。方法采用乳化法制备tLyp-1-GOD@... 详细信息

目的制备一种肿瘤归巢穿膜肽tLyp-1介导的载葡萄糖氧化酶(GOD)和全氟正戊烷(PFP)纳米粒(tLyp-1-GOD@PFP NPs),观察其基本表征、体内外超声成像以及对人乳腺癌MDAMB-231细胞的体外靶向及体内外抗肿瘤能力。方法采用乳化法制备tLyp-1-GOD@PFP NPs,观察其形态特点,检测其理化性质(粒径、电位、包封率、释药率);低强度聚焦超声(LIFU)辐照纳米粒后,光镜下观察其相变情况,并观察其体内外超声成像效果;激光共聚焦显微镜和流式细胞仪检测纳米粒对MDA-MB-231细胞的靶向能力;使用CCK-8法和流式法评估在LIFU辐照下该纳米粒对MDA-MB-231细胞的抗肿瘤能力;通过荷瘤裸鼠尾静脉注射纳米粒并观察肿瘤体积变化和裸鼠体重以探索其体内抑瘤效果。结果制备的纳米粒呈球形壳核结构,大小均一,其平均粒径为(227.4±12.5)nm,平均电位为(-16.5±2.7)mV,GOD的包封率为(12.93±0.46)%,载药率为(1.62±0.06)%,24 h释药率可达(51.73±3.22)%。光镜下相变和体外超声成像具有辐照时间依赖性。CCK-8和流式细胞仪检测结果证明tLyp-1-GOD@PFP NPs具有良好的生物安全性,并且在LIFU辐照后其抑瘤效果较好。同时,体内实验证实该纳米粒具有良好的超声造影能力和靶向能力,体内治疗结果也表明该纳米粒可有效抑制肿瘤增殖。结论本研究成功制备了tLyp-1介导的载GOD和PFP的相变型纳米粒,对MDA-MB-231细胞具有特异靶向能力,在LIFU辐照下,可实现体内外超声成像,同时产生良好的抗肿瘤效果。

关键词：肿瘤归巢穿膜肽葡萄糖氧化酶相变纳米粒乳腺癌超声诊疗

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血栓靶向相变纳米粒穿透深度与其溶栓效果相关性的实验研究

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临床超声医学杂志 2021年第6期23卷 401-405页

作者：钟毅欣叶曼徐杰张文丽胡柳方霓郭大静重庆医科大学附属第二医院放射科重庆市400010 武汉大学人民医院放射科

目的探讨相变型纳米粒靶向动脉血栓穿透深度及其与体外溶栓效果的相关性。方法通过双乳化法制备一种靶向纤维蛋白的PLGA-PFH-CREKA纳米粒,验证其理化特性。采集新西兰大白兔的动脉血制作动脉血栓模型,分别加入荧光标记的PLGA-PFH-CREKA... 详细信息

目的探讨相变型纳米粒靶向动脉血栓穿透深度及其与体外溶栓效果的相关性。方法通过双乳化法制备一种靶向纤维蛋白的PLGA-PFH-CREKA纳米粒,验证其理化特性。采集新西兰大白兔的动脉血制作动脉血栓模型,分别加入荧光标记的PLGA-PFH-CREKA纳米粒(兔靶向PT组)、PLGA-PFH纳米粒(兔非靶向PT组)、PLGACREKA纳米粒(NPT组),应用1 W/cm2的低强度聚焦超声辐照,记录辐照前后血栓质量,计算溶栓率;使用共聚焦显微镜观察处理后的血凝块切片,测量穿透深度。应用线性回归分析血栓穿透深度与溶栓率的相关性。建立SD大鼠腹主动脉血栓模型,随机分为大鼠靶向PT组和大鼠非靶向PT组,评价其体内靶向能力。结果制备的靶向纤维蛋白的PLGAPFH-CREKA纳米粒平均粒径(297.8±11.82)nm,表面平均电位(1.44±0.22)mV,结构呈均匀球体,分散性好。体外溶栓实验显示,兔靶向PT组、兔非靶向PT组、NPT组对血栓的穿透深度分别为(293.01±24.61)μm、(114.52±23.85)μm、(116.78±28.06)μm,差异有统计学意义(F=96.187,P纳米粒,其对血栓纤维蛋白有良好的靶向性,溶栓效果较好,对血栓穿透性佳,且相变所致溶栓率与血栓穿透深度呈正相关。

关键词：相变纳米粒靶向动脉血栓溶栓率穿透性相关性

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载PTX靶向相变纳米粒联合低强度聚焦超声对卵巢癌细胞的杀伤作用及体外显像的实验研究

载PTX靶向相变纳米粒联合低强度聚焦超声对卵巢癌细胞的杀伤作用...

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作者：高燕玲南昌大学

学位级别：硕士

目的:1.制备载PTX靶向相变脂质纳米粒（PTX-loaded anti-LHRHR targeted phase-change lipid nanoparticles,PTX-anti-LHRHR-PCNPs）,检测其物理及化学性质、载药率、包封率、体外释药情况等。2.探讨载紫杉醇靶向相变脂质纳米粒体外细... 详细信息

目的:1.制备载PTX靶向相变脂质纳米粒（PTX-loaded anti-LHRHR targeted phase-change lipid nanoparticles,PTX-anti-LHRHR-PCNPs）,检测其物理及化学性质、载药率、包封率、体外释药情况等。2.探讨载紫杉醇靶向相变脂质纳米粒体外细胞寻靶能力及对卵巢癌细胞的杀伤作用。3.观察相变脂质纳米粒（phase-change lipid nanoparticles,PCNPs）体外发生液-气相变的条件及增强超声显影的效果。方法:1.按一定比例分别准确称量DSPE-PEG2000-Biotin、DPPC、DPPA,采用薄膜-水化法和乳化法制备载PTX靶向相变脂质纳米粒。马尔文粒径分析仪检测PTX-anti-LHRHR-PCNPs的粒径和表面电位;透射电镜观察其表面形态;高效液相检测含不同质量的紫杉醇的载PTX相变脂质纳米粒的包封率、载药量和体外释药情况;利用免疫荧光法检测LHRHR抗体是否成功连接到相变脂质纳米粒上。2.共聚焦荧光显微镜观察anti-LHRHR-靶向脂质纳米粒的体外寻靶能力,分为以下几组组:抗体封闭+A2780组（a）、非靶向脂质纳米粒+A2780组（b）、anti-LHRHR-靶向脂质纳米粒+A2780组（d）;CCK8法检测载PTX靶向相变脂质纳米粒对细胞活性的影响。3.热致相变过程:在光镜下观察加热板加热的PCNP的液-气相变过程;声致相变过程及超声显像效果:LIFU辐照相变脂质纳米粒,并用超声仪观察PCNP相变后的体外显像情况,探讨最佳LIFU辐照参数。结果:1.载PTX相变脂质纳米乳外观呈乳白色,1000倍光镜下观察,纳米粒粒径等大小均一,分散均匀,无聚集。马尔文粒径分析仪测得的粒径大小平均约为508±11.26 nm,电位约为-30.53±6.34mv;透射电镜结果显示载PTX相变脂质纳米粒呈类圆形,大小均一。高效液相结果显示,随着加入的PTX的质量为3mg时,其包封率为及载药量均较高,分别为（85.33±10.31）%、（28.45±3.44）%;观察48小时内载PTX相变脂质纳米粒的体外释药情况,结果显示1h时,LIFU辐照组的紫杉醇释放量可达到50%,而对照组的释放量约为30%,48h时LIFU辐照组的累计释放量达到95%,对照组的累计释放量约为80%,说明在LIFU辐照下可以加快药物的释放。流式细胞仪检测靶向相变脂质纳米粒与FITC的连接率为（85.58±2.01）%。CCK8检测细胞活性,当加入的相变脂质纳米粒的浓度达到1.5mg/ml时,细胞的活性仍不低于80%,表明所制备的相变脂质纳米粒毒性低,具有较好的生物安全性;LIFU+载PTX相变脂质纳米粒组的细胞增殖抑制率最低。2.利用流式细胞仪结果显示LHRH受体阳性的卵巢癌A2780细胞与靶向相变纳米粒的连结率（86.40±2.85）%;共聚焦显微镜明显的观察到大量靶向相变脂质纳米粒紧密结合在卵巢癌A2780细胞膜上。3.加热板加热到38.5℃左右时,光镜下显示相变脂质纳米粒开始发生相变,由小液滴逐渐准变成微气泡,且随着加热温度越来越高,所产生的气泡数逐渐增多,体积也逐渐增大直至破裂;相变脂质纳米粒在体外37℃水浴条件下,LIFU（5w、30min）时开始出现良好的体外显像效果,并随着时间的延长达1小时之久时,体外显影效果仍然较强;结论:1.成功制备了包封率及载药量较高的载PTX靶向相变脂质纳米粒,并且具有较好的体外主动寻靶能力,从而提高肿瘤局部的药物浓度,减少全身副作用的同时达到更好地治疗效果。2.相变脂质纳米粒在特定的条件下能够发生液-气相变,表现为稳定持久的体外显影效果,有望成为一种新型的超声造影剂。

关键词：相变纳米粒靶向治疗卵巢癌紫杉醇低强度聚焦超声

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肿瘤归巢穿膜肽介导靶向载药相变纳米粒用于乳腺癌体外超声分子成像与治疗研究

肿瘤归巢穿膜肽介导靶向载药相变纳米粒用于乳腺癌体外超声分子成...

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作者：朱蕾蕾重庆医科大学

学位级别：硕士

第一部分肿瘤归巢穿膜肽合成及体外活性研究目的采用固相法人工合成异硫氰酸荧光素(fluorescein isothiocyanate,FITC)标记的新型肿瘤归巢穿膜肽t Ly P-1(CGNKRTR),并于体外检测其肿瘤靶向性及穿膜特性。方法采用Na-芴甲氧羰基(Fmoc)法... 详细信息

第一部分肿瘤归巢穿膜肽合成及体外活性研究目的采用固相法人工合成异硫氰酸荧光素(fluorescein isothiocyanate,FITC)标记的新型肿瘤归巢穿膜肽t Ly P-1(CGNKRTR),并于体外检测其肿瘤靶向性及穿膜特性。方法采用Na-芴甲氧羰基(Fmoc)法固相合成t Ly P-1,并用FITC标记N端。高效液相色谱及质谱仪检测其纯度及分子量;激光共聚焦显微镜及流式细胞仪观察其肿瘤靶向性及穿膜能力;建立三维肿瘤球模型检测其靶向穿膜性;CCK8(cell counting kit-8)评价其细胞毒性。结果合成的FITC-t Ly P-1纯度为99.14%,分子量为1334.7;激光共聚焦显微镜可见FITC-t Ly P-1能靶向聚集到MDA-MB-231细胞膜周围并部分穿膜进入到细胞内,而在HUVEC细胞膜周围未见明显的聚集和穿膜现象;流式细胞仪检测MDA-MB-231细胞内荧光强度值高于HUVEC;FITC-t Ly P-1可穿入MDA-MB-231三维肿瘤球模型内部约120μm;CCK8检测不同浓度的FITC-t Ly P-1对细胞活性没有明显影响(P>0.05)。结论采用固相法成功合成FITC标记的新型肿瘤归巢穿膜肽t Ly P-1,具有乳腺癌MDA-MB-231肿瘤靶向性和穿膜性,能作为一种潜在的肿瘤靶向药物运输载体。第二部分肿瘤归巢穿膜肽介导的靶向载药相变纳米粒制备及体外靶向性、穿膜性研究目的制备一种新型超声分子探针--肿瘤归巢穿膜肽t Ly P-1介导的靶向载10-羟基喜树碱(10-HCPT)的液-气相变型氟碳(PFP)纳米粒(t Ly P-1-10-HCPT-PFP NPs),检测其基本表征,并评价其体外靶向性及穿膜性。方法薄膜水化-声振法制备新型超声分子探针,检测其形态、分布、粒径及表面电位;激光共聚焦显微镜定性观察、流式细胞仪定量分析其体外靶向性和细胞穿膜性;建立三维肿瘤球模型检测纳米粒的靶向穿膜性。结果t Ly P-1-10-HCPT-PFP NPs大小均一、分散性好,粒径为(366.30±11.50)nm,表面电位为(5.70±3.70)m V;激光共聚焦显微镜结果显示t Ly P-1-10-HCPT-PFP NPs可靶向聚集到MDA-MB-231细胞膜周围且部分穿膜进入到细胞质内,而HUVEC细胞膜周围未见明显聚集和穿膜现象;无t Ly P-1肽介导的非靶向载药相变纳米粒(10-HCPT-PFP NPs)在两种细胞周围也未见明显聚集和穿膜现象;流式细胞仪结果显示MDA-MB-231细胞内t Ly P-1-10-HCPT-PFP NPs的荧光强度明显高于其余各组(P纳米粒进入到肿瘤球内部,且距离仅约25μm。结论成功制备了肿瘤归巢穿膜肽t Ly P-1介导的靶向载10-羟基喜树碱(10-HCPT)的液-气相变型氟碳(PFP)纳米粒(t Ly P-1-10-HCPT-PFP NPs),其能有效地靶向乳腺癌MDA-MB-231细胞并穿膜进入细胞质内及肿瘤球内部,为后续实验奠定了基础。第三部分肿瘤归巢穿膜肽介导的靶向载药相变纳米粒体外超声成像及靶向治疗研究目的制备一种新型超声分子探针--肿瘤归巢穿膜肽t Ly P-1介导的靶向载10-羟基喜树碱(10-HCPT)的液-气相变型氟碳(PFP)纳米粒(t Ly P-1-10-HCPT-PFP NPs),评价其体外超声成像及对乳腺癌MDA-MB-231细胞的体外治疗效果。方法高效液相色谱仪检测所制备纳米粒10-HCPT的包封率及载药率;加热板加热和低强度聚焦超声仪(low intensity focused ultrasound,LIFU)辐照后观察纳米粒液气相变及体外超声成像效果;流式细胞仪检测纳米粒对MDA-MB-231细胞早晚期凋亡影响,CCK8检测纳米粒对MDA-MB-231细胞毒性作用。结果本实验制备的t Ly P-1-10-HCPT-PFP NPs中10HCPT的包封率为86.04±4.27%,载药率为7.82±0.38%。t Ly P-1-10-HCPT-PFP NPs加热到45℃可致相变,此外一定功率的LIFU辐照后也可致相变并能增强超声成像(P<0.05);t Ly P-1-10-HCPT-PFP NPs联合LIFU辐照后,MDA-MB-231早晚期凋亡率明显增加,细胞毒性也明显增加,且高于其他各组(P<0.05)。结论本实验所制备的t Ly P-1-10-HCPT-PFP NPs在一定功率的LIFU辐照后能增强超声成像,靶向破坏微泡后释放药物可实现更佳的治疗效果。

关键词：肿瘤归巢穿膜肽固相合成三维肿瘤球相变纳米粒靶向性穿膜性 10-羟基喜树碱低强度聚焦超声超声成像靶向治疗

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