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盐酸埃他卡林对[^3H]格列本脲与动脉平滑肌KATP结合和解离动力学过程的影响以及与核苷酸的交互作用

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中国药理学通报 2004年第4期20卷 402-408页

作者：何华美龙超良汪海军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

目的　研究盐酸埃他卡林 (Iptakalimhydrochloride,Ipt)对 [3 H]格列本脲 (glibenclamide,Gli)与大鼠血管平滑肌ATP敏感性钾通道 (ATP sensitivepotassiumchannel,KATP)的硫脲受体(Sulfonylureareceptor,SUR2B)结合和解离动力学过程的影响 ,并比较其作用特点与核苷酸类物质的异同点及它们之间的交互效应。方法　KATP拮抗剂 [3 H]Gli与大鼠去内皮主动脉平滑肌特异性结合与解离的动力学试验。结果　 (1 )在浓度为 1 0pmol·L-1 ～ 0 5mmol·L-1 范围内 ,Ipt不能取代SUR2B与 [3 H]Gli2 0 0 3 0 616收稿 ,2 0 0 3 112 5修回国家新药研究与发展重点项目 ,No 9690 10 10 1;国家“863”计划重大专项 ,No 2 0 0 2AA2Z3 13 7作者简介 :何华美 ,男 ,3 6岁 ,博士 ,副教授。研究方向 :心血管药理学。E mail:longchaoliang @sohu .com ;汪　海 ,男 ,40岁 ,研究员 ,博士生导师。研究方向 :心血管药理和新药。通讯作者。Tel :86 10 6693 2 65 1,Fax:86 10 682 1165 6,E mail:wh @nic.***.ac .cn之间的特异性结合。Ipt 1 0 0 μmol·L-1 调节 [3 H]Gli与SUR2B特异性结合的动力学过程的特征为抑制其结合动力学过程 ,使其结合速率减慢 ,结合幅度降低 ;促进其解离动力学过程 ,使其解离速率加快 ,解离幅度增加。 (2 )

关键词：核苷酸盐酸埃他卡林 [^3H]格列本脲 ATP敏感性钾通道硫脲受体

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盐酸埃他卡林对高血压肾脏损害的保护作用

中华内科杂志 2005年第10期44卷 769-772页

作者：薛浩刘国树汪海解放军总医院南楼心内科北京100853 军事医学科学院毒物药物研究所

目的研究盐酸埃他卡林(Ipt)对自发性高血压大鼠(SHR)肾脏损害的实验治疗学作用。方法将30只SHR分为Ipt1、3、9mg·kg-1·d-13个剂量组,贝那普利3mg·kg-1·d-1治疗组及SHR空白对照组,另设同月龄WKY大鼠为正常对照,灌胃给药每天1次,给药1... 详细信息

目的研究盐酸埃他卡林(Ipt)对自发性高血压大鼠(SHR)肾脏损害的实验治疗学作用。方法将30只SHR分为Ipt1、3、9mg·kg-1·d-13个剂量组,贝那普利3mg·kg-1·d-1治疗组及SHR空白对照组,另设同月龄WKY大鼠为正常对照,灌胃给药每天1次,给药12周,观察其对大鼠的血压、心率、尿蛋白、肾组织病理改变以及血液和肾组织内皮素(ET-1)和转化生长因子(TGF)-β1影响。结果实验12周内,SHR对照组血压和心率进行性增高。Ipt3个剂量组均能有效降低SHR的血压,Ipt3、9mg·kg-1·d-1还可抑制SHR心率加快的趋势。而且Ipt1、3、9mg·kg-1·d-1均可减少尿蛋白排泄量,延缓肾小动脉的重塑,改善肾功能,降低SHR血液及肾组织ET-1和TGF-β1浓度的含量。但Ipt3、9mg·kg-1·d-1剂量组延缓SHR肾小动脉的重塑较1mg·kg-1·d-1剂量组明显。结论Ipt1、3、9mg·kg-1·d-1剂量组均在有效地控制SHR血压的同时,对SHR肾脏具有保护作用,此作用可能与其抑制血液及肾组织局部ET-1和TGF-β1水平有关。

关键词：盐酸埃他卡林肾脏自发性高血压大鼠

盐酸埃他卡林对心肌ATP-敏感性钾通道的作用

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中国药理学通报 2004年第2期20卷 166-172页

作者：崔文玉龙超良朱庆磊汪海军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

目的　在急性分离的豚鼠心室肌细胞上观察盐酸埃他卡林 (iptakalimhydrochloride ,Ipt)对钾电流的影响 ;研究Ipt对 [3 H]格列本脲 (glibenclamide ,Gli)与心肌ATP敏感性钾通道 (ATP sensitivepotassiumchannel,KATP)的硫脲受体(Sulfonylureareceptor,SUR2A)结合特征以及 [3 H]Gli与心肌膜KATP结合和解离动力学过程的影响 ,以评价Ipt对心肌KATP的作用。方法　分离豚鼠心室肌细胞 ,用全细胞记录技术记录细胞钾电流 ,通过浴槽内灌流给药 ,观察盐酸埃他卡林对钾电流的影响。KATP拮抗剂 [3 H]Gli与大鼠心肌膜特异性结合与解离的动力学试验。结果　①Ipt在浓度为 1和10 0 μmol·L-1时 ,均可明显引起豚鼠心室肌外向钾电流I U曲线上移 ,Ipt作用后 5min内细胞外向钾电流强度分别增强为初始电流强度的 12 4 9%± 9 5 % (n =5 )和 15 1 6 %±11 2 % (n =7) ,与溶媒对照组 (6 9 8%± 3 5 % ,n =7)比较差异均有统计学意义 (P <0 0 1)。在相同条件下 ,KATP开放剂吡那地尔 (pinacidil,Pin)的作用与之相似 ,也可明显引起豚鼠心室肌外向钾电流I U曲线上移 ,显著增强细胞外向钾电流。②非标记Gli与 [3 H]Gli和大鼠心肌膜标本在 2 5℃孵育 6 0min ,可浓度依赖性地抑制 [3 H]Gli与心肌膜SUR2A的特异性结合 ,其IC50 值为 (

关键词：盐酸埃他卡林 [^3H]格列本脲吡那地尔 ATP敏感性钾通道硫脲受体

盐酸埃他卡林对谷氨酸所致PC12细胞损伤的保护作用

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中国药理学通报 2003年第6期19卷 640-642页

作者：张颖丽汪海军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

目的研究盐酸埃他卡林(Ipt)对谷氨酸(Gli)所致细胞损伤的保护作用。方法采用培养PC12细胞,MTT法测细胞存活率。结果 Ipt 1×10^(-10)～1×10^(-4)mol·L^(-1)可拮抗Glu介导的神经毒作用,提高细胞存活率,该保护作用可被10 μmol·L^(-1... 详细信息

目的研究盐酸埃他卡林(Ipt)对谷氨酸(Gli)所致细胞损伤的保护作用。方法采用培养PC12细胞,MTT法测细胞存活率。结果 Ipt 1×10^(-10)～1×10^(-4)mol·L^(-1)可拮抗Glu介导的神经毒作用,提高细胞存活率,该保护作用可被10 μmol·L^(-1)格列苯脲(ATP敏感性钾通道拮抗剂)所取消。结论 Ipt可拮抗Glu介导的神经毒作用,该保护作用可能与ATP敏感性钾通道相关。

关键词：盐酸埃他卡林 PC12细胞谷氨酸

盐酸埃他卡林对高糖致内皮细胞粘附分子基因过度表达的调节作用

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中国药理学通报 2006年第7期22卷 807-811页

作者：段智变汪海军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

目的观察盐酸埃他卡林（iptakalim hydrochloride，Ipt）对D-葡萄糖（D—glucose）诱导的牛主动脉内皮细胞单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、细胞间粘附分子-1（intercellular adhesive molecule-1，ICAM-1）、血管细胞粘附分子-1（vascular cell adhesive moleculel-1，VCAM-1）mRNA过度表达的调节作用。方法以β2-微球蛋白为内参，应用逆转录-聚合酶链式反应技术检测空白对照组、高浓度D-葡萄糖模型组和Ipt组内皮细胞MCP-1、ICAM-1、VCAM-1mRNA表达水平的变化。结果 0．01～10μmol·L^-1的Ipt分别与内皮细胞孵育20h，再给予浓度为25mmol·L^-1的D-葡萄糖孵育16h后，与空白对照组相比，高糖模型组MCP-1、ICAM-1、VCAM-1mRNA表达升高；与高糖模型组相比，1～10μmol·L。Ipt可抑制MCP-1、ICAM-1mRNA表达上调，而对VCAM-1mRNA表达上调无明显影响。结论高浓度D-葡萄糖可诱导牛主动脉内皮细胞MCP-1、ICAM-1和VCAM-1mRNA表达水平增加，Ipt对高糖诱发的内皮细胞损伤具有保护作用。

关键词：盐酸埃他卡林 D-葡萄糖内皮细胞细胞粘附分子

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盐酸埃他卡林对大鼠血压及心脏功能的影响

中国药理学通报 2003年第2期19卷 227-229页

作者：刘蔚肖文彬路新强汪海解放军309医院临床药理科北京100091 军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

盐酸埃他卡林是军事医学科学院毒物药物研究所自行设计合成的脂肪踵胺类化合物，动物实验表明它具有选择性抗高血压作用，即对清醒正常血压大鼠的血压影响较轻，对清醒高血压大鼠的血压影响明显，降压强度与动物血压高低相关。传统的降... 详细信息

盐酸埃他卡林是军事医学科学院毒物药物研究所自行设计合成的脂肪踵胺类化合物，动物实验表明它具有选择性抗高血压作用，即对清醒正常血压大鼠的血压影响较轻，对清醒高血压大鼠的血压影响明显，降压强度与动物血压高低相关。传统的降压作用机制不能解释其抗高血压作用，进一步的研究证明盐酸埃他卡林抗高血压作用的机制是作用于ATP敏感性K~+通道，使细胞膜发生超极化，降低细胞内的钙离子浓度，而导致血管扩张，血压下降，属ATP敏感性K~+通道开放剂。为进一步了解盐酸埃他卡林心血管作用的特点，本文在自发性高血压大鼠及麻醉的Wistar大鼠上，观察盐酸埃他卡林的心血管作用，并与1987年在丹麦上市的ATP敏感性K~+通道开放剂吡那地尔及传统的二氢吡啶类Ca~（2+）通道拮抗剂硝苯地平相比较。

关键词：高血压盐酸埃他卡林大鼠血压心脏功能

盐酸埃他卡林对PD模型大鼠脑内突触体谷氨酸摄取的影响

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中国药理学通报 2004年第1期20卷 65-68页

作者：杨彦玲孟长虹丁建花胡刚南京医科大学药理及神经生物学教研室南京210029

目的　研究谷氨酸转运体功能改变与帕金森病(Parkinson’sdisease ,PD)发病的相关性 ,探讨新型ATP敏感性钾通道 (ATPsensitivepotassiumchannel,KATP)开放剂盐酸埃他卡林 (Iptakalimhydrochloride ,Ipt)对PD模型大鼠脑内突触体摄取谷氨酸的影响及其机制。方法　采用 6 hydrox ydopamine(6 OHDA)建立PD大鼠模型 ,制备脑组织突触体 ;用同位素标记法测定L [3 H] glutamate摄取活性。结果　PD模型大鼠纹状体和皮层的谷氨酸转运功能明显降低 ;Ipt(10、5 0和 10 0 μmol·L-1)具有恢复转运功能的作用 ,此作用可被KATP阻断剂Glibenclamide (2 0 μmol·L-1)逆转。结论　谷氨酸转运体功能下降与PD发病密切相关 ;Ipt通过激活KATP发挥促进谷氨酸摄取的作用。

关键词：盐酸埃他卡林 ATP敏感性钾通道谷氨酸转运体帕金森病

盐酸埃他卡林对大鼠局灶性脑缺血后脑组织损伤和血液流变学的作用

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中国药理学通报 2005年第5期21卷 575-579页

作者：刘蔚汪海中国人民解放军总医院第309临床部药剂科北京100091 军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

目的研究盐酸埃他卡林(Ipt)对局灶性脑缺血后脑组织损伤保护作用及对血液流变学变化的影响。方法线栓法阻断SD大鼠大脑中动脉造成大鼠局灶性脑缺血。神经功能行为学评分参考Longa法,脑水肿形成检测采用Ellis公式,TTC染色法测定脑梗死范... 详细信息

目的研究盐酸埃他卡林(Ipt)对局灶性脑缺血后脑组织损伤保护作用及对血液流变学变化的影响。方法线栓法阻断SD大鼠大脑中动脉造成大鼠局灶性脑缺血。神经功能行为学评分参考Longa法,脑水肿形成检测采用Ellis公式,TTC染色法测定脑梗死范围。以DPH为荧光探针,采用荧光偏振法测定脑缺血6h后红细胞膜脂流动性,微粘度。结果脑缺血6h后,脑梗死范围达对侧脑半球的(24.75±6.66)%,预防性给予Ipt(1.0～4.0mg·kg-1,ip)可使脑梗死范围分别减少0.95%,6.6%(P盐酸埃他卡林对局灶性脑缺血引起的脑损伤有一定的保护作用。

关键词：盐酸埃他卡林局灶性脑缺血红细胞膜脂流动性微粘度尼莫地平

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盐酸埃他卡林对大鼠离体工作心脏功能的影响

中国药理学通报 2002年第3期18卷 349-351页

作者：刘蔚龙超良路新强肖文彬汪海北京市海淀区解放军309医院临床药理科北京100091 军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

盐酸埃他卡林是军事医学科学院毒物药物研究所在新药研究中发现的一个结构新颖的抗高血压药物。在清醒自发性高血压大鼠上，埃他卡林降压作用确切、平稳、持久、对心率影响轻，且具有选择性抗高血压作用，同时盐酸埃地卡林的降压作用既... 详细信息

盐酸埃他卡林是军事医学科学院毒物药物研究所在新药研究中发现的一个结构新颖的抗高血压药物。在清醒自发性高血压大鼠上，埃他卡林降压作用确切、平稳、持久、对心率影响轻，且具有选择性抗高血压作用，同时盐酸埃地卡林的降压作用既可被ATP敏感性K~通道拮抗剂格列本脲所对抗也可被格列本脲所预防，格列本脲的对抗效应具有剂量依赖性，提示盐酸埃他卡林的降压作用可能与心血管ATP敏感性K~+通道有关。

关键词：离体工作心脏盐酸埃他卡林 ATP敏感性K^+通道