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处方设计及冻干工艺对注射用盐酸吡柔比星稳定性的影响

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中国现代应用药学 2022年第15期39卷 1979-1983页

作者：杜加秋董福霞蔡邱华易芬芬邵婷婷瀚晖制药有限公司杭州311400

目的制备盐酸吡柔比星冻干制剂,考察处方设计及冻干工艺对产品质量的影响。方法采用冻干工艺制备注射用吡柔比星,分别考察赋形剂种类和用量、中间体配液pH值控制及冻干曲线设计对吡柔比星稳定性的影响。结果通过处方和工艺筛选,选择... 详细信息

目的制备盐酸吡柔比星冻干制剂,考察处方设计及冻干工艺对产品质量的影响。方法采用冻干工艺制备注射用吡柔比星,分别考察赋形剂种类和用量、中间体配液pH值控制及冻干曲线设计对吡柔比星稳定性的影响。结果通过处方和工艺筛选,选择乳糖作为赋形剂,最优处方赋形剂用量为每瓶90 mg,最优成盐pH值为3.7~3.9,中间体pH控制范围在5.0~6.0内无显著性差异,预冻工艺选择先迅速降温至–50℃后再升温至–20℃,继续降温至–50℃的退火程序,2次干燥时间为600 min时产品水分为0.3%,继续延长时间水分不再下降。结论通过处方和工艺筛选,确定了最优处方工艺。

关键词：盐酸吡柔比星注射剂冻干曲线配液工艺处方设计

不同剂量盐酸吡柔比星预防膀胱移行细胞癌术后复发的疗效

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中国老年学杂志 2012年第3期32卷 615-616页

作者：胡映波林媛珍吴勇罗仪习小庆史子敏南昌大学第二附属医院泌尿外科江西南昌330006

膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤,其生物学行为具有多发、复发和侵袭等特征。文献表明〔1〕,三维适形放疗同步吉西他滨化疗加吡柔比星热灌注化疗治疗老年晚期膀胱癌疗效较好,可明显提高近期疗效及改善症状,不良反应稍有增加,但患者能耐受。

关键词：盐酸吡柔比星膀胱移行细胞癌复发率并发症预防

二氯乙酸盐增强盐酸吡柔比星杀伤肝癌细胞的研究

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第三军医大学学报 2016年第6期38卷 570-574页

作者：闫小晶倪振洪吴亚冉梁书龙秦利燕何凤田连继勤第三军医大学基础医学部生物化学与分子生物学教研室重庆400038 第三军医大学学员旅11营重庆400038 第三军医大学西南医院血液科重庆400038

目的探讨二氯乙酸盐(Dichloroacetate,DCA)增强盐酸吡柔比星(Pirarubicin,THP)杀伤肝癌细胞的效果及可能机制。方法用40μmol/L DCA与不同浓度(0、200、400、600、800μmol/L)盐酸吡柔比星(THP)联合处理肝癌Hep G2细胞24 h,采用CCK-8法检测对细胞增殖的影响。然后用40μmol/L二氯乙酸盐与600μmol/L盐酸吡柔比星联合处理肝癌Hep G2细胞24 h,用Western blot检测细胞中PARP的表达变化及JNK的磷酸化水平;用DCFH-DA荧光探针检测细胞内ROS的水平。结果 DCA可显著增强不同浓度THP对肝癌Hep G2细胞的杀伤效果,与PBS组相比具有统计学差异(P<0.05);DCA联合THP处理24 h可显著升高细胞内的ROS水平,与PBS联合THP组相比具有统计学差异(P<0.05);此外,DCA联合THP可使Hep G2细胞中凋亡相关分子PARP的剪切明显增加,并增强JNK的磷酸化水平。抗氧化剂NAC可显著降低DCA与THP联合处理对Hep G2细胞中JNK的激活作用。结论 DCA可显著增强THP杀伤肝癌细胞效应,其机制可能与ROS/JNK通路的激活有关。

关键词：二氯乙酸盐肝癌盐酸吡柔比星活性氧簇 c-Jun氨基末端激酶

预设靶标免疫靶向盐酸吡柔比星治疗小鼠S180肉瘤的试验研究

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实用医学杂志 2009年第20期25卷 3392-3395页

作者：张婧贺江虹董雅璐王勇强张积仁兰州军区乌鲁木齐总医院肿瘤科乌鲁木齐市830002 南方医科大学珠江医院肿瘤中心广州市510280

目的:制备小鼠抗人IgG-葡聚糖-盐酸吡柔比星(THP)免疫靶向偶联物,在肿瘤组织中接种人IgG非特异性靶点,探讨人造靶点免疫导向治疗肿瘤的可行性。方法:制备小鼠抗人IgG-葡聚糖-THP偶联物,建立荷瘤小鼠模型。采用ELISA法测定小鼠抗人IgG-... 详细信息

目的:制备小鼠抗人IgG-葡聚糖-盐酸吡柔比星(THP)免疫靶向偶联物,在肿瘤组织中接种人IgG非特异性靶点,探讨人造靶点免疫导向治疗肿瘤的可行性。方法:制备小鼠抗人IgG-葡聚糖-THP偶联物,建立荷瘤小鼠模型。采用ELISA法测定小鼠抗人IgG-葡聚糖-THP偶联物抗体活性;体外细胞毒性实验(四甲基偶氮唑蓝法)比较分析小鼠抗人IgG、THP、小鼠抗人IgG-葡聚糖-THP对S180细胞的毒性作用;比较THP、小鼠抗人IgG-葡聚糖-THP、小鼠抗人IgG-葡聚糖-THP+人IgG的抑瘤作用及对荷瘤小鼠生存时间的影响。结果:制备的偶联物中,小鼠抗人IgG、葡聚糖与THP物质的量比为1∶2.5∶54;偶联物保留了小鼠抗人IgG抗体活性;体外细胞毒性实验表明偶联物对S180细胞有体外杀伤作用。小鼠抗人IgG-葡聚糖-THP+肿瘤中接种人IgG组对小鼠移植性S180肉瘤的抑瘤率达34.3%,并可延长荷瘤小鼠的生存时间。结论:通过在肿瘤组织中接种IgG非特异性靶点,用抗人IgG单克隆免疫靶向THP治疗小鼠S180肉瘤较对照组具有明显靶向作用。

关键词：肉瘤180 盐酸吡柔比星免疫靶向偶联物小鼠肉瘤细胞S180 抑瘤率

细胞自噬在宫颈癌细胞抵抗盐酸吡柔比星中的作用及机制研究

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细胞自噬在宫颈癌细胞抵抗盐酸吡柔比星中的作用及机制研究

作者：吴亚冉第三军医大学

学位级别：硕士

研究背景及目的:宫颈癌是妇科肿瘤中常见的恶性肿瘤,其发病率仅次于乳腺癌,是威胁女性生命健康的第二大恶性肿瘤。近年来的临床数据显示,宫颈癌的发病有年轻化发展的趋势,且晚期宫颈癌治愈难、易复发,然而目前的治疗手段毒副作用大,因... 详细信息

研究背景及目的:宫颈癌是妇科肿瘤中常见的恶性肿瘤,其发病率仅次于乳腺癌,是威胁女性生命健康的第二大恶性肿瘤。近年来的临床数据显示,宫颈癌的发病有年轻化发展的趋势,且晚期宫颈癌治愈难、易复发,然而目前的治疗手段毒副作用大,因此亟需寻找有效的宫颈癌治疗手段。在可用于宫颈癌治疗的化疗药物中,盐酸吡柔比星为第三代蒽环类抗肿瘤药物。临床试验证明,盐酸吡柔比星还可用于膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌等多种实体肿瘤的治疗,治疗过程中引起的免疫抑制、胃肠道刺激等毒副作用均较顺铂等化疗药物小,具有良好的临床应用前景。但宫颈癌的临床Ⅱ期实验结果显示,大部分宫颈癌患者对盐酸吡柔比星的治疗不敏感。因此,探讨宫颈癌细胞抵抗盐酸吡柔比星的相关机制,寻找相应增敏措施,将有助于宫颈癌的临床治疗。细胞自噬是真核细胞在遭受外界生存环境压力时启动的通过降解自身物质并利用降解产物而补充细胞存活需求的过程。越来越多的研究表明,无论是肿瘤细胞本身对化疗的不敏感,还是后天化疗过程中获得的治疗抵抗,细胞自噬均发挥了重要作用。研究表明,细胞自噬在膀胱癌、乳腺癌等对盐酸吡柔比星及其同类药物的治疗抵抗中发挥重要作用,提示细胞自噬可能是宫颈癌细胞对盐酸吡柔比星治疗不敏感的重要机制。因此,本研究的目的在于探讨细胞自噬在宫颈癌细胞抵抗盐酸吡柔比星中的作用及其分子机制,从而为设计针对性的增敏策略提供依据。研究内容及研究方法:第一部分细胞自噬促进宫颈癌细胞对盐酸吡柔比星治疗抵抗1.验证盐酸吡柔比星对宫颈癌细胞存活及死亡的影响。2.确定盐酸吡柔比星对自噬的诱导作用。3.通过联合使用自噬抑制剂,确定细胞自噬在盐酸吡柔比星杀伤宫颈癌细胞中的作用。第二部分miR34c-5p/ATG4B通路在宫颈癌细胞中介导了盐酸吡柔比星诱导的保护性细胞自噬反应1.经盐酸吡柔比星处理后,分别在m RNA水平及蛋白水平筛选宫颈癌细胞中表达变化最明显的自噬相关分子,并结合基因沉默技术评估其对盐酸吡柔比星所诱导细胞自噬反应的影响,以确定该分子在这一过程中的作用。2.通过双萤光素酶报告基因实验确定盐酸吡柔比星对ATG4B基因转录活性的影响;通过RNA半衰期实验确定盐酸吡柔比星对ATG4B m RNA稳定性的影响。3.分析并筛选靶向ATG4B的micro RNAs,通过RNA半衰期实验确定其在盐酸吡柔比星稳定ATG4B m RNA过程中发挥的作用,通过双萤光素酶报告基因实验证实该micro RNA与ATG4B m RNA间作用的方式及靶点。4.验证miR34c-5p介导的ATG4B下调在盐酸吡柔比星诱导的细胞自噬、细胞凋亡以及抑制细胞存活过程中的作用。5.移植瘤实验体内检测盐酸吡柔比星对miR34c-5p及ATG4B表达的影响。第三部分miR34/ATG4B信号通路在调节细胞自噬过程中的普遍意义1.验证表柔比星及多柔比星是否诱导宫颈癌细胞的保护性细胞自噬反应,以及靶向抑制miR34c-5p或ATG4B能否增敏药物的杀细胞效果。2.检测雷帕霉素诱导的自噬反应中ATG4B、miR34的变化,以及靶向miR34、ATG4B对雷帕霉素诱导的自噬反应是否有影响。根据上述实验内容,主要用到的研究方法有:1.宫颈癌细胞系C33A、Si Ha、He La细胞及卵巢癌SKOV3的体外培养及传代。***-8实验检测细胞的生长抑制情况。3.台盼蓝染色实验检测细胞的死亡率。4.流式细胞术、Hoechst 33342染色检测细胞的凋亡情况。***-time PCR及Western blot检测细胞中m RNA、蛋白的表达变化。6.分子克隆技术构建质粒。7.瞬时转染技术实现细胞内分子表达量的改变。8.荧光显微镜下观察自噬小点阳性细胞率的改变,确定自噬水平的变化。9.双萤光素酶报告基因实验检测目的基因5’端或3’端活性的改变。***合成抑制实验检测目的基因m RNA稳定性的改变。11.动物实验证实盐酸吡柔比星对在体宫颈癌的影响。结果:1.盐酸吡柔比星在诱导宫颈癌细胞凋亡的同时还诱导了保护性细胞自噬反应,这是导致宫颈癌细胞对盐酸吡柔比星不敏感的重要机制。2.在宫颈癌细胞中,自噬相关分子ATG4B介导了盐酸吡柔比星诱导的保护性细胞自噬反应。3.在盐酸吡柔比星诱导的保护性细胞自噬反应中,ATG4B上调是由于其自身m RNA稳定性的增强,而不是转录活性的增加。***34a及miR34c-5p均可靶向ATG4B m RNA的3′非翻译区而调节ATG4B的表达水平,但在盐酸吡柔比星处理的宫颈癌细胞中,仅miR34c-5p发挥作用。***34c-5p/ATG4B信号通路在宫颈癌细胞中介导了盐酸吡柔比星诱导的保护性细胞自噬反应。6.移植瘤小鼠实验进一步证实盐酸吡柔比星对在体宫颈癌细胞同样可以诱导miR34c-5p/ATG4B/自噬信号机制的发生。***

关键词： ATG4B 细胞自噬宫颈癌盐酸吡柔比星 miR34c-5p

二氯乙酸盐增敏盐酸吡柔比星抗HCC的作用及机制研究

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二氯乙酸盐增敏盐酸吡柔比星抗HCC的作用及机制研究

作者：闫小晶第三军医大学

学位级别：硕士

研究背景及目的:肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)已被认为是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,每年约有60万患者死于该疾病。HCC患者复发率很高,由于局部浸润和肝内转移,即使使用根治性治疗,晚期肝癌患者往往由于肿瘤的扩散与浸... 详细信息

研究背景及目的:肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)已被认为是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,每年约有60万患者死于该疾病。HCC患者复发率很高,由于局部浸润和肝内转移,即使使用根治性治疗,晚期肝癌患者往往由于肿瘤的扩散与浸润而预后较差,并且5年存活率小于5%。目前对HCC的治疗手段有手术、放疗、化学疗法和靶向分子治疗等,但是这些治疗手段一方面常常不能完全去除最小的残留癌细胞,包括小的病变和肿瘤转移,另一方面,在治疗期间通常存在耐药性和不良作用。而经肝动脉插管化疗(Transcatheter arterial chemoembolization,TACE)就是经导管既给化疗药物,又给栓塞剂的一种化疗方法,通过两种途径联合作用消灭肿瘤,是治疗不可进行手术切除的HCC患者的一种有效和安全的策略。盐酸吡柔比星(Pirarubicin,THP)属多柔比星的衍生物,由阿霉素和二氢吡喃合成的蒽环类抗肿瘤抗生素。作为DNA的嵌入剂,THP已经显示出降低HCC患者肿瘤活性的功效。已广泛用于临床上进行经导管动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌,对治疗多种肿瘤较阿霉素毒副作用小,具有较好的效果。研究THP对HCC细胞的杀伤作用对于HCC患者是有益的。二氯乙酸盐(Dichloroacetate,DCA)是一种丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)的抑制剂,可以通过下调由PDK控制的丙酮酸脱氢酶(PDH)磷酸化(p-PDH)抑制肿瘤的恶性增殖。此外,DCA可以显著增强多种化疗药物的抗瘤效应。然而,DCA增敏THP抗HCC的作用还未有相关研究。因此,该研究的目的在于验证DCA对THP杀伤HCC细胞的增敏作用,并探讨相关分子机制,从而为HCC的临床治疗提供新的思路和理论依据。研究内容及研究方法:第一部分DCA显著增强了THP对HCC细胞的杀伤效应1.经单独DCA及DCA与THP联合处理后,观察HCC细胞状态。2.确定DCA增强THP杀伤HCC细胞的机制。第二部分DCA对THP的增敏作用依赖于ROS/JNK通路的激活1.为进一步探讨DCA和THP联合处理诱导HCC细胞的凋亡机制,使用DCFH-DA测定用DCA和THP联合处理的HCC细胞中的ROS水平。2.通过Western blot检测蛋白中JNK的水平,从而验证DCA联合THP增强JNK活化是否依赖于ROS水平的变化。3.为进一步明确ROS和JNK激活之间的关系,加入抗氧化剂NAC和JNK激酶抑制剂SP600125验证DCA联合THP所介导的JNK活化是否造成了细胞的死亡。第三部分靶向细胞自噬可提高DCA联合THP的抗HCC效应***/JNK通路既可诱导细胞凋亡又可诱导细胞自噬,为确定DCA增敏THP杀伤HCC细胞是否介导细胞自噬,通过WB检测自噬反应相关分子LC3、P62的变化。2.加入自噬抑制剂CQ,验证DCA联合THP是否诱导HCC细胞的保护性细胞自噬反应。根据上述实验内容,主要用到的研究方法有:1.肝癌细胞系Hep G2、Hep3B、7721细胞的体外培养及传代。***-8实验检测细胞的存活率。3.台盼蓝染色实验检测细胞的死亡率。4.流式细胞术、Hoechst33342染色检测细胞的凋亡情况。*** blot检测细胞中总蛋白的表达变化。6.分子克隆技术构建质粒。7.瞬时转染技术实现细胞内分子表达量的改变。8.荧光显微镜下观察自噬小点阳性细胞率的改变,确定自噬水平的变化。结果:***显著增强THP杀伤肝细胞的效应。***促进THP诱导的HCC细胞凋亡。3.在HCC细胞中DCA与THP激活ROS/JNK通路。***/JNK通路对DCA与THP联合使用的效果有促进作用。***/JNK通路诱导自噬的发生。结论:DCA显著增强THP的抗HCC作用,相关机制可能与ROS/JNK通路的活化密切相关。DCA联合处理后可显著促进THP诱导的ROS水平升高,继而促进了JNK的活化,并最终介导了细胞凋亡。DCA联合THP处理细胞的过程中也诱导了保护性细胞自噬的产生,从而衰减了DCA与THP联合使用的抗肿瘤效应,加入自噬抑制剂可显著逆转此效应。本研究的实验结果为HCC的临床治疗提供了新的思路与理论依据。

关键词：二氯乙酸盐盐酸吡柔比星 ROS/JNK通路细胞凋亡细胞自噬肝细胞肝癌

盐酸吡柔比星在67例乳腺癌患者中的用药情况调查

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实用药物与临床 2015年第2期18卷 229-231页

作者：刘正军朱振伟海宁市人民医院浙江海宁314400

目的调查本院67例乳腺癌患者应用盐酸吡柔比星的情况,并尝试建立细胞毒类药物应用评价方法。方法建立Excel综合分析表评价病例单位体表面积用量、肝肾功能及用药过程监护情况等。结果 128例(41.8%)用药剂量在说明书推荐剂量范围内;236例... 详细信息

目的调查本院67例乳腺癌患者应用盐酸吡柔比星的情况,并尝试建立细胞毒类药物应用评价方法。方法建立Excel综合分析表评价病例单位体表面积用量、肝肾功能及用药过程监护情况等。结果 128例(41.8%)用药剂量在说明书推荐剂量范围内;236例(53.73%)用药前3 d没有常规心电图检查记录;3病例资料完整可进行肾功能评估的66例(98.5%),可进行肝功能评估的58例(86.6%)。结论本院乳腺癌病例在盐酸吡柔比星用药剂量、临床监护等方面有待进一步规范。

关键词：盐酸吡柔比星细胞毒临床监护

盐酸吡柔比星术前介入化疗治疗局部晚期乳腺癌的临床探讨

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中国地方病防治 2014年第S1期29卷 250-251页

作者：卢文彩河北省馆陶县人民医院河北邯郸057750

目的探讨盐酸吡柔比星术前介入化疗治疗局部晚期乳腺癌的临床疗效与作用。方法选取我院2010-2013年期间行酸吡柔比星术前介入化疗治疗晚期乳腺癌患者118例进行回顾性分析,并依据治疗方式将患者分为两组,即对照组(n=58)和观察组(n=60),... 详细信息

目的探讨盐酸吡柔比星术前介入化疗治疗局部晚期乳腺癌的临床疗效与作用。方法选取我院2010-2013年期间行酸吡柔比星术前介入化疗治疗晚期乳腺癌患者118例进行回顾性分析,并依据治疗方式将患者分为两组,即对照组(n=58)和观察组(n=60),对照组术前给予全身静脉化疗,观察组术前给予盐酸吡柔比星介入化疗,观察两组患者术前的临床变化情况,比较两组患者的临床化疗效果,并对两组患者的生存质量进行分析和评价。结果从临床疗效及临床治疗的稳定性来看,观察组患者的治疗效果明显优于对照组,两组差异显著,有统计学(P盐酸吡柔比星术前介入化疗治疗局部晚期乳腺癌,近期疗效满意,提高手术切除成功率,能最大限度减少不良反应,提高患者生活质量。盐酸吡柔比星术前介入化疗治疗局部晚期乳腺癌达到了很好的辅助治疗的效果,能够有效地提高手术治疗的效果,且副作用较少,是一种比较理想的术前介入治疗方式。

关键词：盐酸吡柔比星术前介入化疗局部晚期乳腺癌临床疗效

盐酸吡柔比星与丝裂霉素交替膀胱灌注对腺性膀胱炎术后复发及生活质量的影响

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中国现代医生 2013年第6期51卷 37-39页

作者：王慧沈建强浙江省长兴县人民医院泌尿外科浙江长兴313100 浙江省湖州市中心医院泌尿外科浙江湖州313000

目的研究盐酸吡柔比星与丝裂霉素交替膀胱灌注对腺性膀胱炎术后复发及生活质量的影响。方法 60例腺性膀胱炎患者手术后随机分为观察组及对照组。对照组:采用盐酸吡柔比星膀胱灌注。观察组:采用盐酸吡柔比星与丝裂霉素交替膀胱灌注。结... 详细信息

目的研究盐酸吡柔比星与丝裂霉素交替膀胱灌注对腺性膀胱炎术后复发及生活质量的影响。方法 60例腺性膀胱炎患者手术后随机分为观察组及对照组。对照组:采用盐酸吡柔比星膀胱灌注。观察组:采用盐酸吡柔比星与丝裂霉素交替膀胱灌注。结果观察组和对照组的灌注方法疗效比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,观察组在躯体功能及心理功能等两个方面优于对照组,差异均有统计学意义(P盐酸吡柔比星与丝裂霉素交替膀胱灌注预防腺性膀胱炎术后复发疗效可靠,患者生活质量较高,而且不良反应也轻,安全性更好。

关键词：盐酸吡柔比星丝裂霉素交替膀胱灌注腺性膀胱炎复发率生活质量不良反应