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盐酸卡替洛尔滴眼液中抑菌剂最适浓度考察及抑菌效力评价

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中国现代应用药学 2020年第16期37卷 1977-1981页

作者：钱凌王银环李小玲陈枢青浙江大学药学院杭州310058 浙江省食品药品检验研究院浙江省药品接触材料质量控制研究重点实验室杭州310052 福州华为医药技术开发有限公司福州350015

目的探索盐酸卡替洛尔滴眼液中苯扎氯铵的最适添加浓度。方法根据苯扎氯铵药敏试验结果,选择抑菌剂浓度5~70μg·mL-1的盐酸卡替洛尔滴眼液进行初步抑菌效力考察,筛选出适宜的抑菌剂添加量。分别于不同苯扎氯铵浓度的盐酸卡替洛尔滴眼... 详细信息

目的探索盐酸卡替洛尔滴眼液中苯扎氯铵的最适添加浓度。方法根据苯扎氯铵药敏试验结果,选择抑菌剂浓度5~70μg·mL-1的盐酸卡替洛尔滴眼液进行初步抑菌效力考察,筛选出适宜的抑菌剂添加量。分别于不同苯扎氯铵浓度的盐酸卡替洛尔滴眼液中加入一定浓度的金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌菌悬液和黑曲霉孢子悬液,进行挑战实验,测试上述微生物在不同时间点的存活情况。结果苯扎氯铵40μg·mL-1对5种挑战微生物的生长有良好的抑制作用,且为最低有效剂量。结论苯扎氯铵40μg·mL-1可作为盐酸卡替洛尔滴眼液中抑菌剂的最适添加浓度。

关键词：盐酸卡替洛尔抑菌剂苯扎氯铵抑菌效力

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盐酸卡替洛尔的合成

中国医药工业杂志 2008年第8期39卷 561-563页

作者：吉庆刚张玉斌傅相锴马学兵西南大学化学化工学院重庆400715

1,3-环己二酮和乙酸铵反应得到的3-氨基-2-环己烯酮,与丙烯酸反应后经溴脱氢芳构化得到5-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮,与环氧氯丙烷缩合后经叔丁胺开环、成盐得到盐酸卡替洛尔,总收率约32%。

关键词：盐酸卡替洛尔 β-肾上腺素受体拮抗剂合成

盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸的制备及在Beagle犬体内的药代动力学研究

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盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸的制备及在Beagle犬体内的药代动力学研...

作者：张贺西南大学

学位级别：硕士

缓释微丸不仅具有微丸的很多优点,如提高药物生物利用度、减少或消除刺激性药物对胃肠道的刺激性、在胃肠道内的转运不受食物输送节律的影响等,而且还能够控制药物释放速度、提供平稳的血药浓度、减少毒副作用、减少给药次数和提高患者... 详细信息

缓释微丸不仅具有微丸的很多优点,如提高药物生物利用度、减少或消除刺激性药物对胃肠道的刺激性、在胃肠道内的转运不受食物输送节律的影响等,而且还能够控制药物释放速度、提供平稳的血药浓度、减少毒副作用、减少给药次数和提高患者的顺应性。本文在研究盐酸卡替洛尔基本理化性质的基础上,采用挤出-滚圆法制备盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸,按照2007年国家食品药品监督管理局第28号令《药品注册管理办法》中“化学药品注册分类及申报资料要求”,对其进行了质量标准、稳定性和Beagle犬体内药代动力学特征等方面研究,旨在为该制剂的注册积累资料。第一部分,盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸处方前研究。根据盐酸卡替洛尔本身的理化性质、剂型和工艺要求,测定了盐酸卡替洛尔在一级水、0.1 m01·L-1盐酸和pH值分别为5.0、5.8、6.8、7.4磷酸盐缓冲液中的平衡溶解度、油水分配系数以及在这些介质中的稳定性。结果表明,盐酸卡替洛尔在一级水中的平衡溶解度最大,油水分配系数随着pH值的变化没有呈现明显的规律性,不同介质的盐酸卡替洛尔溶液均稳定。建立了HPLC测盐酸卡替洛尔原料药含量及有关物质的方法,并对该方法进行了方法学考察。第二部分,盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸处方工艺研究。通过单因素试验筛选出微晶纤维素（MCC）的用量、乙基纤维素（EC）和硬脂酸（SA）的比例、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）的用量,通过正交试验优选出处方中各辅料的合理比例,确定最优处方。以微丸粉体学性质（粒径分布、表面形态和圆整度、脆碎度）为指标,考察挤出速度、滚圆速度和滚圆时间这三个关键工艺因素对盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸质量的影响。筛选出的最优处方：盐酸卡替洛尔5.5 g,微晶纤维素6.0 g,硬脂酸26.3 g,乙基纤维素21.0 g,羧甲基纤维素钠1.2 g;最优工艺参数：挤出速度45 r·min-1,滚圆速度750 r·min-1,滚圆时间6 min;体外释药特征：体外释药时间达12h以上,释药行为符合一级动力学方程,释药过程为药物扩散与骨架溶蚀同时进行。第三部分,盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸质量标准研究。对盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸进行了性状、鉴别、体外释放度和含量及有关物质的研究。建立了盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸的含量及有关物质的测定方法。以VP-ODSC18柱（4.6 mm×150 mm,5μm）为固定相,以0.067%的Na2HPO4溶液-乙腈（87：13 V/V）为流动相,流速为1 mL·min-1,检测波长为251 nm,柱温30℃。结果显示,盐酸卡替洛尔与有关物质及破坏后的降解成分能够完全分离;盐酸卡替洛尔浓度在2μg·mL-1-40μg·mL-1范围内与峰面积线性关系良好,r=0.9997;平均加样回收率为101.2%,RSD=0.36%,（n=9）;最低检出限为0.4 ng·mL-1,最小定量限为1.6 ng·mL-1。该方法操作简便、准确、快速、灵敏度高,可用于盐酸卡替洛尔骨架缓释丸的含量及有关物质测定。三批盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸的体外释放度均符合相关要求。第四部分,盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸稳定性研究。对盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸进行了强光照试验、加速试验和长期试验研究,结果表明,该缓释微丸对光照较敏感,应避光保存,盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸在加速试验条件和长期试验条件下均较稳定。第五部分,盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸在Beagle犬体内的药代动力学研究。以日本上市的盐酸卡替洛尔普通片为参比制剂,研究盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸在Beagle犬体内的药代动力学特征,并采用Winnonlin药物代谢动力学智能分析软件分析血药浓度,计算出药动学参数及相对生物利用度,采用SPSS软件,对受试制剂和参比制剂的Cmax和AUCo-24进行了方差分析。结果显示,受试制剂和参比制剂的AUCo-24分别为1779.45 ng/mL-h和1311.96 ng/mL·h,Cmax分别为265.07 ng·mL-1和292.19 ng·mL-1,Tmax分别为3.00 h和1.00 h,以AUCo-24计算,盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸的相对生物利用度为135.63%。以20 ng·mL-1为盐酸卡替洛尔的最低有效血药浓度,本文研制的盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸在Beagle犬体内的有效血药浓度时间是盐酸卡替洛尔普通片的2.0倍。

关键词：盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸处方工艺质量研究药代动力学

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盐酸卡替洛尔口腔崩解片的临床前研究

盐酸卡替洛尔口腔崩解片的临床前研究

作者：聂延君西南大学

学位级别：硕士

盐酸卡替洛尔是一种具有内在拟交感活性的β受体阻断剂,是国内外唯一一个上市的用于治疗心脏神经症的β受体阻断剂。国内仅有滴眼剂上市,用于治疗青光眼,剂型和适应症较单一。本课题组与重庆北碚现代应用药物研究所紧密合作,在深入研究... 详细信息

盐酸卡替洛尔是一种具有内在拟交感活性的β受体阻断剂,是国内外唯一一个上市的用于治疗心脏神经症的β受体阻断剂。国内仅有滴眼剂上市,用于治疗青光眼,剂型和适应症较单一。本课题组与重庆北碚现代应用药物研究所紧密合作,在深入研究心脏神经症的基础上,研制开发了盐酸卡替洛尔的口腔崩解片,微丸及微丸片、包衣微丸、微丸胶囊、微丸混悬剂等多种制剂,并申请了2项专利(CN101690720,CN101690718)。本文研制的盐酸卡替洛尔口腔崩解片属国家3类新药,作者按照2007年国家食品药品监督管理局第28号令《药品注册管理办法》中“化学药品注册分类及申报资料要求”,对其进行了临床前的部分研究,为盐酸卡替洛尔口腔崩解片的临床试验和新药注册积累资料。处方工艺研究。经单因素试验,确定辅料的种类：甘露醇、微晶纤维素(MCC)作填充剂,聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)作崩解剂,柠檬酸/NaHCO3作泡腾剂,乙醇作润湿剂或粘合剂,阿司帕坦作矫味剂。通过正交试验对辅料用量进行优化,其最佳处方为：每片含盐酸卡替洛尔5mg, MCC30mg, PVPP3mg,柠檬酸/NaHCO310mg (1.2:1),甘露醇53mg,阿司帕坦3mg,硬脂酸镁1mg,50%乙醇适量。各因素的影响顺序依次为：PVPP>乙醇浓度>MCC>柠檬酸/NaHCO3。按湿法制粒压片制备盐酸卡替洛尔口腔崩解片。对其口腔崩解片进行了质量初评：片剂硬度为22N-23N,体内外崩解时限均在30s内,口感清凉酸甜且无沙砾感,片重差异及含量均匀度均在限度许可范围内。质量标准研究。建立了RP-HPLC法测定盐酸卡替洛尔口腔崩解片的溶出度、含量及有关物质。RP-HPLC法的色谱条件：色谱柱为UltimateXB C18柱(4.6mm×250mm,5μm);溶出度检查的流动相为0.2%的KH2PO4-乙腈(85：15),含量测定和有关物质检查的流动相为0.17%的Na2HP04溶液(以1mol·L-1的H3PO4调节pH至3.0±0.05)-乙腈(85：15);检测波长分别为252nm和251nm;流速均为1mL·min-1;柱温为30℃;进样量为20gL。在此条件下,盐酸卡替洛尔与各杂质峰及溶剂峰能很好的分离,理论板数按盐酸卡替洛尔峰计算不低于3000,分离度大于1.5。该方法高效、简单、专属性强,其灵敏度、回收率和重现性好。同时,本文对盐酸卡替洛尔口腔崩解片的性状、鉴别、检查等亦进行了初步研究,结果鉴别反应灵敏,崩解时限、溶出度和有关物质等检查指标符合口腔崩解片项下相关要求。最终制定了盐酸卡替洛尔口腔崩解片质量标准草案。一般药理学研究。以盐酸卡替洛尔口腔崩解片LD50的1/20、1/10、1/5作为低、中、高三组给药剂量,测定其对小鼠自主活动、协调功能、戊巴比妥钠阈下剂量催眠作用以及对大鼠血压、心率和呼吸频率等的影响。结果,盐酸卡替洛尔口腔崩解片低、中、高三种剂量对小鼠的自主活动、协调功能未见明显影响(P>0.05),对戊巴比妥钠阈下剂量的催眠作用未见协同作用(P>0.05),对大鼠血压、心电和呼吸频率均也未见明显影响(P>0.05)。药代动力学与生物利用度研究。利用自建的RP-HPLC法,测定家兔给药后不同时间点血浆中盐酸卡替洛尔浓度,考察盐酸卡替洛尔口腔崩解片在家兔体内的药代动力学特征,并比较其口腔崩解片与普通片的的相对生物利用度。结果,盐酸卡替洛尔口腔崩解片的Tmax(达峰时间)为0.5h, Cmax(达峰浓度)为1.805ug·L-1;盐酸卡替洛尔普通片的Tmax为1h, Cmax为1.278ug·L-1;盐酸卡替洛尔口腔崩解片的相对生物利用度Fr为107.51%。表明盐酸卡替洛尔口腔崩解片达峰时间显著早于其普通片(P盐酸卡替洛尔口腔崩解片起效快、血药浓度高的设计要求。

关键词：盐酸卡替洛尔口腔崩解片处方工艺质量标准药代动力学生物利用度

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HPLC法测定盐酸卡替洛尔滴眼液有关物质

中国新药杂志 2020年第11期29卷 1297-1300页

作者：李正艳刘玉刘伟中国大冢制药有限公司天津300382

目的:建立高效液相色谱法(high performance liquid chromatography,HPLC)测定盐酸卡替洛尔滴眼液中有关物质的方法,提高盐酸卡替洛尔滴眼液的质量标准。方法:采用HPLC法,色谱柱为ODS C18(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为甲醇-乙腈-2.82 ... 详细信息

目的:建立高效液相色谱法(high performance liquid chromatography,HPLC)测定盐酸卡替洛尔滴眼液中有关物质的方法,提高盐酸卡替洛尔滴眼液的质量标准。方法:采用HPLC法,色谱柱为ODS C18(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为甲醇-乙腈-2.82 g·L^-1己烷磺酸钠溶液(10∶200∶790);流速为1.0m L·min^-1;柱温为30℃;检测波长为252 nm;进样量为20μL。结果:盐酸卡替洛尔与杂质H分离度良好,杂质H在0.02~20.0μg·m L^-1范围内,与色谱峰峰面积呈良好线性关系(r=1.0000),杂质H校正因子为0.62。利用该方法对盐酸卡替洛尔进行加速和长期稳定性试验,均在合格范围内,未发生显著变化。结论:该方法可靠有效、灵敏度高、检测快速,可用于盐酸卡替洛尔滴眼液有关物质的检测。

关键词：盐酸卡替洛尔高效液相色谱有关物质质量标准质量控制

盐酸卡替洛尔口腔崩解片在Beagle犬体内的药动学研究

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中国药房 2018年第18期29卷 2467-2471页

作者：罗玲艳张平张贺聂延君罗永煌罗雷内江市第一人民医院四川内江641000 重庆市农业学校重庆401329 西南大学药学院重庆400715

目的:建立测定Beagle犬血浆中盐酸卡替洛尔质量浓度的方法,并对盐酸卡替洛尔口腔崩解片在Beagle犬体内的药动学行为进行研究。方法:采用乙腈沉淀法预处理血浆样品。采用高效液相色谱法(HPLC)测定血药浓度,色谱柱为VP-ODS C_(18),流动相... 详细信息

目的:建立测定Beagle犬血浆中盐酸卡替洛尔质量浓度的方法,并对盐酸卡替洛尔口腔崩解片在Beagle犬体内的药动学行为进行研究。方法:采用乙腈沉淀法预处理血浆样品。采用高效液相色谱法(HPLC)测定血药浓度,色谱柱为VP-ODS C_(18),流动相为乙腈-0.067%磷酸氢二钠溶液(13∶87,V/V),检测波长为251 nm,柱温为30℃,流速为1.0 m L/min,进样量为20μL。取健康Beagle犬6只,采用双制剂双周期自身交叉给药方式,分别给予自制盐酸卡替洛尔口腔崩解片(受试制剂)和进口盐酸卡替洛尔片(参比制剂),剂量均为15 mg/只;于相应时间点取静脉血,测定血浆中盐酸卡替洛尔的血药浓度。采用DAS 2.0软件分别计算两种制剂的药动学参数,并计算受试制剂的相对生物利用度(F);采用SPSS 20.0软件比较两种制剂的药动学参数差异。结果:盐酸卡替洛尔血药浓度在9.77~1 250 ng/m L(r=0.999 7)范围内线性关系良好,定量限和检测限分别为3.6、1.2 ng/m L;提取回收率大于80%;精密度、稳定性试验RSD均小于12%,准确度相对误差均值在-8%^-2%以内。盐酸卡替洛尔口腔崩解片在Beagle犬体内的主要药动学参数c_(max)为(327.82±17.27)ng/m L,t_(max)为(0.54±0.10)h,AUC_(0-24 h)为(1 136.09±172.69)ng·h/m L,AUC_(0-∞)为(1 243.52±190.08)ng·h/m L;与参比制剂比较,F_(0-24 h)为93.03%,F_(0-∞)为95.45%。两种制剂的lnc_(max)和t_(max)差异均有统计学意义(P0.05)。结论:建立的HPLC法简单、快速、准确,精密度和灵敏度较高,可用于盐酸卡替洛尔口腔崩解片在Beagle犬体内的药动学研究;与进口普通片比较,盐酸卡替洛尔口腔崩解片在Beagle犬体内的吸收速度更快,而吸收程度无显著性差异。

关键词：盐酸卡替洛尔口腔崩解片高效液相色谱法 Beagle犬药动学生物利用度

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盐酸卡替洛尔滴眼液致急性心肌梗死一例

江苏医药 2014年第9期40卷 1109-1109页

作者：杨松梅李怀惠史姣陈翠芳张群南京军区南京总医院汤山分院江苏省211131

患者，男，77岁。既往有高血压病史，服用通心络胶囊0．2g每日2次，贝拉普利4mg每日1次治疗，血压维持在正常水平。既往无冠心病病史。曾因白内障行手术治疗。病情稳定行康复疗养。疗养期间复测眼压为28mmHg，眼科给予盐酸卡替洛尔滴眼... 详细信息

患者，男，77岁。既往有高血压病史，服用通心络胶囊0．2g每日2次，贝拉普利4mg每日1次治疗，血压维持在正常水平。既往无冠心病病史。曾因白内障行手术治疗。病情稳定行康复疗养。疗养期间复测眼压为28mmHg，眼科给予盐酸卡替洛尔滴眼液（美开朗滴眼液）治疗。治疗第6天晚11时患者用卡替洛尔滴眼液滴眼后突发四肢无力，头晕，全身大汗淋漓，胸闷气短，伴恶心，胃部不适。

关键词：盐酸卡替洛尔滴眼液滴眼急性心肌梗死高血压病史手术治疗突发四肢无力通心络胶囊贝拉普利

RP-HPLC测定盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸的含量及有关物质

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中国医药指南 2011年第29期9卷 232-234页

作者：张贺罗永煌田翠翠戈振凯张玉洁罗玲艳西南大学药学院重庆400715

目的建立盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸的含量及有关物质测定方法。方法采用VP-ODSC18柱（4.6mm×150mm,4.6μm）,以0.067%的Na2HPO4溶液（用H3PO4调节pH至3.0）-乙腈（87∶13）为流动相,流速为1mL/min,检测波长为251nm,柱温30℃。结果盐酸... 详细信息

目的建立盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸的含量及有关物质测定方法。方法采用VP-ODSC18柱（4.6mm×150mm,4.6μm）,以0.067%的Na2HPO4溶液（用H3PO4调节pH至3.0）-乙腈（87∶13）为流动相,流速为1mL/min,检测波长为251nm,柱温30℃。结果盐酸卡替洛尔与有关物质及破坏后的降解成分能够完全分离;盐酸卡替洛尔浓度在2~40μg/mL范围内与峰面积线性关系良好,r=0.9997;平均加样回收率为101.2%,RSD=0.36（n=9）;最低检出限为0.4ng,最小定量限为1.6ng。结论该方法操作简便、准确、快速、灵敏度高,可用于盐酸卡替洛尔骨架缓释丸的含量及有关物质测定。

关键词：盐酸卡替洛尔反相高效液相色谱含量测定有关物质

新型β-受体阻断剂──盐酸卡替洛尔的研究进展

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天津药学 1999年第1期11卷 15-16页

作者：刘慧天津市体北医院天津300060