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盐诱导激酶抑制剂HG-9-91-01对小鼠脓毒症相关认知功能障碍的保护作用及其机制

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中南大学学报（医学版） 2023年第12期48卷 1793-1803页

作者：王雪琴王双崔艳慧中南大学基础医学院人体解剖学与神经生物学系长沙410013 长沙医学院神经变性病基础与临床湖南省普通高等学校重点实验室长沙410219 中南大学湘雅医院检验科长沙410008

目的:脓毒症相关认知功能障碍是脓毒症患者常见的并发症,目前病理机制不明,缺乏有效的防治手段。盐诱导激酶(salt-induced kinase,SIK)是调节代谢、免疫、炎症反应等的重要分子,与多种神经系统疾病的发生和发展相关。本研究旨在探讨SIK... 详细信息

目的:脓毒症相关认知功能障碍是脓毒症患者常见的并发症,目前病理机制不明,缺乏有效的防治手段。盐诱导激酶(salt-induced kinase,SIK)是调节代谢、免疫、炎症反应等的重要分子,与多种神经系统疾病的发生和发展相关。本研究旨在探讨SIK在脓毒症小鼠海马中的表达,以及SIK抑制剂HG-9-91-01在脓毒症相关认知功能障碍中的作用及其机制。方法:首先,将C57BL/6小鼠随机分为对照组(Con组)和脓毒症模型组[脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)组]。LPS组小鼠以8 mg/kg的剂量腹腔注射LPS,Con组小鼠予注射等体积生理盐水。在注射后1、3、6 d取小鼠海马组织,分别采用实时荧光定量聚合酶链反应(quantitative PCR,qPCR)和蛋白质印迹法检测SIK1、SIK2、SIK3的mRNA和蛋白质的表达水平。然后,将小鼠随机分为Con组、LPS组、SIK抑制剂组(HG组)。LPS组和HG组注射LPS构建脓毒症模型,HG组在注射LPS后的第3~6天以10 mg/kg的剂量腹腔注射HG-9-91-01,LPS组注射等体积溶媒。在注射LPS后的第7~11天进行Morris水迷宫实验(Morris water maze,MWM)以评估3组小鼠的认知功能。行为学检测后取3组小鼠的海马组织,采用qPCR检测炎症因子和小胶质细胞标志分子的mRNA表达水平,蛋白质印迹法检测诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)、CD68、离子钙结合衔接分子1(ionized calcium binding adaptor molecule 1,Iba-1)、N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体(NMDA receptor,NR)亚型、cAMP反应元件结合蛋白(cAMPresponse element-binding protein,CREB)调控的转录共激活因子1(CREB-regulated transcription coactivator 1,CRTC1)、胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)的蛋白质表达水平,免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)检测海马CA1区、CA3区、齿状回(dentate gyrus,DG)Iba-1阳性细胞的表达,并进行Sholl分析。结果:与Con组比较,LPS组小鼠海马组织SIK1、SIK2、SIK3的mRNA和蛋白质表达水平均上调(均P<0.05)。与Con组比较,LPS组小鼠的逃避潜伏期明显延长,目标象限停留时间百分比降低,运动速度下降(均P<0.05);与LPS组相比,HG组小鼠的逃避潜伏期明显缩短,目标象限停留时间百分比增加(均P<0.05)。与Con组比较,LPS组海马组织炎症因子[肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)、白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)]和I型小胶质细胞标志分子iNOS、CD68的mRNA表达均上调,而II型小胶质细胞标志分子CD206和精氨酸酶-1(arginase-1,Arg-1)的mRNA表达均下调;与LPS组比较,HG组TNF-α、IL-1β、IL-6、iNOS的mRNA表达均下调,而CD206和Arg-1的mRNA表达均上调(均P<0.05)。与Con组比较,LPS组海马组织iNOS、CD68、Iba-1的蛋白质表达均上调;与LPS组比较,HG组iNOS、CD68、Iba-1的蛋白质表达均下调(均P<0.05)。与Con组比较,LPS组海马组织CA1、CA3、DG区Iba-1阳性细胞数量均增加;与LPS组比较,HG组CA1、CA3、DG区Iba-1阳性细胞数量均减少(均P<0.05)。Sholl分析结果显示:距离小胶质细胞胞体8~38μm半径范围内,LPS组小胶质细胞突起与同心圆的交点较Con组明显减少(均P<0.05);在距离小胶质细胞胞体14~20μm半径范围内,HG组小胶质细胞突起与同心圆的交点较LPS组明显增多(均P<0.05)。与Con组比较,LPS组小鼠海马突触相关蛋白NR亚型NR1、NR2A、NR2B及IGF-1的蛋白质表达下调,磷酸化的CRTC1(phosphorylatedCRTC1,p-CRTC1)的蛋白质表达上调;与LPS组比较,HG组小鼠海马突触相关蛋白NR1、NR2A、NR2B及IGF-1的蛋白质表达上调,p-CRTC1的蛋白质表达下调(均P<0.05)。结论:脓毒症小鼠海马组织SIK表达上调,SIK抑制剂HG-9-91-

关键词：脓毒症认知功能障碍盐诱导激酶 cAMP反应元件结合蛋白调控的转录共激活因子1 胰岛素样生长因子1 HG-9-91-01 神经炎症突触可塑性

盐诱导激酶抑制剂HG-9-91-01对小鼠脓毒症相关认知功能障碍的保护作用及其机制

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中南大学学报(医学版) 2024年

作者：王雪琴王双崔艳慧中南大学基础医学院人体解剖学与神经生物学系长沙医学院神经变性病基础与临床湖南省普通高等学校重点实验室中南大学湘雅医院检验科

目的：脓毒症相关认知功能障碍是脓毒症患者常见的并发症，目前病理机制不明，缺乏有效的防治手段。盐诱导激酶(salt-induced kinase,SIK)是调节代谢、免疫、炎症反应等的重要分子，与多种神经系统疾病的发生和发展相关。本研究旨在探讨... 详细信息

目的：脓毒症相关认知功能障碍是脓毒症患者常见的并发症，目前病理机制不明，缺乏有效的防治手段。盐诱导激酶(salt-induced kinase,SIK)是调节代谢、免疫、炎症反应等的重要分子，与多种神经系统疾病的发生和发展相关。本研究旨在探讨SIK在脓毒症小鼠海马中的表达，以及SIK抑制剂HG-9-91-01在脓毒症相关认知功能障碍中的作用及其机制。方法：首先，将C57BL/6小鼠随机分为对照组(Con组)和脓毒症模型组(LPS组)。LPS组小鼠予腹腔注射脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)8 mg/kg,Con组小鼠予注射等体积生理盐水。在注射后1、3、6 d取小鼠海马组织，分别采用实时荧光定量聚合酶链反应(quantitative PCR,qPCR)和蛋白印迹法检测SIK1、SIK2、SIK3的mRNA和蛋白质的表达水平。然后，将小鼠随机分为Con组、LPS组、SIK抑制剂组(HG组)。LPS组和HG组注射LPS构建脓毒症模型，HG组在注射LPS后的第3～6天以10 mg/kg的剂量腹腔注射HG-9-91-01,LPS组注射等体积溶媒。在注射LPS后的第7～11天进行Morris水迷宫实验(Morris water maze,MWM)以评估3组小鼠的认知功能。行为学检测后取3组小鼠的海马组织，采用qPCR检测炎症因子和小胶质细胞标志分子的mRNA表达水平，蛋白印迹法检测诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,i NOS)、CD68、离子钙结合衔接分子1(ionized calcium binding adaptormolecule1, Iba-1)、 N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)受体(NMDAreceptor, NR)亚型、cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element-binding protein,CREB)调控的转录共激活因子1(CREB-regulated transcription coactivator 1,CRTC1)、胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)的蛋白质表达水平，免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)检测海马CA1区、CA3区、齿状回(dentate gyrus,DG)Iba-1阳性细胞的表达，并进行Sholl分析。结果：与Con组比较，LPS组小鼠海马组织SIK1、SIK2、SIK3的mRNA和蛋白质表达水平均上调(均P<0.05)。与Con组比较，LPS组小鼠的逃避潜伏期明显延长，目标象限停留时间百分比降低，运动速度下降(均P<0.05)；与LPS组相比，HG组小鼠的逃避潜伏期明显缩短，目标象限停留时间百分比增加(均P<0.05)。与Con组比较，LPS组海马组织炎症因子[肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)、白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)]和I型小胶质细胞标志分子iNOS、CD68的m RNA表达均上调，而II型小胶质细胞标志分子CD206和精氨酸酶-1(arginase-1,Arg-1)的mRNA表达均下调；与LPS组比较，HG组TNF-α、IL-1β、IL-6、iNOS的m RNA表达均下调，而CD206和Arg-1的mRNA表达均上调(均P<0.05)。与Con组比较，LPS组海马组织iNOS、CD68、Iba-1的蛋白质表达均上调；与LPS组比较，HG组iNOS、CD68、Iba-1的蛋白质表达均下调(均P<0.05)。与Con组比较，LPS组海马组织CA1、CA3、DG区Iba-1阳性细胞数量均增加；与LPS组比较，HG组CA1、CA3、DG区Iba-1阳阳性细胞数量均减少(均P<0.05)。Sholl分析结果显示：距离小胶质细胞胞体8～38μm半径范围内，LPS组小胶质细胞突起与同心圆的交点较Con组明显减少(均P<0.05)；在距离小胶质细胞胞体14～20μm半径范围内，HG组小胶质细胞突起与同心圆的交点较LPS组明显增多(均P<0.05)。与Con组比较，LPS组小鼠海马突触相关蛋白NR亚型NR1、NR2A、NR2B及IGF-1的蛋白质表达下调，磷酸化的CRTC1(phosphorylated CRTC1,pCRTC1)的蛋白质表达上调；与LPS组比较，HG组小鼠海马突触相关蛋白NR1、NR2A、NR2B及IGF-1的蛋白质表达上调，p-CRTC1的蛋白质表达下调(均P<0.05)。结论：脓毒症小鼠海马组织SIK表达上调，SIK抑制剂HG-9-91

关键词：脓毒症认知功能障碍盐诱导激酶 c AMP反应元件结合蛋白调控的转录共激活因子1 胰岛素样生长因子1 HG-9-91-01 神经炎症突触可塑性

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盐诱导激酶2的研究进展

生物物理学报 2014年第2期30卷 93-100页

作者：王建校李珊珊赵珊珊杨德岭顾永清石河子大学医学院新疆石河子832003 军事医学科学院放射与辐射医学研究所北京100850 中国人民解放军第6411工厂职工医院石家庄050202 中国民航大学医院天津300300

盐诱导激酶(salt-inducible kinase,SIK)是属于单磷酸腺苷激活蛋白激酶/蔗糖非酵解1(adenosine monophosphate-activated protein kinase and sucrose non-fermenting 1,AMPK/SNF1)家族的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。SIK自1998年被发现以来,越来越多的功能被人们证实和认可。现已发现,SIK在能量代谢、细胞信号转导、细胞周期、肿瘤、黑素原生成等诸多方面有重要作用。通过查阅近些年相关文献,在此重点总结一下SIK2功能的研究进展。

关键词：盐诱导激酶脂肪细胞肝细胞黑色素神经元存活细胞周期卵巢癌自噬

盐诱导激酶生理病理功能及其抑制剂的研究进展

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中国临床药理学与治疗学 2024年第11期29卷 1306-1314页

作者：林新悦王艳艳卞宏生于爽黄莉莉黑龙江中医药大学药学院黑龙江哈尔滨150040

盐诱导激酶(salt-inducible kinase,SIK)家族包括三种亚型,即SIK1、SIK2和SIK3,参与调控昼夜节律、睡眠-觉醒、抑郁症、糖脂代谢、肿瘤和炎症等多个生理病理过程。SIK抑制剂已经成为治疗多种疾病的候选开发药物,尤其有望成为一种治疗神... 详细信息

盐诱导激酶(salt-inducible kinase,SIK)家族包括三种亚型,即SIK1、SIK2和SIK3,参与调控昼夜节律、睡眠-觉醒、抑郁症、糖脂代谢、肿瘤和炎症等多个生理病理过程。SIK抑制剂已经成为治疗多种疾病的候选开发药物,尤其有望成为一种治疗神经系统疾病(如睡眠障碍、昼夜节律紊乱、抑郁症等)的潜在新型药物。本文主要总结了SIK的三种亚型及其上下游信号通路在多种生理病理过程中的调控作用及作用机制,并对SIK抑制剂的研究进展进行了总结与展望。

关键词：盐诱导激酶中枢神经系统糖脂代谢炎症骨关节肿瘤黑色素

盐诱导激酶与神经精神系统疾病相关性的研究进展

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中国临床研究 2023年第5期36卷 730-733页

作者：李溪张彦可济宁医学院临床医学院山东济宁272000 济宁医学院附属医院神经内科山东济宁272000

盐诱导激酶是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在能量代谢、细胞信号转导、细胞周期、肿瘤、黑素原生成等诸多方面发挥重要作用。目前大量研究表明,抑郁症、睡眠障碍、癫痫、脑卒中等疾病的发生发展与盐诱导激酶密切相关。本文将重点阐述盐... 详细信息

盐诱导激酶是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在能量代谢、细胞信号转导、细胞周期、肿瘤、黑素原生成等诸多方面发挥重要作用。目前大量研究表明,抑郁症、睡眠障碍、癫痫、脑卒中等疾病的发生发展与盐诱导激酶密切相关。本文将重点阐述盐诱导激酶与神经精神系统疾病相关性的研究进展。

关键词：盐诱导激酶昼夜节律抑郁症癫痫脑卒中

SIK2 cDNA及其截短体原核表达重组体的构建及表达

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西安交通大学学报（医学版） 2014年第3期35卷 290-294页

作者：王建校李珊珊刘旭王攀刘晓丹王豫赵珊珊周平坤顾永清石河子大学医学院新疆石河子832003 军事医学科学院放射与辐射医学研究所北京100850 中国人民解放军第6411工厂职工医院河北石家庄050202

目的构建SIK2cDNA及其截短体的原核表达重组质粒，在大肠杆菌中诱导表达。方法分别设计SIK2及其截短体引物，采用PCR方法分别扩增SIK2、SIK2-△1（280-926）、SIK2-△2（400-926）、SIK2-△3（1-400）、SIK2-△4（700-926）五个cDNA片... 详细信息

目的构建SIK2cDNA及其截短体的原核表达重组质粒，在大肠杆菌中诱导表达。方法分别设计SIK2及其截短体引物，采用PCR方法分别扩增SIK2、SIK2-△1（280-926）、SIK2-△2（400-926）、SIK2-△3（1-400）、SIK2-△4（700-926）五个cDNA片段，并将扩增的cDNA片段插入原核表达载体pGEX4T2，构建GST标签的重组质粒。将构建好的重组质粒转化到大肠杆菌BL21中，用IPTG诱导SIK2、SIK2A1、SIK2-A2、SIK2-A3和SIK2A4五个截短体的原核表达，用考马斯亮蓝染色和Westernblot进行鉴定。结果成功构建了SIK2全长及其截短体cDNA的重组质粒，用考马斯亮蓝染色及Westernblot鉴定显示，SIK2全长及其截短体重组质粒均在大肠杆菌中诱导表达。结论在大肠杆菌中成功地诱导表达了SIK2重组蛋白及其截短体，为进一步研究SIK2各结构域的功能提供了实验基础。

关键词：盐诱导激酶 SIK2 GST 融和蛋白诱导表达重组质粒

SIK1在糖尿病大鼠肾组织的表达及二甲双胍和贞清方的干预作用

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SIK1在糖尿病大鼠肾组织的表达及二甲双胍和贞清方的干预作用

作者：徐文光华中科技大学

学位级别：硕士

目的：观察盐诱导激酶（SIK1）和固醇调节元件结合蛋白（SREBP-1c）在糖尿病大鼠肾组织的表达，探讨二甲双胍和中药复方贞清方对SIK1的调节作用。方法：雄性Wistar大鼠通过高糖高脂饮食一个月加小剂量STZ腹腔注射建立2型糖尿病模型... 详细信息

目的：观察盐诱导激酶（SIK1）和固醇调节元件结合蛋白（SREBP-1c）在糖尿病大鼠肾组织的表达，探讨二甲双胍和中药复方贞清方对SIK1的调节作用。方法：雄性Wistar大鼠通过高糖高脂饮食一个月加小剂量STZ腹腔注射建立2型糖尿病模型，随机分为正常对照组、模型组、贞清方组和二甲双胍组。检测高糖高脂喂养1个月及注射STZ后3天各组大鼠空腹血糖、血脂和血胰岛素（FINS）水平，并计算胰岛素敏感指数（ISI）;观察给药12周后各组大鼠血糖、血脂、尿微量白蛋白（UAE）、血肌酐（Scr）和尿肌酐（Ucr）的变化，并计算内生肌酐清除率（Ccr）。称重后处死大鼠，并计算肾重指数（KI）;测定各组大鼠肾皮质中TG含量，HE染色和免疫组织化学法观察肾组织结构变化以及肾组织中SIK1的表达，RT-PCR和Western Blot检测SIK1、SREBP-1c mRNA和蛋白在肾皮质的表达。结果： 1.高糖高脂饮食1个月后，模型组大鼠FBG较正常对照组无明显差异，血TG、TC和FINS较正常对照组增加有显著性（P＜0.05或P＜0.01），ISI降低明显（P＜0.05）;STZ腹腔注射后3天，模型组FBG较正常组显著性升高（P＜0.01），FINS下降无显著差异，但仍高于正常组。 2.给药12周后，与正常组相比，模型组FBG、TG、TC、UAE、KI和肾皮质TG含量均显著升高（P＜0.05或P＜0.01），血Ccr均显著下降（P＜0.05）;贞清方组和二甲双胍组FBG、TG、TC较模型组均显著下降（P＜0.05或P＜0.01），肾皮质TG含量明显减少（P＜0.01）;贞清方组和二甲双胍组UAE和KI均显著低于模型组（P＜0.01，P＜0.05），而Ccr则明显高于模型组（P＜0.05）。 3.肾组织形态学显示：模型组肾小球体积增大，毛细血管丛明显扩张，系膜基质及细胞轻、中度增生;贞清方组和二甲双胍组上述病理改变有不同程度的减轻。 4.免疫组化结果，SIK1主要在糖尿病大鼠肾小管表达，肾小球有少量表达。模型组SIK1mRNA和蛋白的表达较正常组升高有显著性（P＜0.01），SREBP-1c的表达降低有显著性（P＜0.01）。与模型组相比，贞清方组和二甲双胍组SIK1mRNA和蛋白的表达显著升高（P＜0.01），SREBP-1c的表达显著降低（P＜0.01）。结论：SIK1主要在糖尿病大鼠肾小管表达，肾小球表达量较少;二甲双胍和贞清方可明显降低糖尿病大鼠血糖、血脂，延缓糖尿病大鼠肾脏病变，其机制可能与上调肾组织SIK1并抑制SREBP-1c的表达，从而减少肾脏脂质沉积有关。

关键词：贞清方糖尿病肾病盐诱导激酶脂质沉积