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百草枯诱导帕金森小鼠模型的肠道时间依赖性改变及脑肠轴联系初步探究

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中华劳动卫生职业病杂志 2022年第3期40卷 161-169页

作者：王楷栋张冰洋张宝馥黄敏宁夏医科大学公共卫生与管理学院职业卫生与环境卫生学系银川750004 宁夏环境因素与慢性病控制重点实验室银川750004

目的观察腹腔注射百草枯(PQ)构建的帕金森(PD)小鼠模型的肠道时间依赖性改变,初步建立脑肠轴的联系。方法于2019年10月,将48只小鼠随机分为染毒4周(P-4)组、染毒6周(P-6)组、染毒8周(P-8)组、对照4周(C-4)组、对照6周(C-6)组、对照8周(C... 详细信息

目的观察腹腔注射百草枯(PQ)构建的帕金森(PD)小鼠模型的肠道时间依赖性改变,初步建立脑肠轴的联系。方法于2019年10月,将48只小鼠随机分为染毒4周(P-4)组、染毒6周(P-6)组、染毒8周(P-8)组、对照4周(C-4)组、对照6周(C-6)组、对照8周(C-8)组,每组6只。染毒组腹腔注射15 mg/kg PQ溶液,对照组腹腔注射生理盐水(0.2 ml/20 g),每周2次。分别于初始状态(0周)及4、6、8周末次给药后,通过神经行为学测试(旷场、爬杆、悬尾及高架十字迷宫实验)评估小鼠的情绪变化和运动功能;收集小鼠1 h粪便,计算粒数及含水量评估肠道功能状态;免疫印迹实验检测小鼠中脑黑质区α突触核蛋白(α-syn)、酪氨酸羟化酶(TH),结肠闭锁小带蛋白-1(ZO-1)、闭合蛋白(Occludin),炎症标志物分化抗原簇分子11b(CD11b)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、白细胞介素-1β(IL-1β),神经元标志物β-微管蛋白-Ⅲ(βⅢ-tubulin)、α-syn蛋白的表达水平;免疫组织化学染色检测结肠紧密连接蛋白ZO-1和Occludin表达水平;免疫荧光染色检测中脑黑质区TH表达水平及结肠神经元标志物βⅢ-tubulin和磷酸化(S129)α突触核蛋白(Ser129α-syn)共定位。结果与初始状态(0周)和C-8组比较,P-8组小鼠爬杆测试得分和静止时间明显增高,活动总路程、平均活动速度、开放臂进入次数百分比和1 h粪便粒数明显降低(P<0.05);染毒后,模型小鼠1 h粪便含水量先升高后降低,P-4组和P-6组明显高于相同时间点对照组,P-8组明显低于初始状态(P<0.05)。与对照组(C-8组)、P-4组和P-6组比较,P-8组小鼠ZO-1、Occludin蛋白表达水平明显降低(P<0.05)。与对照组比较,P-4组小鼠早期炎症标志物CD11b和IL-1β表达水平明显升高(P<0.05);与对照组和P-4组比较,P-6组和P-8组小鼠CD11b、iNOS、HMGB1和IL-1β表达水平明显升高(P<0.05)。与对照组和P-4组比较,P-8组小鼠结肠βⅢ-tubulin表达水平明显降低,α-syn和Ser129α-syn表达水平明显升高(P<0.05);模型小鼠结肠Ser129α-syn与βⅢ-tubulin表达水平呈负相关(rs=-0.9149,95%CI:-0.9771~-0.7085,P<0.001);Ser129α-syn和βⅢ-tubulin在结肠肌间神经丛区域共定位随染毒时间逐渐增多。与对照组、P-4组和P-6组比较,P-8组小鼠中脑黑质区TH表达水平明显降低,α-syn和Ser129α-syn表达水平明显增加(P<0.05);模型小鼠中脑黑质区Ser129α-syn与TH相对表达水平呈负相关(rs=-0.9716,95%CI:-0.9925~-0.8953,P<0.001)。结论通过腹腔注射PQ成功构建PD小鼠模型,且模型小鼠肠道功能呈时间依赖性降低,初步确定异常聚集的α-syn可能是沟通脑肠轴的重要物质之一。

关键词：帕金森病脑肠轴肠道百草枯小鼠

百草枯中毒肺部影像及运动耐力5年随访报道1例

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中华劳动卫生职业病杂志 2022年第2期40卷 142-145页

作者：陆明峰徐继扬范璐扬州大学附属苏北人民医院急诊科扬州225001

我们对1例百草枯中毒患者进行长达5年的随访,胸部CT发现该患者肺间质病变范围随时间推移逐渐缩小并于中毒后6个月不再明显变化,其后病变区密度逐渐降低,并可见缓慢增多的囊性气腔。随时间推移,该患者运动耐力逐渐提高,中毒后第5年检查... 详细信息

我们对1例百草枯中毒患者进行长达5年的随访,胸部CT发现该患者肺间质病变范围随时间推移逐渐缩小并于中毒后6个月不再明显变化,其后病变区密度逐渐降低,并可见缓慢增多的囊性气腔。随时间推移,该患者运动耐力逐渐提高,中毒后第5年检查肺功能已接近正常水平。本例随访报道有助于临床医师对百草枯中毒的远期转归产生更深入的了解。

关键词：百草枯中毒 CT 运动耐力随访

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百草枯中毒患者心电图变化与预后的分析

中华劳动卫生职业病杂志 2022年第12期40卷 931-934页

作者：李雯雯唐亚慧殷然连洁夏誉卢中秋洪广亮温州医学院附属第一医院急诊科温州325000

目的分析心电图节律与波形变化和百草枯(PQ)中毒患者预后之间的关系,为PQ中毒患者病情评估提供方法。方法于2022年1月,回顾性分析2016年1月1日至2021年12月31日收住温州医科大学附属第一医院的PQ中毒患者,采集患者一般资料和入院24 h内... 详细信息

目的分析心电图节律与波形变化和百草枯(PQ)中毒患者预后之间的关系,为PQ中毒患者病情评估提供方法。方法于2022年1月,回顾性分析2016年1月1日至2021年12月31日收住温州医科大学附属第一医院的PQ中毒患者,采集患者一般资料和入院24 h内心电图相关指标。应用单因素及多因素logistic回归分析PQ中毒患者死亡相关危险因素,用受试者工作特征(ROC)曲线评估各个指标对PQ中毒患者预后判断价值。结果共纳入PQ中毒患者145例,存活84例,死亡60例。单因素logistic回归分析发现,心电图的心率(P=0.000)、QTc(P=0.000)、ST-T改变(P=0.007)与患者预后相关。多因素logistic结果显示心率(OR=1.059,95%CI 1.033~1.086)及QTc(OR=1.015,95%CI:1.000~1.029)是临床PQ中毒患者死亡的独立危险因素(P<0.05)。ROC曲线分析发现,心率与QTc构建的预测模型曲线下面积(AUC)为0.832(95%CI:0.765~0.899)。结论心率、QTc及两者联合构建预测模型均可为PQ中毒患者预后判断提供参考。

关键词：百草枯心脏损伤心电图预后

百草枯诱导帕金森病样小鼠蓝斑核损伤的动态变化

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中华劳动卫生职业病杂志 2022年第4期40卷 260-266页

作者：张冰洋王楷栋张宝馥田甜王一帆黄敏宁夏医科大学公共卫生与管理学院宁夏环境因素与慢性病控制重点实验室银川750004

目的观察百草枯(PQ)诱导的帕金森病(PD)样小鼠脑干蓝斑核(LC)损伤的动态变化。方法于2019年10月,将36只雄性C57BL/6小鼠按随机数字表法分为染毒组和对照组,各18只。染毒组小鼠给予腹腔注射15 mg/kg PQ,对照组小鼠腹腔注射等容量0.9%生... 详细信息

目的观察百草枯(PQ)诱导的帕金森病(PD)样小鼠脑干蓝斑核(LC)损伤的动态变化。方法于2019年10月,将36只雄性C57BL/6小鼠按随机数字表法分为染毒组和对照组,各18只。染毒组小鼠给予腹腔注射15 mg/kg PQ,对照组小鼠腹腔注射等容量0.9%生理盐水,每周2次,连续8周。分别于4周、6周、8周末次给药后,观察各组小鼠的神经行为学(爬杆、游泳、旷场、悬尾、高架十字迷宫及水迷宫实验)变化,评估小鼠的运动能力、情绪和认知功能变化。取小鼠脑组织,苏木素-伊红(HE)染色观察LC区病理变化;尼氏染色检测LC区神经元尼氏体数量变化;免疫组织化学(IHC)染色检测黑质(SN)区与LC区神经元标志物神经元核抗原(NeuN),多巴胺(DA)能神经元和去甲肾上腺素(NE)能神经元标志物酪氨酸羟化酶(TH),以及α突触核蛋白(α-syn)表达情况;蛋白免疫印迹(Western blotting)法检测中脑及脑干NeuN、TH、α-syn蛋白表达水平;TUNEL染色检测LC区神经元凋亡情况。结果与PQ染毒第4周组比较,随着染毒时间的进展,PQ染毒组小鼠爬杆时间、游泳不动时间逐渐增加,高架十字迷宫实验开放臂停留时间比和水迷宫实验小鼠穿越平台次数、平台象限停留时间逐渐减少(P<0.05)。HE与尼氏染色结果显示,随着染毒时间的进展,染毒组小鼠LC区神经元逐渐排列疏松,细胞核深染,胞质发生固缩,尼氏体数目逐渐减少(P<0.05)。IHC结果显示,随着染毒时间的进展,染毒组小鼠SN区与LC区神经元NeuN、TH阳性细胞数目逐渐减少,α-syn阳性表达量逐渐增多(P<0.05)。Western blotting结果显示,随着染毒时间的进展,染毒组小鼠中脑和脑干NeuN、TH表达水平逐渐降低,α-syn寡聚体表达水平逐渐升高(P<0.05)。TUNEL染色显示,随着染毒时间的进展,染毒组小鼠LC区神经元凋亡率逐渐升高(P<0.05)。结论PQ诱导PD样小鼠LC区出现渐进性损伤,可能是LC区出现病理性α-syn的异常聚集所引起的。

关键词：百草枯职业暴露帕金森病蓝斑核 α突触核蛋白小鼠

百草枯促进小胶质细胞分泌IL-1β对神经干细胞增殖和神经元生成的影响

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环境与职业医学 2022年第9期39卷 1045-1050页

作者：李倩肖洪喜李睿唐黎明常秀丽周志俊上海中医药大学公共健康学院预防医学教研室上海201203 复旦大学公共卫生学院/公共卫生安全教育部重点实验室上海200032 上海市食品药品检验所药理毒理室上海201203

[背景]百草枯(PQ)是广泛使用的除草剂,具有神经毒性。PQ介导的神经炎症对神经干细胞的影响研究仍然有限。[目的]探讨PQ通过小胶质细胞介导的神经炎症对神经干细胞增殖和神经元生成的影响。[方法]选用小胶质细胞系(BV2细胞)和原代神经干... 详细信息

[背景]百草枯(PQ)是广泛使用的除草剂,具有神经毒性。PQ介导的神经炎症对神经干细胞的影响研究仍然有限。[目的]探讨PQ通过小胶质细胞介导的神经炎症对神经干细胞增殖和神经元生成的影响。[方法]选用小胶质细胞系(BV2细胞)和原代神经干细胞作为研究对象。将BV2细胞置于PQ终浓度分别为0、1、3.3、10、33、100μmol·L^(−1)的完全培养基中培养6 h,检测其细胞存活率,选择对细胞活力没有影响的最高PQ浓度作为最终染毒浓度(33μmol·L^(−1))。为了排除PQ对神经干细胞的直接影响,将BV2细胞置于PQ终浓度为33μmol·L^(−1)的完全培养基中培养6 h,再将培养基换成不含PQ的神经干细胞完全培养基继续培养24 h,用酶联免疫吸附法检测上清液中白细胞介素-1β(IL^(-1)β)的浓度。此外,为了检测IL^(-1)β对神经干细胞增殖和神经元生成的影响,从成年小鼠海马区分离提取的神经干细胞用上述BV2细胞上清液培养,分为4组:对照组上清+对照抗体组,对照组上清+IL^(-1)β中和抗体组(10 ng·mL^(−1)),PQ组上清+对照抗体组,PQ组上清+IL^(-1)β中和抗体组(10 ng·mL^(−1)),培养24 h后用流式细胞和免疫荧光法检测Ki67阳性的神经干细胞的比例,培养3~7 d后用流式细胞和免疫荧光法检测新生神经元的比例。[结果]与对照组相比,BV2细胞经过33μmol·L^(−1) PQ处理后上清液中IL^(-1)β含量上升(t=3.020,P百分比高于未中和组(t=22.05,P<0.01),新生神经元的比例也高于未中和组(t=11.09,P<0.01)。免疫荧光技术检测同样显示,中和33μmol·L^(−1) PQ处理的BV2细胞上清液中的IL^(-1)β后,Ki67阳性的神经干细胞数量高于未中和组,神经元的数量也高于未中和组。[结论]PQ促进小胶质细胞分泌IL^(-1)β,导致神经干细胞增殖下降,神经元生成减少。研究结果提示小胶质细胞介导的神经炎症参与PQ导致的神经干细胞损伤。

关键词：百草枯小胶质细胞白介素-1β 神经干细胞神经元生成

百草枯引起神经元α-突触核蛋白寡聚化并向细胞核易位的时间依赖性研究

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环境与职业医学 2022年第2期39卷 193-199页

作者：张宝馥王楷栋张冰洋黄敏宁夏医科大学公共卫生与管理学院职业卫生与环境卫生学系/宁夏环境因素与慢性病控制重点实验室宁夏银川750004

[背景]百草枯(PQ)作为散发性帕金森病(PD)的环境毒物之一可引起α-突触核蛋白(α-syn)异常聚集,但在其构象变化及亚细胞定位的研究有限。[目的]探讨PQ对多巴胺能神经元中α-syn构象以及亚细胞定位的影响。[方法]选取48只SPF级C57BL/6雄... 详细信息

[背景]百草枯(PQ)作为散发性帕金森病(PD)的环境毒物之一可引起α-突触核蛋白(α-syn)异常聚集,但在其构象变化及亚细胞定位的研究有限。[目的]探讨PQ对多巴胺能神经元中α-syn构象以及亚细胞定位的影响。[方法]选取48只SPF级C57BL/6雄性小鼠随机分为对照组和模型组,模型组腹腔注射PQ(15 mg·kg^(-1)),对照组腹腔注射等容量0.9%生理盐水,每周注射2次,连续8周以构建类PD样小鼠模型。观察各组小鼠神经行为学(旷场实验、爬杆实验)的变化,来评估小鼠运动能力的改变。染毒结束后取小鼠脑组织进行免疫组织化学染色(IHC),检测中脑多巴胺(DA)能神经元特异性标记物酪氨酸羟化酶(TH)以及α-syn的表达量;同时采用蛋白质印迹法(WB)检测小鼠中脑TH、α-syn的蛋白表达量。以人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞作为多巴胺能神经元的体外模型,使用固定浓度PQ(100μmol·L^(-1))处理细胞不同时间(0、12、24、36、48 h)后,采用WB法分别检测全细胞、细胞质、细胞核α-syn的表达情况;酶联免疫吸附试验(ELISA)检测细胞外α-syn的表达水平;免疫荧光法(IFA)观察α-syn的位置变化。[结果]神经行为学结果显示,与对照组比较,随染毒时间的增加PQ模型组小鼠旷场周边区域停留时间增加(P<0.05),中央区域停留时间和移动距离减少(P<0.05),爬杆时间增加(P<0.05);动物实验IHC结果显示,6周、8周模型组与对照组比较,中脑TH阳性细胞数减少(P<0.05),而α-syn阳性表达量在4、6和8周增多(P<0.05);WB结果同样显示TH相对表达量在PQ染毒6、8周明显减少(P<0.05),寡聚体α-syn相对表达量在4、6和8周增多(P<0.05)。细胞实验WB结果显示,细胞全蛋白寡聚体α-syn相对表达量随时间依赖性增多(R^(2)=0.7440,P<0.05);细胞质寡聚体α-syn相对表达量随时间增加先增加后减少(P<0.05);细胞核寡聚体α-syn相对表达量随时间依赖性增加(R^(2)=0.7913,P<0.05);IFA结果显示,寡聚化的α-syn表达增加并向细胞核易位(P<0.05);ELISA结果表明,细胞所释放的α-syn随PQ染毒时间增加呈现上升的趋势(P<0.05)。[结论]PQ引起多巴胺能神经元内α-syn表达增加,结构发生寡聚化且向细胞核易位。

关键词：百草枯 α-突触核蛋白寡聚化核易位帕金森病

基于单细胞转录组学分析百草枯诱导帕金森病样小鼠大脑小胶质细胞差异基因及其功能

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中华劳动卫生职业病杂志 2024年第4期42卷 248-257页

作者：郭振坤张雅婷张誉翁雅丽李煌元吴思英福建医科大学公共卫生学院福州350122

目的基于单细胞转录组测序分析百草枯(PQ)诱导的帕金森病(PD)样小鼠大脑小胶质细胞亚群差异基因和相关信号通路,为阐明PQ致动物大脑PD样改变的机制研究提供线索。方法于2021年9月,将6周龄C57BL/6雄性小鼠6只随机分为对照组和实验组(每组... 详细信息

目的基于单细胞转录组测序分析百草枯(PQ)诱导的帕金森病(PD)样小鼠大脑小胶质细胞亚群差异基因和相关信号通路,为阐明PQ致动物大脑PD样改变的机制研究提供线索。方法于2021年9月,将6周龄C57BL/6雄性小鼠6只随机分为对照组和实验组(每组3只),分别以生理盐水、10.0 mg/kg PQ进行腹腔注射,每3天1次,连续10次注射造模。染毒结束后取小鼠大脑,进行10×Genomics单细胞转录组测序。根据基因表达特征筛选小胶质细胞亚群,进行基因本体(GO)富集分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析。进一步筛选实验组和对照组间小胶质细胞亚群的差异基因,利用生物信息学工具进行功能显著性富集分析。采用0、60、90μmol/L的PQ溶液处理小鼠小胶质细胞(BV2细胞),通过实时荧光定量PCR实验验证差异基因己糖激酶2(Hk2)、ATPase H+转运V0亚基b(Atp6v0b)、神经调节蛋白1(Nrg1)的表达情况。结果根据特征基因肌醇多磷酸-5-磷酸酶d(Inpp5d)和转化生长因子β受体1(Tgfbr1)将Cluster 7和Cluster 20亚群识别为小胶质细胞亚群,且该亚群反映小胶质细胞活化M2表型。生物信息学分析结果显示,所识别小胶质细胞亚群特征基因均富集到内吞作用;在分子功能方面主要富集跨膜受体蛋白激酶活性和细胞因子结合等功能。Cluster 7亚群上调基因主要富集于溶酶体通路、内吞作用等通路;下调基因主要富集于神经退行性疾病等信号通路。Cluster 20亚群上调基因主要富集于与PD相关的信号通路;下调基因主要富集于环磷酸腺苷(cAMP)信号传导途径、神经系统发育、突触功能等信号通路。实时荧光定量PCR检测结果显示,与0μmol/L比较,90μmol/L PQ溶液处理后BV2细胞的Hk2 mRNA和Atp6v0b mRNA表达水平升高,Nrg1 mRNA表达水平降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论小胶质细胞在PQ诱导的PD样小鼠模型中被激活,且向M2表型极化,其功能与溶酶体(内吞)、突触功能及PD相关信号通路的调节有关。

关键词：百草枯帕金森病小胶质细胞单细胞转录组差异表达基因富集分析

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百草枯中毒致肺纤维化信号通路研究进展

中华危重病急救医学 2021年第3期33卷 377-380页

作者：高利红周满红遵义医科大学附属医院急诊科贵州遵义563003

百草枯是一种季铵盐除草剂,可经血液循环分布于肺、肝、肾、心、脑等器官,导致多器官功能衰竭,其中以肺损伤最为显著。由于缺乏有效的治疗手段及特效解毒药物,临床上大多数百草枯中毒患者预后极差,百草枯中毒的救治疗成为目前急诊医生... 详细信息

百草枯是一种季铵盐除草剂,可经血液循环分布于肺、肝、肾、心、脑等器官,导致多器官功能衰竭,其中以肺损伤最为显著。由于缺乏有效的治疗手段及特效解毒药物,临床上大多数百草枯中毒患者预后极差,百草枯中毒的救治疗成为目前急诊医生面临的一大难题。氧化应激、炎症反应、线粒体损伤、细胞外基质(ECM)的生成和降解失衡等多种病理过程与百草枯中毒导致肺纤维化有密切关系。近年来,许多研究者着力于阐明百草枯中毒导致肺纤维化的机制,表明信号转导在百草枯导致的肺纤维化中起重要作用,本文就腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、转化生长因子-β(TGF-β)相关的TGF-β/Smad信号通路、丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)相关信号通路、Ras同源基因/Rho相关激酶(Rho/ROCK)信号通路、Wnt/β-连环蛋白(Wnt/β-catenin)信号通路与百草枯致肺纤维化的关系进行综述,以期为临床治疗百草枯中毒导致的肺纤维化提供更多思路。

关键词：百草枯肺纤维化信号通路

血清乳酸脱氢酶对百草枯中毒患者预后的预测价值

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中华劳动卫生职业病杂志 2023年第7期41卷 528-533页

作者：唐亚慧陈开源胡郁宸李孟轩殷然卢中秋温州医科大学附属第一医院急诊科温州325000 温州市急危重病与救援医学重点实验室温州325000 温州医科大学附属第一医院手外科温州325000

目的探讨血清乳酸脱氢酶(LDH)在百草枯(PQ)中毒患者预后中的预测价值,为早期预后评估提供依据。方法于2022年2月,以2012年1月至2021年12月温州医科大学附属第一医院急诊科收治的PQ中毒且完成血清LDH检测的患者(50例)为观察组,并随机选... 详细信息

目的探讨血清乳酸脱氢酶(LDH)在百草枯(PQ)中毒患者预后中的预测价值,为早期预后评估提供依据。方法于2022年2月,以2012年1月至2021年12月温州医科大学附属第一医院急诊科收治的PQ中毒且完成血清LDH检测的患者(50例)为观察组,并随机选择健康体检人员(50例)为对照组。根据预后将PQ中毒患者分为存活组与死亡组,比较两组患者入院首次血常规/肝肾功能等指标的差异,建立多因素logisitic回归模型,绘制ROC曲线,分析PQ中毒患者预后的影响因素。结果与对照组比较,观察组患者入院时白细胞计数(WBC)、总胆红素(TBil)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、LDH、葡萄糖(GLU)、肌酐(Cr)明显升高,白蛋白(ALB)、总胆固醇(TC)明显降低(P247 U/L为升高)、TBil、ALT、AST、Cr差异均有统计学意义(P<0.05)。多因素logisitic回归分析显示,血清LDH升高是预测PQ中毒患者预后的独立危险因素(OR=9.95,95%CI:1.34~73.82,P=0.025)。LDH的ROC曲线下面积为0.811(95%CI:0.692~0.930),截断值为340 U/L时,灵敏度为0.889,特异度为0.719。Log-rank检验结果显示,LDH正常组与升高组的生存率差异有统计学意义(P=0.001)。结论血清LDH对评估PQ中毒患者预后有一定的预测价值,LDH升高是PQ中毒患者预后不良的危险因素。

关键词：百草枯中毒乳酸脱氢酶预后