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白质消融性白质脑病中脑白质选择性受累的机制研究

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白质消融性白质脑病中脑白质选择性受累的机制研究

作者：李娇山西医科大学

学位级别：硕士

研究背景白质消融性白质脑病(Leukoencephalopathy with vanishing white matter,简称VWM,OMIM#603896)是一种常染色体隐性遗传的脑白质病,2001-2002年VWM的致病基因被确定为真核细胞翻译启动因子2B(eukaryotic translation initiation factor 2B, eIF2B)的5个亚单位a-e的相应编码基因EIF2B1-5,其任一基因突变均可导致发病。这种以白质病变为主、通常无其他系统受累的疾病却是由所有器官系统细胞的蛋白质翻译所必需的基因发生突变所导致。eIF2B广泛表达于所有真核细胞中,在真核细胞蛋白质翻译启动(initiation)过程中起重要作用,其作用通过真核细胞翻译启动因子2 (eukaryotic translation initiation factor 2, eIF2)实现。eIF2B的功能主要通过其底物eIF2的a亚单位磷酸化和其自身eIF2Be亚单位磷酸化两种途径受到调控。通常细胞内eIF2的水平明显高于eIF2B,因此eIF2磷酸化水平的轻度提高即可显著抑制eIF2B的活性,可导致蛋白质翻译水平的普遍下降。eIF2Be是eIF2Baβγyde复合体中最重要的、最大的亚单位,存在多个磷酸化位点,可通过其磷酸化对其自身活性进行调控。对于VWM的发病机制,目前最引人注目的疑问在于：eIF2B是一种任何真核细胞蛋白质翻译启动都必需的启动因子,但为何其突变仅导致大脑白质(胶质细胞)的高度选择性受累?是否存在胶质细胞与其他组织细胞明显不同的eIF2B调控水平,而导致胶质细胞的易感性,这是本研究主要探讨的问题。目的(1)胶质细胞中eIF2a/eIF2Be的基础比值是否高于其他组织?(2)基础状态下胶质细胞中eIF2a Ser51位点磷酸化水平是否高于其他组织?(3)基础状态下胶质细胞中eIF2BeSer535位点磷酸化水平是否高于其他组织?方法分离发育期wistar大鼠(12日龄,大致相当于人类婴幼儿期)的纹状体(胶质细胞),皮层(神经元细胞),心肌,肝脏,肾脏,骨骼肌组织,分别提取蛋白,通过Western blot法同时对总eIF2a和eIF2Be进行蛋白质水平测定,分析对比大脑白质组织与其他组织之间eIF2a/eIF2Be比值的差异,同时对不同组织的总eIF2a和eIF2aSer51(P)进行检测,半定量分析对比大脑白质组织与其他组织之间eIF2a Ser51(P)/总eIF2a比值的差异,以及对不同组织的总eIF2Be和eIF2Be Ser535(P)进行检测,半定量分析对比大脑白质组织与其他组织之间eIF2Be Ser535(P)/总eIF2Be比值的差异。结果Western blot检测结果显示纹状体(胶质细胞)中eIF2a/eIF2Be的基础比值与皮层、心肌、肝脏、肾脏、骨骼肌比较略有增加趋势,但未显示差异有统计学意义,可能与本部分实验例数偏小有关。基础状态下纹状体(胶质细胞)中eIF2a Ser51位点磷酸化水平高于心脏、肝脏、肾脏及骨骼肌,但纹状体与皮层相比差别不明显。基础状态下纹状体(胶质细胞)中eIF2BeSer535位点磷酸化水平高于心脏、肝脏、肾脏及骨骼肌,但纹状体与皮层相比差别不明显。结论大脑白质(胶质细胞)与其他重要器官的组织相比存在不同的eIF2B的调控水平,为胶质细胞在VWM发病中易感性的发生机制提供重要线索,并为寻找更特异性的治疗靶点和新的治疗策略提供了实验依据。

关键词：白质消融性白质脑病真核细胞翻译启动因子2B 真核细胞翻译启动因子2

白质消融性白质脑病致病基因EIF2B5突变蛋白功能研究

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白质消融性白质脑病致病基因EIF2B5突变蛋白功能研究

作者：潘艳霞山西医科大学

学位级别：硕士

白质消融性白质脑病(Leukoencephalopathy with vanishing white matter,VWM,OMIM#603896)是儿童期起病的最常见遗传性白质脑病之一,该病是迄今为止已知的唯一一种由于真核细胞蛋白质翻译启动异常所导致的人类遗传病。典型的临床表现为... 详细信息

白质消融性白质脑病(Leukoencephalopathy with vanishing white matter,VWM,OMIM#603896)是儿童期起病的最常见遗传性白质脑病之一,该病是迄今为止已知的唯一一种由于真核细胞蛋白质翻译启动异常所导致的人类遗传病。典型的临床表现为缓慢进展的神经系统退行性变,运动倒退重于智力倒退。头颅核磁(MRI)具有区别于其它白质脑病的特异表现:弥漫对称的白质异常,T1、T2及Flair像上异常白质接近脑脊液信号,提示异常白质呈液化表现。2001002年发现本病致病基因是由于编码真核细胞翻译启动因子2B(Eukaryotictranslation initiation factor 2B,EIF2B)五个亚单位(EIF2Ba-ε)的相应编码基因(EIF2B1-5)之一突变所致,但对其蛋白功能研究目前尚处于起步阶段,我国对VWM患者的EIF2B1-5基因及其突变研究尚未见报道。对其发病机制的深入研究将有可能了解蛋白质翻译启动这一重要而复杂的生理过程以及对蛋白质翻译异常性疾病的共同发生机制提供重要线索。目的:对4例临床诊断VWM患者进行EIF2B1-5基因突变分析。通过构建我们首次在中国人中发现的国际上未报道的EIF2B5基因突变功能进行研究,初步了解EIF2B5基因不同区域突变对eIF2Bε蛋白功能的影响,以推测和进一步研究该蛋白功能域的分布,为深入探讨VWM的发病机制提供了线索。方法:对2007-2008年北京大学第一医院儿科收集的4例临床诊断VWM患者,采用聚合酶链反应(PCR)与DNA直接测序的方法进行EIF2B1基因突变分析。构建我们首次在中国人中发现的国际上未报道的EIF2B5基因5种突变体质粒:c.185 A>T(p.D62V),c.805C>T(p.R269X),c.1004 G>C(p.C335S),c.1126A>C(p.N376D),c.1827 1838del(p.S610613del),转染HEK293细胞,应用Western Blot方法测定以上5种突变对EIF2B5基因蛋白表达量的影响。结果:4例临床诊断VWM的患者EIF2B1-5基因检测结果显示:1例患者发现EIF2B3纯合突变c.1037 T>C(p.I346T);1例EIF2B复合杂合5突变c.337 C>T(p.R113C),c.806G>A(p.R269Q)。其中c.1037 T>C(p.I346T)为未报道的错义突变c.337 C>T(p.R113C),c.806G>A(p.R269Q)为已知报道的错义突变:家系分析证实患者的突变均来自父母双方。其余2例患者未发现EIF2B1-5基因的外显子及其与内含子连接区域的改变。Western Blot方法检测EIF2B5野生型与5种突变体的EIF2B5蛋白表达结果显示:与野生型相比较,c.805C>T(p.R269X)及c.1126A>C(p.N376D)EIF2B5蛋白表达量减少,而且具有统计学意义(PT(P.R269X)突变体EIF2B5蛋白表达量减少较显著,其余3种突变体EIF2B5蛋白表达未见明显改变。。结论:通过对4例临床诊断的VWM患者EIF2B1-5基因分析,从基因水平确诊2例。c.337 C>T(p.R113C),c.806G>A(p.R269Q)为已知错义突变,c.1037 T>C(p.I346T)是国际上未见报道的新突变。EIF2B5的突变可以影响EIF2B5蛋白表达,其中c.805C>T(p.R269X)最为明显,分布于EIF2B5不同区域的突变对EIF2B5蛋白表达的影响不同,表明位于不同结构域EIF2B5基因突变对该蛋白功能可能存在不同的机制,这是首次在中国人中发现的EIF2B5基因新突变进行的功能研究。

关键词：白质消融性白质脑病真核翻译起始因子2B 激活转录因子4 突变蛋白功能

以晕厥为首发症状的成人型白质消融性白质脑病一例报告并文献复习

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神经损伤与功能重建 2022年第3期17卷 177-179页

作者：李钰娟杜丽媛王翠孟祥荷刘凤霞连亚军刘洪波谢南昌郑州大学第一附属医院神经内科郑州450052 郑州大学第一附属医院检验科郑州450052

目的:总结1例成人型白质消融性白质脑病的临床特点及遗传学特征。方法:报道1例成人型白质消融性白质脑病患者并结合文献进行回顾性分析。结果:本文报道的1例患者以晕厥为首发症状,其头颅MRI提示存在广泛对称性脑白质异常,基因检测显示... 详细信息

目的:总结1例成人型白质消融性白质脑病的临床特点及遗传学特征。方法:报道1例成人型白质消融性白质脑病患者并结合文献进行回顾性分析。结果:本文报道的1例患者以晕厥为首发症状,其头颅MRI提示存在广泛对称性脑白质异常,基因检测显示患者存在的c.130G>A(鸟嘌呤>腺嘌呤)和c.450dupA(重复突变)为EIF2B3新突变位点。搜索既往报道的成人型白质消融性白质脑病41例,起病形式多样,最常见的表现为运动障碍,也可出现认知障碍、癫痫、头痛、卵巢功能不全等表现,颅脑MRI均出现弥漫性对称性脑白质异常,33例患者颅脑MRI同时出现囊性病变或脑脊液样信号改变。基因突变检查显示EIF2B1~5均可发生突变,其中EIF2B5突变最常见。结论:成人型白质消融性白质脑病临床表现异质性大,颅脑MRI及基因检测有助于该病的早期诊断。

关键词：白质消融性白质脑病 EIF2B基因成人型白质病变

未折叠蛋白反应通路持续过度激活在白质消融性白质脑病发病中的作用

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中华实用儿科临床杂志 2015年第12期30卷 895-899页

作者：陈娜代丽芳张海华郝洪军臧丽丽王静敏冷雪荣姜玉武吴晔北京大学第一医院儿科 100034 北京大学第一医院神经内科 100034

目的探讨EIF2B3突变的少突胶质细胞是否存在对内质网应激（ERS）的不耐受,检测未折叠蛋白反应（UPR）通路的变化,为了解白质消融性白质脑病（VWM）的发病机制提供线索.方法本研究利用转染EIF2B3野生型或突变型c.1037T＞C全长cDNA慢病... 详细信息

目的探讨EIF2B3突变的少突胶质细胞是否存在对内质网应激（ERS）的不耐受,检测未折叠蛋白反应（UPR）通路的变化,为了解白质消融性白质脑病（VWM）的发病机制提供线索.方法本研究利用转染EIF2B3野生型或突变型c.1037T＞C全长cDNA慢病毒载体的人类少突胶质细胞系,Thapsigargin对其进行ERS诱导后,通过细胞增殖-毒性检测试剂盒实验反映细胞增殖活力,检测凋亡相关分子Caspase-3剪切体的表达反映细胞凋亡水平,来验证野生与突变细胞对ERS的耐受性,并比较二者在基础状态及ERS诱导后不同时间点UPR激酶样内质网激酶（UPR-PERK）通路各分子指标的变化.结果 1.EIF2B3突变型少突胶质细胞对ERS不耐受,表现为ERS刺激后凋亡的增加和活力的显著下降.2.EIF2B3突变型少突胶质细胞存在UPR通路的过度激活.3.基础状态下UPR-PERK通路分子磷酸化α亚基的真核翻译起始因子2（P-eIF2α）、激活转录因子4、CCAAT增强子结合蛋白（CHOP）和生长抑制DNA损伤基因34（GADD34）的水平不同程度高于野生组.4.ERS刺激24h后,凋亡相关的UPR分子（CHOP和GADD34）和抑制蛋白翻译的P-eIF2α在野生型细胞中表达下降,而在突变细胞中持续高表达.结论 EIF2B3突变的人少突胶质细胞对ERS不耐受,这种不耐受与突变细胞存在UPR-PERK通路的过度持续激活,引起凋亡性的细胞死亡相关.减轻突变细胞的内质网负荷或稳定UPR的过度激活有望对疾病进展起到干预作用.

关键词：白质消融性白质脑病 EIF2B3 未折叠蛋白反应内质网应激

先天型白质消融性白质脑病1例及其基因突变分析

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临床儿科杂志 2017年第11期35卷 806-809页

作者：张晓莉王丽君贾天明韩瑞赵鑫郑州大学第三附属医院河南郑州450052

目的探讨先天型白质消融性白质脑病(VWM)的临床及基因特点。方法回顾性分析1例先天型VWM患儿的临床资料及基因检测结果。结果患儿,男,3月龄,因间断抽搐2个月就诊,出生体质量1 900 g,生后有窒息史;发育落后,不能注视、追视,不能逗笑、抬... 详细信息

目的探讨先天型白质消融性白质脑病(VWM)的临床及基因特点。方法回顾性分析1例先天型VWM患儿的临床资料及基因检测结果。结果患儿,男,3月龄,因间断抽搐2个月就诊,出生体质量1 900 g,生后有窒息史;发育落后,不能注视、追视,不能逗笑、抬头,下肢肌张力升高,双眼白内障。头颅CT及MRI可见大脑白质弥漫性异常,与脑脊液信号相同。基因检测结果显示,EIF2B5基因存在错义突变(c.1016G>A)和移码突变(c.1809delC),为复合杂合突变,其父母均为杂合子。结论 VWM是遗传性白质脑病之一,先天型极为罕见,诊断需根据临床表现及EIF2B基因分析。移码突变位点c.1809del C国际上尚未见报道。

关键词：白质消融性白质脑病 EIF2B基因先天型

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儿童白质消融性白质脑病的临床和MRI表现

中国医学计算机成像杂志 2019年第6期25卷 559-563页

作者：徐化凤管红梅郭虎金波张新荣高修成南京医科大学附属儿童医院放射科南京医科大学附属儿童医院神经内科

目的:总结并探讨儿童白质消融性白质脑病(VWM)的临床和MRI表现特点。方法:回顾性分析3例经基因突变分析确诊VWM患儿的临床情况和MRI表现特点,并复习相关文献。结果:3例发病前及病情加重前均有呼吸道感染史;运动、语言发育均较同龄人落后... 详细信息

目的:总结并探讨儿童白质消融性白质脑病(VWM)的临床和MRI表现特点。方法:回顾性分析3例经基因突变分析确诊VWM患儿的临床情况和MRI表现特点,并复习相关文献。结果:3例发病前及病情加重前均有呼吸道感染史;运动、语言发育均较同龄人落后,以运动障碍较智力障碍重为特征;头颅MRI表现为双侧深部及皮质下脑白质弥漫性长T1、长T2信号,Flair为高信号或病灶中心部分可见多发小囊状低信号,DWI为高信号,病变可累及胼胝体、内囊、外囊、脑干及小脑;1例脊髓MRI表现为双侧脊髓对称长T1、长T2信号,累及全脊髓;半年后随访病变范围向周围渐进性扩展。结论:以运动障碍重于智力障碍为临床特点,以双侧脑白质弥漫性对称性长T1、长T2信号为MRI表现特点,基因突变分析可最终确诊VWM。

关键词：白质消融性白质脑病磁共振成像

中国白质消融性白质脑病患儿EIF2B1-5基因型特点

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中华实用儿科临床杂志 2014年第1期29卷 52-56页

作者：张海华吴晔陈娜代丽芳臧丽丽冷雪荣杜丽王静敏姜玉武张锋吴希如北京大学第一医院儿科 100034 复旦大学生命科学学院

目的对临床确诊为白质消融性白质脑病（VWM）的33例患儿进行遗传学分析，探讨中国VWM患儿基因型特点并为中国VWM患儿提供基因诊断策略。方法以2006年9月至2013年7月临床诊断为VWM的33例患儿为研究对象，对其EIF281—5基因外显子及外显... 详细信息

目的对临床确诊为白质消融性白质脑病（VWM）的33例患儿进行遗传学分析，探讨中国VWM患儿基因型特点并为中国VWM患儿提供基因诊断策略。方法以2006年9月至2013年7月临床诊断为VWM的33例患儿为研究对象，对其EIF281—5基因外显子及外显子与内含子交界区进行基因测序及拷贝数异常检测；采用等位基因特异性聚合酶链反应（PCR）方法验证患者中的常见突变E1F283c．1037T〉C（P．Ile346Thr）是否为创始者突变。结果1．本组33例患儿基因突变阳性29例，阳性率与国外报道一致（88％比90％）。2．共发现EIF281-5突变32种，其中23种为国外未报道的新突变，以错义突变为主。3．患者突变谱与国外报道不同：29例基因突变阳性患儿中EIF285突变占38％（11／29例），EIF283突变占31％（9／29例），EIF284突变占17％（5／29例），EIF282突变占10％（3／29例），EIF281突变占3％（1／29例），其中EIF283突变患者所占比率明显高于国外报道（4％）。4．等位基因特异性PCR显示包含EIF283基因c．1037T〉C突变位点的单倍体上下游各2200bp范围内有相同的单核苷酸多态性（SNPs）。结论EIF283突变的患儿在中国VWM患儿中所占比例明显高于白种人群（31％比4％），提示中国患儿有自己独特的突变构成谱。EIF283的c．1037T〉C为中国患者的创始者突变。

关键词：白质消融性白质脑病基因型创始者突变

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白质消融性白质脑病临床与遗传学研究进展

山西医科大学学报 2009年第12期40卷 1135-1137页

作者：李娇吴晔牛争平北京大学第一医院儿科北京100034 山西医科大学第一临床医学院神经内科

白质消融性白质脑病(leukoencephalopathy with vanishing white matter,VWM)又称儿童共济失调伴中枢神经系统髓鞘化不良(childhood ataxia with central nervous system hypomyelination,CACH),是近年来新认识的常染色体隐性遗传的白质脑病,国外在20世纪60年代开始出现病例报道,于1997年正式命名为'白质消融性白质脑病'后,才作为一种独立的疾病被人们所认识,并于2001-2002年发现了该病的致病基因[1].

关键词：白质消融性白质脑病真核细胞蛋白质翻译启动因子2B 基因

白质消融性白质脑病EIF2B基因突变筛查分析及内质网应激在白质消融性白质脑病发病中的作用

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白质消融性白质脑病EIF2B基因突变筛查分析及内质网应激在白质消...