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癌症相关成纤维细胞诱导的上皮间质转化增强肿瘤细胞干性的研究进展

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现代肿瘤医学 2022年第20期30卷 3811-3815页

作者：覃成禹陈伟陈远明广西医科大学第二附属医院骨科广西南宁530007 广西再生医学重点实验室广西南宁530021

在肿瘤细胞干性的获得和维持方面,肿瘤微环境扮演着十分重要的角色。作为其中数量最多的基质细胞,癌症相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts, CAFs)可通过旁分泌信号和改变基质硬度的方式,诱导邻近的肿瘤细胞发生上皮-间质转化... 详细信息

在肿瘤细胞干性的获得和维持方面,肿瘤微环境扮演着十分重要的角色。作为其中数量最多的基质细胞,癌症相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts, CAFs)可通过旁分泌信号和改变基质硬度的方式,诱导邻近的肿瘤细胞发生上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT),使上皮来源细胞部分或完全地获得间充质表型。当细胞处于EMT进程中的某个过渡阶段时,即可被诱导表达干细胞表型,促进肿瘤的发生与进展。本文主要回顾了CAFs、EMT和肿瘤细胞干性相互之间的关系以及相关分子机制的研究,并尝试论述CAFs诱导肿瘤细胞的EMT增强其细胞干性。

关键词：肿瘤微环境癌症相关成纤维细胞上皮间质转化肿瘤干细胞

癌症相关成纤维细胞在恶性血液肿瘤中的研究进展

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中国实验血液学杂志 2023年第6期31卷 1885-1889页

作者：刘仪凡席亚明兰州大学第一临床医学院兰州大学第一医院血液科甘肃兰州730000

癌症相关成纤维细胞(CAF)是肿瘤微环境的关键组成部分,可以分泌多种细胞因子、趋化因子和生长因子,直接和间接地支持癌细胞,也可以通过抑制免疫效应细胞的活性和募集免疫抑制细胞来改变免疫细胞环境,从而使癌细胞逃避免疫监视。CAF已被... 详细信息

癌症相关成纤维细胞(CAF)是肿瘤微环境的关键组成部分,可以分泌多种细胞因子、趋化因子和生长因子,直接和间接地支持癌细胞,也可以通过抑制免疫效应细胞的活性和募集免疫抑制细胞来改变免疫细胞环境,从而使癌细胞逃避免疫监视。CAF已被证实与实体瘤的发展、进展和预后不良有关。而CAF在血液系统恶性肿瘤中的作用尚不清楚,本文就CAF在血液系统恶性肿瘤中的最新研究进展作一综述。

关键词：癌症相关成纤维细胞淋巴瘤白血病多发性骨髓瘤

癌症相关成纤维细胞的自噬对前列腺癌细胞进展的研究

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癌症相关成纤维细胞的自噬对前列腺癌细胞进展的研究

作者：郭哲大连医科大学

学位级别：硕士

背景与目的:前列腺癌（Prostate Cancer,PCa）作为一个全球性问题危害着老年男性的生命,也是致使老年男性死亡的关键起因之一。目前关于前列腺癌发生的详细机制仍知之甚少。现在随着肿瘤微环境关注度增加,成纤维细胞作为其中关键的间充... 详细信息

背景与目的:前列腺癌（Prostate Cancer,PCa）作为一个全球性问题危害着老年男性的生命,也是致使老年男性死亡的关键起因之一。目前关于前列腺癌发生的详细机制仍知之甚少。现在随着肿瘤微环境关注度增加,成纤维细胞作为其中关键的间充质细胞引起了极大的关注。我们经过研究发现前列腺癌相关成纤维细胞（Cancer-associated Fibroblasts,CAF）与正常成纤维细胞（Normal Fibroblast,NF）比较呈现出更高水平的基础自噬。因此在许多疾病中靶向癌症相关成纤维细胞,尤其是癌症相关成纤维细胞的自噬可能是一种有效的治疗方法。本实验通过调节癌症相关成纤维细胞的自噬水平来研究其对前列腺癌细胞的作用,我们发现癌症相关成纤维细胞自噬促进前列腺癌细胞的进展。方法:首先通过免疫印迹分别检测正常成纤维细胞与癌症相关成纤维细胞自噬水平,接下来用自噬抑制剂氯喹抑制癌症相关成纤维细胞自噬,通过免疫印迹检测代表自噬水平的标志性蛋白LC-3Ⅱ进一步确认癌症相关成纤维细胞的自噬水平是否被抑制,然后分别与PC-3和DU-145细胞共培养,通过CCK-8增殖分析法与Transwell侵袭实验分别评估前列腺癌细胞（PC-3和DU-145）的增殖及侵袭能力。最后通过上调自噬起始基因Beclin-1上调癌症相关成纤维细胞自噬水平,通过免疫印迹确认基因Beclin-1与自噬水平是否上调,然后再次通过建立癌症相关成纤维细胞与前列腺癌细胞（PC-3和DU-145）共培养体系,通过CCK-8增殖分析法与Transwell侵袭实验分别评估前列腺癌细胞（PC-3和DU-145）的增殖及侵袭能力。最后通过免疫印迹检测代表前列腺癌细胞侵袭能力的相关蛋白表达水平（MMP-9和MMP-2）。结果:免疫印迹结果示癌症相关成纤维细胞中LC-3Ⅱ表达水平比正常成纤维细胞表达水平高,因此CAF的自噬水平高于NF。CAF自噬抑制后与前列腺癌细胞（PC-3和DU-145）共培养,CCK-8与Transwell的结果显示与自噬抑制后的CAF共培养的前列腺癌细胞的增殖、侵袭能力明显降低。通过病毒载体上调癌症相关成纤维细胞中自噬起始基因Beclin-1后,免疫印迹结果证明Beclin-1明显上调,同时CAF自噬水平也上调,共培养后发现前列腺癌细胞的增殖、侵袭及能力增强;免疫印迹结果示前列腺癌细胞中代表侵袭能力的相关蛋白（MMP-9和MMP-2）表达水平增高。结论:前列腺癌相关成纤维细胞（CAF）的自噬水平高于正常前列腺组织中成纤维细胞（NF）的自噬水平;癌症相关成纤维细胞的自噬促进前列腺癌细胞（PC-3和DU-145）增殖与侵袭。

关键词：自噬肿瘤微环境癌症相关成纤维细胞前列腺癌 Beclin-1

癌症相关成纤维细胞调控己糖激酶2促进非小细胞肺癌对阿美替尼耐药

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癌症相关成纤维细胞调控己糖激酶2促进非小细胞肺癌对阿美替尼耐药

作者：范玲耀南京中医药大学

学位级别：硕士

目的随着新兴第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)阿美替尼在临床应用上的推广,克服阿美替尼耐药对于提高晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的生存率至关重要。癌症相关成纤维细胞(CAFs)可影响靶向治疗药物的耐药性,但其对于... 详细信息

目的随着新兴第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)阿美替尼在临床应用上的推广,克服阿美替尼耐药对于提高晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的生存率至关重要。癌症相关成纤维细胞(CAFs)可影响靶向治疗药物的耐药性,但其对于阿美替尼耐药的作用和机制尚不清楚。本研究旨在探讨糖酵解、CAFs和阿美替尼耐药之间的关系。方法(1)CCK8法检测阿美替尼对三种NSCLC细胞系,H1975(EGFRT790M突变型NSCLC 细胞)、A549(EGFR 野生型 NSCLC 细胞)和 H1299(EGFR 野生型 NSCLC细胞)对阿美替尼的敏感性。选取了对阿美替尼最敏感的细胞系H1975,采用剂量递增法建立了阿美替尼耐药细胞系H1975AR。通过检测葡萄糖消耗和乳酸生成比较H1975耐药前后的糖酵解能力变化。转录组测序(RNA-seq)用于分析H1975耐药前后的差异表达基因,并通过蛋白质印迹法(Western blot)和实时定量PCR(RT-qPCR)进行验证。小干扰RNA(siRNA)敲低己糖激酶2(HK2),通过葡萄糖消耗和乳酸生成实验和CCK8法检测了 HK2敲低前后对阿美替尼糖酵解以及耐药能力的影响。(2)用1Ong/mLTGF-β1诱导正常成纤维细胞(NFs)转化获得癌症相关成纤维细胞(CAFs),并通过Western Blot检测其标志物α-SMA和FAP的表达进行鉴定。收集NFs和CAFs条件培养基(CM),预先处理H1975细胞48h。在得到的H1975/NF-CM细胞和H1975/CAF-CM细胞中,通过葡萄糖消耗和乳酸生成实验和CCK8法检测了其糖酵解能力和对阿美替尼的敏感性,并采用Western blot和RT-qPCR检测了 HK2的含量。(3)对H1975细胞耐药前后的差异表达基因进行了 KEGG富集分析和PPI网络构建,筛选出阿美替尼耐药相关的可能信号通路以及核心基因S期激酶相关蛋白2(SKP2)。随后构建siRNA敲低H1975/CAF-CM细胞中的SKP2,并通过Western blot和RT-qPCR实验检测了 SKP2被敲低后对HK2的影响。(4)通过菌落形成、划痕试验、Transwell试验和流式细胞术实验,检测了阿美替尼和HK2抑制剂2脱氧葡萄糖(2DG)分别给药和联合给药对H1975/CAF-CM细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡的影响。结果(1)三种NSCLC细胞中H1975细胞对阿美替尼最敏感。对阿美替尼产生耐药性的H1975AR细胞糖酵解能力增强且糖酵解相关激酶HK2的含量上升。抑制HK2的表达可减轻H1975AR细胞的糖酵解能力,逆转对阿美替尼的耐药。(2)TGF-β1成功诱导HFL1向CAFs的转化。CAFs-CM干预后的H1975细胞糖酵解能力和对阿美替尼的耐药性均上调,细胞内HK2的mRNA和蛋白含量显著升高。(3)通过对转录组数据分析,发现SKP2与NSCLC对阿美替尼的耐药机制有关。在H1975/CAF-CM细胞中,HK2的表达水平随着SKP2的敲除而降低。(4)与阿美替尼单独处理组相比,阿美替尼和HK2抑制剂2DG联合给药显著抑制了H1975/CAF-CM细胞的增殖、迁移和侵袭能力,促进了细胞凋亡能力。这些结果表明HK2抑制剂可以逆转CAFs诱导的阿美替尼耐药。结论糖酵解相关激酶HK2促进了 NSCLC细胞对阿美替尼的耐药性。CAFs通过诱导细胞内HK2的上调,增强细胞对阿美替尼的耐药性,然而HK2的含量随着SKP2的敲低而下降。最后,HK2抑制剂可以在体外逆转CAFs诱导的NSCLC对阿美替尼的耐药性。

关键词：癌症相关成纤维细胞阿美替尼非小细胞肺癌糖酵解己糖激酶2

癌症相关成纤维细胞相关基因在预测高级别浆液性卵巢癌患者预后及...

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作者：张珂南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景和目的:高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)的特征是病情进展迅速、病变扩展广、患者生存率低。亟需寻找与HGSOC预后相关的标志物,并对HGSOC患者进行疾病风险分层并实行个体化管理。先前的研究表明,癌症相关成纤维细胞(CAF)与多种实体... 详细信息

研究背景和目的:高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)的特征是病情进展迅速、病变扩展广、患者生存率低。亟需寻找与HGSOC预后相关的标志物,并对HGSOC患者进行疾病风险分层并实行个体化管理。先前的研究表明,癌症相关成纤维细胞(CAF)与多种实体瘤的不良预后显著相关。本研究旨在探讨CAF与HGSOC疾病预后的关系,寻找CAF相关标志物,并尝试开发一种CAF预后模型用于疾病风险分层,以及更好地为患者选择个体化治疗方案。方法:从TCGA数据库下载375例HGSOC患者的转录组学信息以及对应临床信息。通过MCP-counter反褶积算法评估样本的CAF浸润水平,ESTIMATE算法计算肿瘤微环境的间质评分。通过加权基因共表达网络分析(WGCNA)分析及最小绝对收缩和选择算子(LASSO)算法筛选出CAF相关基因并构建相应预后模型。应用GO和KEGG富集分析来阐明其潜在分子机制。通过Pearson检验分析CAF浸润水平与其相关基因和模型风险评分之间的相关性。TIDE算法用于评估免疫逃逸潜能并预测免疫治疗疗效反应。药物半抑制浓度用于评估HGSOC患者对常见化疗药物的敏感性。结果:相比于低CAF浸润组而言,高水平浸润组表现出显著较差的临床预后(p=0.023)。一共筛选得到 6 个 CAF 相关基因(TGFBI、TIMP3、COL16A1、FSTL3、SORCS2以及RASSF2)用于建立相应预后模型。该模型的预后预测作用同时在GSE49997数据集中得到了验证。Pearson相关性分析表明CAF风险评分与CAF浸润水平以及6个相关基因呈高度正相关。单因素和多因素Cox分析结果发现CAF风险评分是HGSOC患者预后的危险因素,并与年龄共同影响患者预后。IC50分析表明,CAF风险评分越低的患者对紫杉醇、顺铂更敏感。此外,TIDE分析显示,高CAF风险评分患者免疫逃逸潜能更高,而低CAF风险评分患者更可能从免疫治疗中获益。结论:CAF在HGSOC疾病中起到不良的预后作用。利用6个CAF相关基因TGFBI、TIMP3、COL16A1、FSTL3、SORCS2 以及 RASSF2 构建的 CAF 预后模型有一定的预测价值。该模型不仅可以用于HGSOC患者预后风险分层,而且一定程度上为患者的个体化治疗提供方案,包括常用化学治疗以及免疫治疗。

关键词：高级别浆液性卵巢癌癌症相关成纤维细胞加权基因共表达网络分析预后个体化治疗

结直肠癌细胞通过激活成纤维细胞的ERK通路诱导癌症相关成纤维细胞的形成

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南方医科大学学报 2023年第6期43卷 943-951页

作者：邓婷杜伯雨郗雪艳湖北医药学院基础医学院免疫教研室湖北十堰442000

目的探究结直肠癌(CRC)细胞(HCT116、Caco-2)条件培养基促进癌症相关成纤维细胞(CAFs)形成的机制,为CRC治疗提供新的思路。方法将对数生长期的人正常结直肠成纤维细胞(CCD-18Co)分为对照组、HCT116细胞条件培养基处理组(HCT116-CM组)、C... 详细信息

目的探究结直肠癌(CRC)细胞(HCT116、Caco-2)条件培养基促进癌症相关成纤维细胞(CAFs)形成的机制,为CRC治疗提供新的思路。方法将对数生长期的人正常结直肠成纤维细胞(CCD-18Co)分为对照组、HCT116细胞条件培养基处理组(HCT116-CM组)、Caco-2细胞条件培养基处理组(Caco-2-CM组)、300 nmol/L ERK抑制剂SCH772984组(iERK组)、HCT116-CM联合ERK抑制剂组(HCT116-CM+iERK组)、Caco-2-CM联合ERK抑制剂组(Caco-2-CM+iERK组)。采用RT-PCR和细胞免疫荧光检测CAFs相关分子标志物表达水平;利用RTCA、克隆形成和创伤愈合实验测定细胞增殖、克隆形成和迁移能力;Western blot检测HCT116-CM和Caco-2-CM激活的成纤维细胞信号通路,同时检测相应信号通路阻断后CAFs形成情况。结果HCT116-CM和Caco-2-CM可上调CCD-18Co中CAFs标志物α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、成纤维细胞活化蛋白(FAP)、纤连蛋白(FN)和转化生长因子-β(TGF-β)的mRNA表达水平并促进成纤维细胞向CAFs转化(P细胞的增殖、克隆形成和迁移(P细胞中α-SMA蛋白的表达和ERK磷酸化修饰水平(P细胞条件培养基的促CAFs形成作用(P细胞可通过激活成纤维细胞的ERK通路诱导CRC相关CAFs的形成。

关键词：肿瘤微环境结直肠癌癌症相关成纤维细胞 ERK

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幽门螺杆菌感染诱导的癌症相关成纤维细胞对胃上皮-间质转化影响的研究进展

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生理学报 2024年第4期76卷 547-560页

作者：李逸粼郑丽飞首都医科大学基础医学院北京100069 首都医科大学基础医学院生理学与病理生理学系北京100069

幽门螺杆菌是一种能够在胃黏膜中定植的革兰氏阴性杆菌。幽门螺杆菌可诱导胃部产生癌症相关成纤维细胞。幽门螺杆菌的毒力因子以及癌症相关成纤维细胞可引发上皮-间质转化,导致局部炎症、胃黏膜损伤和慢性胃炎的发生。本文重点综述了幽... 详细信息

幽门螺杆菌是一种能够在胃黏膜中定植的革兰氏阴性杆菌。幽门螺杆菌可诱导胃部产生癌症相关成纤维细胞。幽门螺杆菌的毒力因子以及癌症相关成纤维细胞可引发上皮-间质转化,导致局部炎症、胃黏膜损伤和慢性胃炎的发生。本文重点综述了幽门螺杆菌感染后癌症相关成纤维细胞介导的胃部上皮-间质转化的分子机制,为未来治疗幽门螺杆菌感染相关性胃癌的潜在分子靶点和策略提供新的见解。

关键词：幽门螺杆菌癌症相关成纤维细胞上皮-间质转化转化生长因子β PI3K-AKT

高迁移率族蛋白B1介导癌症相关成纤维细胞促进结直肠癌转移的机制研究

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中华肿瘤防治杂志 2023年第11期30卷 654-661页

作者：孟凯鲍慧婧亢健赵云霞王明玉李哲于冰青岛大学附属泰安市中心医院肛肠外科山东泰安271000 青岛大学附属泰安市中心医院眼科山东泰安271000 青岛大学附属泰安市中心医院门诊手术室山东泰安271000

目的探讨高迁移率族蛋白B1(HMGB1)介导癌症相关成纤维细胞(CAFs)活化在结直肠癌转移中的作用。方法从结直肠癌及癌旁组织中,分离提纯癌旁正常成纤维细胞(NFs)和CAFs,分别与人结直肠癌细胞SW480共培养,划痕实验和Transwell侵袭实验检测NF... 详细信息

目的探讨高迁移率族蛋白B1(HMGB1)介导癌症相关成纤维细胞(CAFs)活化在结直肠癌转移中的作用。方法从结直肠癌及癌旁组织中,分离提纯癌旁正常成纤维细胞(NFs)和CAFs,分别与人结直肠癌细胞SW480共培养,划痕实验和Transwell侵袭实验检测NFs和CAFs对SW480迁移、侵袭的作用。免疫组化法检测HMGB1在结直肠癌、癌旁正常结直肠组织中表达。蛋白质印迹法和实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)法检测NFs、CAFs中HMGB1 mRNA和蛋白的表达水平。ELISA法检测上清液中HMGB1表达。应用小干扰RNA(siRNA)技术抑制CAFs细胞内HMGB1基因表达,qRT-PCR和蛋白质印迹法分别检测阴性对照转染组(CAFs-siNC组)与HMGB1-siRNA转染组(CAFs-siHMGB1组)中HMGB1、α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)基因和蛋白的表达情况,2组细胞分别与SW480细胞共培养后,划痕实验和Transwell侵袭实验验证HMGB1表达对SW480迁移和侵袭的影响。结果NFs与SW480细胞共培养迁移率为(25.51±46.96)%,侵袭细胞数为(92.97±9.36)个,CAFs与SW480细胞共培养迁移率为(63.38±9.25)%,侵袭细胞数为(129.56±10.93)个,差异均有统计学意义,t值分别为5.665和4.405,P值分别为0.005和0.012。HMGB1在正常结直肠组织中表达较低或不表达,而在结直肠癌组织中高表达。CAFs细胞中HMGB1 mRNA和蛋白表达分别为1.918±0.082和0.834±0.051,细胞上清液HMGB1浓度值为253.538±22.873,均高于NFs细胞,均P细胞共培养迁移率为(62.99±})%,侵袭细胞数为(125.38±11.54)个,CAFs-siHMGB1与SW480细胞共培养迁移率为(26.22±6.48)%,侵袭细胞数为(83.58±10.51)个,差异均有统计学意义,t值分别为5.522和4.638,P值分别为0.005和0.010。结论CAFs能促进SW480细胞迁移、侵袭。HMGB1在CAFs细胞和结直肠癌组织中均高表达,抑制CAFs细胞中HMGB1表达能够减弱CAFs对SW480细胞迁移、侵袭的促进作用。

关键词：结直肠癌高迁移率族蛋白B1 癌症相关成纤维细胞肿瘤侵袭肿瘤转移

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癌症相关成纤维细胞在卵巢癌中的研究进展

医学综述 2024年第2期30卷 187-192页

作者：许媛策尤师静韩侠慧姚勤青岛大学附属医院西海岸院区妇科山东青岛266000

卵巢癌是妇科肿瘤中患者死亡的主要原因,临床诊断较晚且预后不良。卵巢癌的发生发展是由卵巢癌实质细胞及周围的肿瘤微环境(TME)交互作用产生的,TME在促进癌症进展和转移方面起着至关重要的作用。而癌症相关成纤维细胞(CAFs)是TME中的... 详细信息

卵巢癌是妇科肿瘤中患者死亡的主要原因,临床诊断较晚且预后不良。卵巢癌的发生发展是由卵巢癌实质细胞及周围的肿瘤微环境(TME)交互作用产生的,TME在促进癌症进展和转移方面起着至关重要的作用。而癌症相关成纤维细胞(CAFs)是TME中的主要成分之一,其通过细胞直接接触、分泌细胞因子或改造基质成分发挥作用,从而促进卵巢癌细胞的增殖、侵袭迁移、免疫逃逸及耐药等。此外,卵巢癌中CAFs的异质性及免疫抑制作用为靶向治疗卵巢癌提供了新的思路和方案。

关键词：卵巢癌癌症相关成纤维细胞肿瘤微环境靶向治疗