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高致病HSNl流感病毒进入抑制剂的发现及构效关系研究

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中国药理通讯 2013年第3期30卷 15-15页

作者：陈勍郭颖中国医学科学院药物研究所北京100050

目的：流感的频发及新型流感病毒株系的出现使各国都将研发抗流感药物列为重点。流感病毒拥有极强的变异性和重组性，已造成目前所有上市的抗流感药物均出现耐药性，而疫苗的研发一直无法攻关高致病流感病毒的预防问题。流感病毒的侵入... 详细信息

目的：流感的频发及新型流感病毒株系的出现使各国都将研发抗流感药物列为重点。流感病毒拥有极强的变异性和重组性，已造成目前所有上市的抗流感药物均出现耐药性，而疫苗的研发一直无法攻关高致病流感病毒的预防问题。流感病毒的侵入环节是研发抗流感药物的重要靶点，

关键词：抗流感药物病毒进入抑制剂构效关系致病流感病毒病毒株系变异性耐药性

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流感病毒HA受体结合位点抑制剂研究进展

流感病毒HA受体结合位点抑制剂研究进展

靶向禽流感H5N1包膜蛋白进入抑制剂的筛选及机制研究

中国畜牧兽医学会兽医公共卫生学分会第五次学术研讨会

作者：王文超汪雨王心竹赵玉军王欣李化生原婧尹荣焕沈阳农业大学辽宁农业职业技术学校

目前抗流感病毒的药物和疫苗受到病毒耐药性、疫苗滞后性等诸多因素的限制,使能阻止病毒进入细胞的流感病毒进入抑制剂成为当前研究的热点。唾液酸是HA的受体,但研究表明唾液酸并不适合作为研制流感病毒进入抑制剂的结构模型。研究发现... 详细信息

目前抗流感病毒的药物和疫苗受到病毒耐药性、疫苗滞后性等诸多因素的限制,使能阻止病毒进入细胞的流感病毒进入抑制剂成为当前研究的热点。唾液酸是HA的受体,但研究表明唾液酸并不适合作为研制流感病毒进入抑制剂的结构模型。研究发现流感病毒的HA受体结合位点抗体能与HA受体结合位点的保守氨基酸残基结合,能有效的抑制流感病毒感染宿主。针对HA受体结合位点的突变逃逸株失去感染能力。因此,可用HA受体结合位点抗体作为流感病毒进入抑制剂的模型,研制流感病毒抑制剂。

关键词：流感病毒 HA 受体结合位点病毒进入抑制剂

来源： cnki会议评论

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靶向禽流感H5N1包膜蛋白进入抑制剂的筛选及机制研究

作者：李湘潋南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景流行性感冒病毒(简称流感病毒)是经急性呼吸道传播的流感致病因子,属于RNA病毒的正粘病毒科,分为甲、乙、丙三型。其中甲型流感病毒最为常见,同时造成的危害也最大。甲型流感病毒根据血凝素(H)和神经氨酸酶(N)抗原不同,又分为... 详细信息

研究背景流行性感冒病毒(简称流感病毒)是经急性呼吸道传播的流感致病因子,属于RNA病毒的正粘病毒科,分为甲、乙、丙三型。其中甲型流感病毒最为常见,同时造成的危害也最大。甲型流感病毒根据血凝素(H)和神经氨酸酶(N)抗原不同,又分为许多亚型,H可分为16个亚型(H1-H16),N有9个亚型(N1～N9)。其中仅H1N1、H2N2、H3N2主要感染人类,其它许多亚型的自然宿主是多种禽类和动物。其中对禽类危害最大的为H5、H7和H9亚型毒株。一般情况下,禽流感病毒不会感染鸟类和猪以外的动物。但1997年香港首次报道发生18例H5N1人禽流感感染病例,其中6例死亡,引起全球广泛关注。1997年以后,世界上又先后几次发生了禽流感病毒感染人的事件。特别是今年3月底在我国上海和安徽两地率先发现一种新型流感病毒,称为H7N9型禽流感,是全球首次发现的新亚型流感病毒。目前,科学家最新发现H7N9病毒正在向适合感染哺乳动物方向发展,这使病毒更容易感染到人。具有高致病性的H5N1、 H7N7、H9N2等禽流感病毒,一旦变异而具有人与人的传播能力,会导致人间禽流感流行,预示着禽流感病毒对人类已具有很大的潜在威胁。在历史上,曾发生过多次世界范围的流感大流行,仅第一次世界大战期间就有2000万人死于流感。2004年席卷东南亚的H5N1高致病性禽流感的流行使出现疫情的国家和地区经济损失惨重,同时也让人们清醒地认识到流感的控制和预防是整个世界有待解决的严重问题。流感作为严重威胁公众健康的病毒性传染病,防治形势很不乐观。从治疗上讲,目前临床上只有两类药物,其中M2离子通道阻滞剂金刚烷胺和金刚乙胺已基本产生耐药。另一类神经氨酸酶抑制剂奥塞米韦(达菲)和扎那米韦两种,抑制新生病毒的释放和感染其它细胞。这一类药物对H5N1型禽流感和甲型H1N1流感具有较好疗效,但目前已从多个病人中分离到达菲耐药株。扎那米韦的口服生物利用度低,只能注射,限制了其对流感的防治应用和效果。积极研究防治流感病毒的药物,尤其是新作用机制的药物,不仅是当前医学界面临的挑战,也是关乎社会经济发展的重要课题。作用于流感病毒包膜血凝素蛋白的病毒进入抑制剂,是一类新机制的抗流感药物,已成为当前研究的热点。目前研究发现,很多黄酮、鞣酸、生物碱及萜类化合物具有不同程度的抗流感作用,因此天然来源的单体化合物是抗流感药物的重要来源。目前,抗流感病毒天然药物在我国临床已有广泛应用,特别是毒副作用相对低,不易诱导耐药性产生的优点而倍受关注。天然药物在抗流感病毒方面具有得天独厚的优势和广阔的发展前景。广东地处岭南,有丰富的岭南药用植物资源,且很多是具有清热解毒或具有抗病毒效果的中药材。这些岭南药用植物中含有丰富的黄酮、鞣酸、生物碱及萜类化合物。由金银花、黄芩、连翘三味药材组成的著名方剂为双黄连口服液,双黄连制剂在2005年被卫生部列入其官方发布的《人禽流感诊疗方案》之中。此外,在卫生部《甲型H1N1流感诊疗方案(2009年第三版)》提出的中医防治甲流的方案中,双黄连口服制剂是重点推荐的药品之一。双黄连口服液含有多种抗病毒成份,具有辛凉解表、清热解毒功效。通过预实验研究发现双黄连制剂可以抑制H5N1假病毒的活性,为此,我们针对金银花、黄芩、连翘三个药材的主要成分,如：绿原酸、木犀草素、木犀草苷;黄芩素、黄芩苷、汉黄芩素、汉黄芩苷;连翘苷、连翘酯苷、槲皮素、金丝桃素、芦丁等天然产物进行抗流感病毒研究,旨在筛选出能够有明显抗流感活性的单体化合物,,并进行相关机制研究,进一步揭示其抗流感密切相关的效应成分,促进中药现代化。多酚类化合物为具有数个酚羟基的天然化合物,在很多药用植物中含量丰富、种类繁多。多酚类化合物在药物开发方面显示了良好的前景。近年来,对茶多酚类化合物抗流感病毒的作用的研究日益加深。2006年美国FDA批准了第一个新植物药Veregen,用于治疗外生殖器和肛周疣,其中的活性成分即为儿茶素类多酚化合物。茶黄素衍生物是红茶中的主要成分。它们是一类具有苯骈卓酚酮结构的物质。目前已发现并鉴定的茶黄素种类共有28种,其中茶黄素(Theaflavin或TF1)、茶黄素-3-没食子酸酯(Theaflavin-3-Gallate或TF2A)、茶黄素-3’-没食子酸酯(Theaflavin-3’-Gallate或TF2B)和茶黄素-3,3’-双没食子酸酯((Theaflavin Digallate或TF3)是4种最主要的茶黄素。目前国内外大量研究证实其具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗病毒、抗菌及抗增殖等作用,是一类极具开发潜力的天然产物。我们课题组曾报道TF(含有四种茶黄素,含量为90%)具有广谱的抗HIV活性,可通过多种机制抑制HIV的复制,为多靶点的HIV进入抑制剂。表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocate

关键词：病毒进入抑制剂 HA NA H5N1 H1N1 TF EGCG 金银花黄芩连翘

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杜仲提取物抗HIV活性成分的分离鉴定

中药材 2008年第6期31卷 847-850页

作者：吕琳孙燕荣徐伟刘叔文饶进军吴曙光南方医科大学药学院广东广州510515 科技部中国生物技术发展中心北京100081

目的:研究杜仲提取有效成分对HIV gp41六股螺旋束的抑制作用,为寻求新的抗HIV病毒进入抑制剂提供实验依据。方法:将杜仲水提取液分别用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取,萃取物干燥称量后制备成浓度为1mg/ml的样品液,用夹心免疫酶联法检测... 详细信息

目的:研究杜仲提取有效成分对HIV gp41六股螺旋束的抑制作用,为寻求新的抗HIV病毒进入抑制剂提供实验依据。方法:将杜仲水提取液分别用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取,萃取物干燥称量后制备成浓度为1mg/ml的样品液,用夹心免疫酶联法检测杜仲及其萃取物对HIV gp41六股螺旋束结构形成的抑制作用。结果:发现杜仲抗HIV gp41的活性部分存在于在乙酸乙酯萃取物中,经过醇沉后的上清液失去活性,而沉淀物具有较高的活性。结论:杜仲可抑制HIV gp41六股螺旋束的形成从而起到抗HIV的作用,其活性部位主要在乙酸乙酯萃取物里,活性物质是能被乙醇沉淀的大分子物质。

关键词： HIV gp41 病毒进入抑制剂杜仲夹心ELISA法

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咖啡酸抗人乳头瘤病毒感染的研究

病毒学报 2018年第3期34卷 287-295页

作者：丁永桢温嘉泳赖宝龙刘叔文李琳南方医科大学药学院广东省新药筛选重点实验室广州市新发病毒防治药物研究重点实验室广州510515 中山大学附属第七医院药学部深圳518107

宫颈癌（Cervical cancer,CC）是妇科最常见的恶性肿瘤之一,而高危型人乳头瘤病毒（Human papillomavirus,HPV）的持续感染是诱导宫颈癌发生的重要危险因素。目前全球抗HPV药物极为匮乏,寻找新的高效、低毒、价廉的广谱抗病毒药物对HPV... 详细信息

宫颈癌（Cervical cancer,CC）是妇科最常见的恶性肿瘤之一,而高危型人乳头瘤病毒（Human papillomavirus,HPV）的持续感染是诱导宫颈癌发生的重要危险因素。目前全球抗HPV药物极为匮乏,寻找新的高效、低毒、价廉的广谱抗病毒药物对HPV感染的防治至关重要。本文研究发现,咖啡酸（Caffeic acid,CA）能有效抑制三株不同亚型的HPV感染（HPV-6、HPV-16及HPV-18）,其半数抑制浓度在12.1-16.5μg/mL之间。Time-of-addition结果证实,咖啡酸对病毒进入靶细胞的早期阶段具有一定抑制作用。Temperature shift实验发现,咖啡酸能一定程度抑制HPV病毒颗粒黏附于靶细胞表面。表面等离子共振分析表明,咖啡酸与HPV-16型病毒的主要衣壳蛋白L1具有极强的结合力。综上,咖啡酸具有较高的抗HPV活性,其作用机制可能是与病毒衣壳蛋白L1结合,从而阻止病毒黏附并进入靶细胞。咖啡酸具有安全、价廉、易得等优势,有望被开发成新型的抗HPV病毒感染的抑制剂,因其尚能同时抵抗多种性传播性病毒的感染,对HPV并发的多种性传播性疾病具有较好的预防作用,应用前景广泛。

关键词：人乳头瘤病毒(HPV) 咖啡酸病毒进入抑制剂病毒衣壳蛋白

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杜仲抗HIV gp41活性部位的研究

中药材 2008年第5期31卷 726-729页

作者：吕琳徐伟孙燕荣刘叔文饶进军吴曙光南方医科大学药学院广东广州510515 科技部中国生物技术发展中心北京100081

目的:研究杜仲活性成分对HIV gp41六股螺旋束的抑制作用,为寻求新的抗HIV病毒进入抑制剂提供实验依据。方法:杜仲萃取物配制成1 mg/ml的样品液,用高效液相色谱法检测样品对HIV gp41六股螺旋束结构形成的抑制作用,并采用酚试剂法检测样... 详细信息

目的:研究杜仲活性成分对HIV gp41六股螺旋束的抑制作用,为寻求新的抗HIV病毒进入抑制剂提供实验依据。方法:杜仲萃取物配制成1 mg/ml的样品液,用高效液相色谱法检测样品对HIV gp41六股螺旋束结构形成的抑制作用,并采用酚试剂法检测样品中鞣酸含量。结果:杜仲提取物浓度1 mg/ml可有效降低gp41峰高,1mg/ml的样品中含鞣酸10μg/ml。结论:杜仲可抑制HIV gp41六股螺旋束的形成,其有效成分可能不包括鞣酸。

关键词： HIV gp41 病毒进入抑制剂杜仲 HPLC法

新型齐墩果酸衍生物体外抗甲型流感病毒作用研究

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新型齐墩果酸衍生物体外抗甲型流感病毒作用研究

作者：叶梦蝶华南农业大学

学位级别：硕士

流感病毒是季节性流感的常见病因,其宿主广泛,传播迅速。其中甲型流感病毒极易变异,是全球健康的潜在威胁。疫苗接种可有效防控流感,而流感新疫苗的研制存在滞后性,难以用于预防新毒株导致的疫情。流感病毒神经氨酸酶抑制剂作为被批准... 详细信息

流感病毒是季节性流感的常见病因,其宿主广泛,传播迅速。其中甲型流感病毒极易变异,是全球健康的潜在威胁。疫苗接种可有效防控流感,而流感新疫苗的研制存在滞后性,难以用于预防新毒株导致的疫情。流感病毒神经氨酸酶抑制剂作为被批准的抗流感药物,多年来被用于预防和治疗流感病毒的感染,随着其耐药性的增加,疗效降低。目前抗病毒药物的选择十分有限,迫切需要具有不同作用方式的新型抗病毒药物。天然产物分布广泛,结构繁多,其中五环三萜类化合物,凭借新颖的作用机制,受到广泛关注。齐墩果酸是一种分布在多种植物中的五环三萜类化合物,具有广泛的生物活性以及药理作用,如抗肝炎、抗癌和抗菌等活性。本文旨在评价一系列新型齐墩果酸衍生物,研究其构效关系和作用机制,为新型抗病毒药物的研究提供实验依据。本论文利用流感病毒A549细胞感染模型,采用间接免疫荧光实验测定11个新型齐墩果酸衍生物的抗流感病毒活性,获得衍生物抗病毒活性的EC值,利用MTT法测定衍生物对细胞活力的影响,获得其细胞毒性CC值,计算出选择指数SI值,其中化合物OA-10显示较高的抗病毒活性(EC=14μM)和极低的细胞毒性(CC>640μM),选择指数最高(SI>45),因此选择OA-10开展深入的抗病毒活性及作用机制研究。通过间接免疫荧光、终点稀释法、q RT-PCR,测定OA-10在A549细胞上作用48h的抗病毒活性以及在不同作用时间24 h、48 h和72 h的病毒抑制动力学活性,通过间接免疫荧光实验考察OA-10对不同流感病毒亚型的抗病毒活性,通过终点稀释法、q RT-PCR研究OA-10在不同作用模式和单周期内不同时间段添加的抑制作用。通过血凝抑制、表面等离子共振分析、溶血抑制,分子对接等试验探讨OA-10的抗流感病毒作用机制。结果表明,OA-10在A549细胞上对四种不同亚型的流感病毒(H1N1,H5N1,H9N2和H3N2)均表现出显著的抗病毒活性,而细胞毒性极低。OA-10在20～40μM作用48 h时,子代病毒产量,流感病毒核蛋白(NP)的合成和核蛋白NP m RNA的表达均显著降低,呈剂量依赖性,且在24～72 h能持续抑制病毒复制。在病毒感染后添加OA-10的抑制作用最佳,且在感染后0～2 h和2～4 h时间段添加OA-10抑制作用更明显,OA-10在流感病毒感染的早期阶段发挥作用。OA-10以剂量依赖的方式抑制酸性条件下流感病毒血凝素蛋白(HA)诱导的溶血,IC为26μM,并且在浓度高于40μM时,对HA与鸡红细胞的吸附有较弱的抑制作用。表面等离子体共振分析表明OA-10与HA的相互作用呈剂量依赖性,平衡解离常数(KD)为2.98×10 M。计算机辅助分子对接分析表明OA-10可能通过氢键和疏水相互作用结合到HA茎干区域中HA1-HA2界面处的高度保守的疏水沟。本论文发现OA-10对多种亚型的流感病毒有良好的体外抗病毒活性。OA-10抑制作用主要发生在病毒感染的早期阶段,通过阻断病毒与晚期内涵体膜融合必需的HA2亚基的构象改变从而抑制病毒的复制,研究结果为新型抗流感病毒进入抑制剂的开发提供了实验依据。

关键词：齐墩果酸及其衍生物流感病毒病毒进入抑制剂血凝素