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浆细胞样树突状细胞内髓样分化因子对乙型病毒性肝炎相关肝细胞癌患者术后病毒激活的影响

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中华实验外科杂志 2016年第10期33卷 2262-2265页

作者：龙建云訾晓渊李静黄亮曹杰严以群第二军医大学附属东方肝胆外科医院肝外一科上海200438 第二军医大学细胞生物教研室上海200433

目的探讨乙型病毒性肝炎相关肝细胞癌患者术后病毒激活的临床危险因素及浆细胞样树突状细胞（pDCs）内髓样分化因子（MyD88）及其下游分子白细胞介素-1受体相关激酶1（IRAK1）、肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）、转化生长因子-β... 详细信息

目的探讨乙型病毒性肝炎相关肝细胞癌患者术后病毒激活的临床危险因素及浆细胞样树突状细胞（pDCs）内髓样分化因子（MyD88）及其下游分子白细胞介素-1受体相关激酶1（IRAK1）、肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）、转化生长因子-β激活激酶1（TAK1）、干扰素调节因子7（IRF7）表达水平对病毒激活的影响.方法将我科收治的21例经手术治疗的乙型病毒性肝炎相关肝细胞癌患者纳入研究,收集患者外周血,免疫磁珠分选出pDCs,通过实时定量聚合酶链反应（Real-time PCR）检测pDCs内MyD88及其下游分子（IRAK1、TRAF6、TAK1、IRF7）表达水平.随访1个月后,根据病毒激活与否分为激活组和未激活组,分析两组患者的临床资料及上述分子表达差异.结果随访1个月后,7例（33.3％）患者发生病毒激活,单因素分析结果显示,术前总胆红素（TB）、谷丙转氨酶（ALT）及谷草转氨酶（AST）含量与乙型肝炎病毒激活有关（P＜0.05）;激活组患者MYD88、IRAK1、TRAF6、TAK1、IRF7相对表达水平较未激活组减少,提示MyD88分子表达差异有统计学意义（0.013 6,0.0114比0.0174,0.013 7,P＜0.05）.结论术前TB及ALT、AST含量与病毒激活有关;病毒激活可能与患者pDCs中MyD88有关,与体内pDCs功能缺陷有关.

关键词：乙型病毒性肝炎相关肝细胞癌病毒激活浆细胞样树突状细胞髓样分化因子

乙肝相关肝细胞癌患者术后病毒激活及其与TLR9关系的研究

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乙肝相关肝细胞癌患者术后病毒激活及其与TLR9关系的研究

作者：龙建云第二军医大学

学位级别：硕士

肝细胞肝癌是全球发病率排前十、致死率排第二的恶性肿瘤。在我国,60%肝癌患者是由慢性乙型肝炎发展而来,称为乙肝相关肝细胞癌。乙肝相关肝细胞癌患者体内存在两种状态,即恶性肿瘤状态和乙型肝炎病毒感染状态。针对肝细胞癌,目前公认... 详细信息

肝细胞肝癌是全球发病率排前十、致死率排第二的恶性肿瘤。在我国,60%肝癌患者是由慢性乙型肝炎发展而来,称为乙肝相关肝细胞癌。乙肝相关肝细胞癌患者体内存在两种状态,即恶性肿瘤状态和乙型肝炎病毒感染状态。针对肝细胞癌,目前公认的治疗措施有肝切除、肝移植、肝动脉化疗栓塞和局部消融等。乙肝相关肝细胞癌患者在接受抗肿瘤治疗过程中会出现病毒激活,病毒激活引起的机体免疫损伤会加重肝脏的炎症反应,加快肝硬化进程,进而使患者失去抗肿瘤治疗的肝功能基础,甚至使治疗中断,最终影响患者的预后。Toll样受体9(TLR9)是一类介导天然免疫反应的跨膜信号传递受体,是模式识别受体家族中的一员,高表达于浆细胞样树突状细胞和B细胞上,弱表达于肝细胞、枯否细胞、间质细胞和肿瘤细胞表面。乙型肝炎病毒是一种嗜肝性、非致细胞病变的DNA病毒,主要与浆细胞样树突状细胞表面的TLR9结合,激活依赖髓样分化因子(MyD88)信号通路,启动机体免疫反应。已有研究证实树突状细胞及TLR9信号通路分子障碍会引起病毒持续性感染,同时激活TLR9信号通路相关分子可以在一定程度上抑制病毒复制。但目前关于TLR9在病毒激活中的作用尚无相关报道。因此分析乙肝相关肝细胞癌患者术后病毒激活的危险因素,并深入探讨TLR9与病毒激活的关系,能够为寻找抗病毒激活治疗新靶点提供理论依据。本课题是以乙肝相关肝细胞癌患者为对象开展的临床与基础相结合的研究,共纳入了2015年3月至2015年12月于我科行手术治疗的34例乙肝相关肝细胞癌患者。第一部分收集患者临床资料,并进行随访,分析乙肝相关肝细胞癌患者术后病毒激活的临床危险因素;第二部分收集了患者术前和术后外周血,分离浆细胞样树突状细胞和外周血血浆,探讨TLR9信号通路分子(TLR9、MyD88、IRAK1、TRAF6、TAK1、IRF7)mRNA表达水平、细胞因子(IFN-α、IL-6、IL-12、TNF-α)分泌量与病毒激活的关系;第三部分收集了入组患者手术切除标本(肿瘤组织和癌旁组织),研究组织中TLR9分子是否也参与了病毒激活过程,并探讨其发挥作用的下游分子。第一部分:收集患者临床数据,如人口学信息(性别、年龄)、肝炎背景、血常规(白细胞计数、血小板计数)、肝功能(总胆红素、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、白蛋白、前白蛋白)、肾功能(肌酐、尿素氮)、肿瘤指标(甲胎蛋白)、乙肝两对半、术前术后HBV DNA载量以及一些其他相关指标如肿瘤部位、肿瘤大小、癌栓、子灶、术中肝门阻断时间、出血量等。术后随访患者HBV DNA载量及临床指标变化,后按病毒激活标准将患者分为激活组和未激活组。其中激活组10例,未激活组24例。采用SPSS 20.0(Chicago,IL,United States)软件对乙肝相关肝细胞癌患者术后病毒激活进行单因素和多因素非条件logistic回归分析。单因素分析提示:1)术前丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶明显升高者(>100u/l)术后病毒激活发生率显著高于术前转氨酶正常者(100.0%vs20.0%,p=0.001)。2)术前长期行抗病毒治疗的患者术后病毒激活发生率明显低于未行抗病毒治疗者(56.3%vs5.6%,p=0.001)。3)术后第七天天门冬氨酸氨基转移酶仍然较高者(>100u/l)病毒激活率显著高于术后转氨酶正常者(66.7%vs21.4%,p=0.027)。多因素logistic回归分析提示:术前未长期行抗病毒治疗是乙肝相关肝细胞癌患者术后病毒激活的独立危险因素(hr=13.908;95%ci,1.137—170.067,p=0.039)。第二部分:为进一步从免疫学和分子生物学基础上分析乙肝相关肝细胞癌患者术后病毒激活机制,本课题收集了患者术前和术后第七天的外周血,分离浆细胞样树突状细胞,定量检测tlr9信号通路分子(tlr9、myd88、irak1、traf6、tak1、irf7)mrna表达水平,并采用酶联免疫试剂盒(elisa)检测血浆中细胞因子(ifn-α、il-6、il-12、tnf-α)含量。最后采用统计学方法比较两组患者术前术后上述分子及细胞因子表达差异。结果提示:1)病毒激活与患者术前和术后外周血中树突状细胞数目无明显相关性。2)激活组患者术前和术后tlr9信号通路相关分子(tlr9、myd88、irak1、traf6、tak1、irf7)mrna相对表达水平均较未激活组减少。统计学分析提示:激活组术前myd88mrna含量较未激活组减少(0.39,0.26-2.59vs1.03,0.64-2.62,p=0.042);激活组术前irf7mrna相对表达量为(0.67,0.28-1.00),未激活组为(2.42,1.19-5.46)(p=0.008);激活组术后tlr9mrna相对表

关键词：乙肝相关肝细胞癌病毒激活浆细胞样树突状细胞 Toll样受体9 癌旁组织

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伊马替尼致乙型肝炎病毒再激活

药物不良反应杂志 2022年第3期24卷 152-154页

作者：成舒乔尹桃中南大学湘雅医院药学部长沙410078

1例52岁胃肠间质瘤女性患者,术后1个月给予甲磺酸伊马替尼0.4 g口服、1次/d。约5个月后,患者无明显诱因出现恶心、呕吐、乏力及皮肤黄染。肝功能检查示丙氨酸转氨酶(ALT)388 U/L,天冬氨酸转氨酶(AST)336 U/L,总胆红素(TBil)32μmol/L。... 详细信息

1例52岁胃肠间质瘤女性患者,术后1个月给予甲磺酸伊马替尼0.4 g口服、1次/d。约5个月后,患者无明显诱因出现恶心、呕吐、乏力及皮肤黄染。肝功能检查示丙氨酸转氨酶(ALT)388 U/L,天冬氨酸转氨酶(AST)336 U/L,总胆红素(TBil)32μmol/L。考虑药物性肝损伤,停用伊马替尼。进一步检查示白蛋白29.5 g/L,HBV DNA 3.57×10^(6) IU/ml,凝血酶原活动度(PTA)21%;腹部增强CT示腹腔积液。患者为e抗原阴性慢性HBV携带者(20余年),结合上述检查结果,患者被诊断为慢加急性肝衰竭,很可能为伊马替尼诱发的HBV再激活所致。给予抗病毒、保肝与人工肝治疗,24 d后ALT 25 U/L,AST 39 U/L,TBil 165μmol/L,HBV DNA 659 IU/ml。约5个月后,患者肝功能恢复正常,HBV DNA 262 IU/ml。

关键词：甲磺酸伊马替尼胃肠道间质肿瘤乙型肝炎病毒药物相关副作用和不良反应病毒激活

TLR9信号通路分子与乙肝相关肝细胞癌患者术后病毒激活的关系

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现代消化及介入诊疗 2019年第11期24卷 1260-1265页

作者：姜娜杨晓飞李瑛王光东魏鑫西安市第八医院肝病科 710061 空军军医大学第二附属医院传染科实验室 710038

目的研究Toll样受体9(TLR9)信号通路分子与乙肝相关肝细胞癌患者术后病毒激活的关系。方法纳入2016年4月至2019年4月于西安市第八医院肝病科及空军军医大学第二附属医院传染科收治的102例接受手术治疗的乙肝相关肝细胞癌患者为对象,按... 详细信息

目的研究Toll样受体9(TLR9)信号通路分子与乙肝相关肝细胞癌患者术后病毒激活的关系。方法纳入2016年4月至2019年4月于西安市第八医院肝病科及空军军医大学第二附属医院传染科收治的102例接受手术治疗的乙肝相关肝细胞癌患者为对象,按术后病毒激活情况分为激活组(30例)和未激活组(72例)。比较两组术前及术后1周外周血单个核细胞(PBMC)及树突状细胞(DC)数目,分析外周血浆细胞样树突状细胞(pDCs)中TLR9信号通路分子TLR9、髓样分化因子88(MyD88)、白介素1受体相关激酶(IRAK1)、肿瘤坏死因子受体相关蛋白6(TRAF6)、转化生长因子激酶1(TAK1)、干扰素调节因子7(IRF7)mRNA表达,对比两组外周血血浆中细胞因子干扰素-α(IFN-α)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素6(IL-6)、白介素12(IL-12)水平,并观察肿瘤组织及癌旁组织中上述TLR9信号通路分子mRNA表达。结果激活组手术前后外周血PBMC、DC数目较未激活组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。激活组术前MyD88、IRF7的mRNA表达水平均显著低于未激活组(P激活组术后TLR9、TRAF6、TAK1、IRF7的mRNA表达水平均显著低于未激活组(P激活组术后TNF-α显著高于术前(P激活组术后TNF-α显著低于未激活组(P激活组肿瘤组织中上述TLR9信号通路分子mRNA表达水平较未激活组比较差异无统计学意义(P>0.05)。激活组癌旁组织中TLR9 mRNA表达水平显著高于未激活组(P激活组癌旁组织中TLR9蛋白表达水平较激活组明显下降。结论TLR9信号通路分子与乙肝相关肝细胞癌患者术后病毒激活密切相关,临床应引起足够重视。

关键词： Toll样受体9 乙肝相关肝细胞癌病毒激活

应用免疫抑制剂患者乙肝病毒激活的监测与防治

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北京医学 2012年第12期34卷 1074-1075页

作者：邓国华中国协和医学科学院北京协和医院感染内科 100730

乙型肝炎病毒（HBV）感染者肝脏炎性病变的程度和转归主要取决于病毒因素、肝靶细胞与宿主免疫应答相互作用的结果。任何原因导致的宿主免疫功能降低会不同程度地影响到HBV感染的结局。对于非活动性HBV携带者或处于肝炎恢复期而需应用... 详细信息

乙型肝炎病毒（HBV）感染者肝脏炎性病变的程度和转归主要取决于病毒因素、肝靶细胞与宿主免疫应答相互作用的结果。任何原因导致的宿主免疫功能降低会不同程度地影响到HBV感染的结局。对于非活动性HBV携带者或处于肝炎恢复期而需应用免疫抑制剂或细胞毒化疗药物的特殊人群,如何有效防范HBV激活（即HBV感染复发）已成为近年来抗病毒治疗的一个热点,

关键词：免疫抑制剂病毒激活乙肝应用乙型肝炎病毒宿主免疫应答 HBV感染防治

从辣木叶中分离的一种硫代氨基甲酸盐niaziminin对肿瘤促进剂诱导的EB病毒激活的抑制作用及其构效关系

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现代药物与临床 1999年第1期14卷 27-28页

辣木科植物辣木 Moringa oleifera 的甲醇提取物在泰国作为治疗外伤和止血的民间药。作者从其叶中分到一个新型的抗肿瘤促进剂并对其合成的或商用的类似物的抑制性质进行了讨论。

关键词：病毒激活 niaziminin 抑制作用基因互作促进剂构效关系辣木叶 EB 氨基甲酸

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蛋白酶的病毒激活作用与疾病的关系

国外兽医学（畜禽传染病） 1997年第4期17卷 21-23页

作者：崔尚金于康震中国农业科学院哈尔滨市兽医研究所

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恶性血液病化学治疗后乙型肝炎病毒的激活

中华传染病杂志 2013年第8期31卷 471-474页

作者：卜亚静孟力何丽汤静汤屹周剑峰张义成孙汉英刘文励华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科武汉430030

目的了解HBsAg阴性、抗-HBc阳性恶性血液病患者经化学治疗后HBV激活的情况。方法对2009年1月1日至2012年3月1日武汉市同济医院血液科住院的恶性血液病患者215例进行回顾性研究。其中HBsAg阴性、抗一HBc阳性患者102例，除化学治疗后失访... 详细信息

目的了解HBsAg阴性、抗-HBc阳性恶性血液病患者经化学治疗后HBV激活的情况。方法对2009年1月1日至2012年3月1日武汉市同济医院血液科住院的恶性血液病患者215例进行回顾性研究。其中HBsAg阴性、抗一HBc阳性患者102例，除化学治疗后失访或未接受化学治疗的病例，仅36例患者检测化学治疗前后肝功能、HBV血清学标志物等，化学治疗前均未行预防性抗病毒治疗。结果在完成随访的36例患者中，化学治疗后有2例HBsAg转阳，其中1例为抗-HBs阳性的套细胞淋巴瘤患者行利妥昔单抗＋环磷酰胺＋阿霉素＋长春地辛＋泼尼松方案化学治疗，另1例抗－HBs阴性的慢性淋巴细胞白血病患者经氟达拉滨＋环磷酰胺方案化学治疗后HBV激活。结论HBsAg阴性、抗－HBc阳性的恶性血液病患者化学治疗后可出现HBV激活。

关键词：肝炎病毒,乙型肝炎表面抗原,乙型肝炎抗体,乙型病毒激活血液肿瘤药物疗法

糖皮质激素致乙型肝炎病毒再激活——皮肤科亟须重视的问题

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中华皮肤科杂志 2019年第2期52卷 124-127页

作者：宋秀祖华优杭州市第三人民医院皮肤科 310009

乙型肝炎(乙肝)在我国发病率较高,皮肤科医师在诊治过程中常遇到合并乙型肝炎病毒(HBV)感染的皮肤病患者。随着皮肤科系统应用糖皮质激素越来越广泛,HBV再激活已经成为治疗过程中需要不断面临的问题。应重视HBV再激活的危险因素:HBV DN... 详细信息

乙型肝炎(乙肝)在我国发病率较高,皮肤科医师在诊治过程中常遇到合并乙型肝炎病毒(HBV)感染的皮肤病患者。随着皮肤科系统应用糖皮质激素越来越广泛,HBV再激活已经成为治疗过程中需要不断面临的问题。应重视HBV再激活的危险因素:HBV DNA复制、乙肝表面抗原阳性和乙肝核心抗体阳性;根据HBV血清学标志物掌握糖皮质激素致HBV再激活的危险分层,并及时采取治疗措施预防HBV再激活,可以最大程度避免糖皮质激素治疗过程中HBV再激活导致的肝功能损伤。

关键词：糖皮质激素类乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒激活