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基于结构的流感疫苗设计进展

中华微生物学和免疫学杂志 2023年第10期43卷 802-812页

作者：吴昊杨晓明武汉生物制品研究所病毒性疫苗研究二室武汉430207 国家联合疫苗工程技术研究中心武汉430207

流感病毒在人类中的传播已有百余年的历史,然而由于其高度可变的抗原结构,常规疫苗难以构建持久的保护作用,开发具备跨亚型保护能力的疫苗成为研究人员面临的挑战。而近十余年发展形成的基于结构的疫苗设计策略有着不同的设计思路,它注... 详细信息

流感病毒在人类中的传播已有百余年的历史,然而由于其高度可变的抗原结构,常规疫苗难以构建持久的保护作用,开发具备跨亚型保护能力的疫苗成为研究人员面临的挑战。而近十余年发展形成的基于结构的疫苗设计策略有着不同的设计思路,它注重抗原表位的作用,将蛋白质结构信息用于抗原设计,以得到稳定、高效且具有跨亚型保护作用的重组抗原,为流感疫苗的开发提供了新的突破口。本综述汇总现阶段流感病毒中常见抗原的结构特点与表位特征,主要针对流感病毒的3种表面蛋白血凝素(HA)、神经氨酸酶(NA)和基质蛋白2(M2),分别讨论结构疫苗学在这些抗原设计中的应用与进展。

关键词：疫苗结构疫苗学疫苗设计流感病毒

新型冠状病毒抗原表位的免疫信息学筛选分析及分子疫苗初步设计

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新型冠状病毒抗原表位的免疫信息学筛选分析及分子疫苗初步设计

作者：宋鑫利汕头大学

学位级别：硕士

背景:近年来,新型冠状病毒（SARS-Co V-2）所引发的新冠肺炎（COVID-19）疫情对全球公共卫生以及社会经济发展造成重大威胁。疫苗仍是当前防控新冠疫情的重要手段之一。新型冠状病毒具有较强的突变能力和较快的变异速度,可能造成免疫逃... 详细信息

背景:近年来,新型冠状病毒（SARS-Co V-2）所引发的新冠肺炎（COVID-19）疫情对全球公共卫生以及社会经济发展造成重大威胁。疫苗仍是当前防控新冠疫情的重要手段之一。新型冠状病毒具有较强的突变能力和较快的变异速度,可能造成免疫逃逸从而导致多重感染和病毒传播。研究新冠病毒的免疫生物学特性为疫苗分子设计提供一定的研究基础显得尤为重要。目的:1.疫苗分子的合理设计是成功制备疫苗的前提,本研究对SARS-Co V-2 Spike蛋白抗原表位的免疫生物学特性进行分析和表位筛选,设计基于表位的新冠疫苗分子。2.在基于表位的疫苗研发过程中,表位的鉴定也十分重要,研究中以合成肽表位为抗原鉴定表位在血清中的免疫反应性。3.在真核表达系统和原核表达系统中分别进行表位表达,建立基于融合蛋白的SARS-Co V-2线性B细胞表位鉴定方法。方法:1.通过多种免疫信息学表位预测分析工具,对S蛋白进行表位筛选并设计候选疫苗。随后,使用各种免疫信息学工具对疫苗的理化性质、致敏性、抗原性和溶解性进行评估,对疫苗分子进行二级结构、三级结构、构象B细胞表位和分子对接分析。最后,通过C-Imm Sim服务器计算机模拟免疫刺激来验证疫苗的免疫应答情况,在对疫苗基因序列进行了密码子优化后使用Snap Gene软件构建新冠疫苗原核表达载体。2.通过间接酶联免疫吸附法（ELISA）评估所选的4个中和表位合成肽（EPI-1、EPI-2、EPI-3、EPI-4）在新冠康复者和疫苗接种者血清中的免疫反应性。3.通过PCR、酶切、连接等反应构建真核表达和原核表达载体融合候选表位重组质粒,随后分别进行脂质体转染293T细胞和转化BL21（DE3）p Lys S大肠杆菌感受态细胞表达目的蛋白,并通过细胞免疫荧光和蛋白免疫印迹方法验证蛋白表达结果。经鉴定双抗夹心ELISA法稳定性后初步建立基于融合蛋白的表位鉴定方法。结果:1.本研究筛选出S蛋白上具备高保守性、免疫原性且无毒的B细胞表位和T细胞（Th、CTL）表位,同时候选CTL表位和具有IL-4和IFN-γ诱导特性的Th表位均显示出MHC等位基因高人群覆盖度。使用KK、AAY、GPGPG、EAAAK linkers将候选表位和TLR4激动剂50S L7/L12分子佐剂氨基酸连接在一起得到候选疫苗。各项分析结果显示,疫苗具有抗原性、高稳定性、溶解性良好且非致敏,疫苗模型结构呈现高质量。通过分子对接实验确定了候选疫苗配体与TLR4/MD2受体相互作用的氨基酸。计算机免疫模拟刺激显示候选疫苗可以同时诱导体液和细胞免疫应答。此外,构建了新冠疫苗原核表达载体p GEX-S。2.研究表明4个中和表位在COVID-19康复者血清中均具有免疫反应性,EPI-1、EPI-2、EPI-4在康复者血清中的免疫反应性高于EPI-3。3.经实验验证目的蛋白均已表达,双抗夹心ELISA法稳定性良好。结论:本课题利用免疫信息学工具成功筛选SARS-Co V-2 Spike蛋白上的优势B细胞和T细胞表位,并设计基于表位的疫苗分子。使用间接ELISA鉴定4个合成肽中和表位在新冠感染康复者和疫苗接种者血清中的免疫反应性,该方法用于表位的免疫学鉴定是有效可行的。此外,初步建立了基于融合蛋白的表位鉴定方法,为防控新冠肺炎设计基于表位的新冠病毒疫苗提供了理论基础和数据支持。

关键词： SARS-CoV-2 Spike蛋白 T细胞表位 B细胞表位疫苗设计表位鉴定

基于重组人Ⅲ型胶原蛋白的三聚体抗原疫苗策略在新冠和流感疫苗中的应用

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合成生物学 2024年第2期5卷 385-395页

作者：刘泽众周洁朱赟陆路姜世勃复旦大学基础医学院上海200032 复旦大学药学院药理系上海201203 中国科学院生物物理研究所北京100101

新冠病毒等多种包膜病毒的糖蛋白在天然状态下呈现三聚体形式。三聚体蛋白通常较单体蛋白具有更优的免疫原性。目前使用非人蛋白来源的Foldon等三聚体基序可促使目的蛋白形成稳定三聚体,但这些基序的强免疫原性会削弱目的蛋白的免疫应答... 详细信息

新冠病毒等多种包膜病毒的糖蛋白在天然状态下呈现三聚体形式。三聚体蛋白通常较单体蛋白具有更优的免疫原性。目前使用非人蛋白来源的Foldon等三聚体基序可促使目的蛋白形成稳定三聚体,但这些基序的强免疫原性会削弱目的蛋白的免疫应答,限制了其在疫苗抗原设计中的应用。在本研究中,发现并利用重组人源化Ⅲ型胶原蛋白(Rh3C)作为新型三聚体基序,利用合成生物学方法,与新冠病毒刺头(spike)蛋白受体结合域(RBD)融合表达后促使RBD形成三聚体。这种胶原-RBD(Rh3C-RBD)三聚体蛋白在免疫小鼠后,较RBD单体蛋白诱导产生了更高滴度的结合抗体和中和抗体。此外,我们还进一步验证了该Rh3C基序与流感病毒HA1蛋白融合后,较HA1单体蛋白可在小鼠体内诱导更强效的抗体应答。因此,这种新型的Rh3C基序,有望广泛用于三聚体疫苗抗原的设计和优化。

关键词：三聚体抗原人胶原蛋白新冠病毒流感病毒疫苗设计

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生物医学工程新领域:计算机辅助疫苗设计

生物医学工程学杂志 2004年第6期21卷 1039-1042页

作者：黄健游自立尧德中电子科技大学生命科学与技术学院成都610054

计算机辅助疫苗设计是生物医学工程研究的一个新领域。本文论述了计算机辅助疫苗设计出现的时代背景及其主要研究内容、方法与应用 ;列举了计算机辅助疫苗设计的常用工具 ;阐述了它的重要意义与发展前景。

关键词：疫苗设计计算机辅助生物医学工程用工研究方法工具新领域重要意义时代背景

新型冠状病毒(SARS⁃CoV⁃2)的致病过程及疫苗设计策略

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病毒学报 2020年第4期36卷 703-708页

作者：李珂颖周艳琳赵晓会袁轶铭郝振华新乡医学院三全学院新乡453000 华东师范大学上海200000

2019年12月中国发现了一场由新型冠状病毒(Severe acute respiratory syndromes coronavirus,SARS-CoV-2)感染引发的肺炎疫情,感染者常伴有发热、干咳、呼吸困难等症状,严重情况下会出现急性呼吸窘迫综合征。SARS-CoV-2的致病过程涉及... 详细信息

2019年12月中国发现了一场由新型冠状病毒(Severe acute respiratory syndromes coronavirus,SARS-CoV-2)感染引发的肺炎疫情,感染者常伴有发热、干咳、呼吸困难等症状,严重情况下会出现急性呼吸窘迫综合征。SARS-CoV-2的致病过程涉及了跨物种传播,侵染宿主细胞以及与免疫系统相互抗争等多个环节,深入了解这一致病过程对于新型治疗药物的研发及病毒疫苗的设计至关重要。因此,本文对SARS-CoV-2的致病过程进行总结,并讨论了针对该病毒的疫苗设计策略。

关键词：新型冠状病毒(SARS-CoV-2) 重症急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV) 致病过程疫苗设计

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以病毒样颗粒为平台的分子载体和疫苗设计

免疫学杂志 2006年第1期22卷 110-113页

作者：王惠明吴玉章第三军医大学基础医学部全军免疫学研究所重庆400030

病毒样颗粒(Virus-like particles,VLPs)在形态结构上类似于病毒,但不含病毒基因组。依据来源可分为源于病毒VLPs和人工VLPs。前者主要通过基因工程制备,后者由人工化学合成而来。VLPs的表面组分可进行灵活多样的修饰改造以满足不同需求... 详细信息

病毒样颗粒(Virus-like particles,VLPs)在形态结构上类似于病毒,但不含病毒基因组。依据来源可分为源于病毒VLPs和人工VLPs。前者主要通过基因工程制备,后者由人工化学合成而来。VLPs的表面组分可进行灵活多样的修饰改造以满足不同需求;在适宜条件下VLPs可以包裹核酸或其它小分子物质。作为分子运载工具,VLPs可靶向性地递送基因、药物或其它小分子物质。VLPs具有独特的免疫学特性,不但能通过影响APC发挥佐剂效应,还可以作为其它佐剂、肽疫苗和核酸疫苗的整合平台设计多种形式的疫苗。VLPs在载体和疫苗设计中具有良好的应用前景。

关键词：病毒样颗粒载体疫苗设计

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HBcAg病毒样颗粒与疫苗设计

免疫学杂志 2005年第B6期21卷 17-19,24页

作者：韩俊峰吴玉章第三军医大学基础部全军免疫学研究所重庆400038

寻找有效的疫苗来治疗肿瘤和微生物感染性疾病一直是人们追求的目标。近年来,基于乙型肝炎病毒核心抗原的颗粒疫苗在该领域取得了一些新的进展。本文就这些新的进展作一综述。

关键词：病毒样颗粒乙型肝炎病毒核心抗原疫苗设计

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抗原设计新技术及其在疫苗中的应用和发展

中国生物制品学杂志 2021年第4期34卷 468-474页

作者：李兴航(综述) 杨晓明(审校) 国家联合疫苗工程技术研究中心湖北武汉430207 武汉生物制品研究所有限责任公司湖北武汉430207 中国生物技术股份有限责任公司北京100029

疫苗学起源于詹纳和巴斯德,他们通过接种灭活或减毒的病原体来模仿其自然感染人体所引起的保护作用。这种方法引领了一个世纪疫苗的开发,并有效预防了多种传染病。但目前部分疾病尚未通过这种传统方法研制出有效的疫苗。随着各学科的发... 详细信息

疫苗学起源于詹纳和巴斯德,他们通过接种灭活或减毒的病原体来模仿其自然感染人体所引起的保护作用。这种方法引领了一个世纪疫苗的开发,并有效预防了多种传染病。但目前部分疾病尚未通过这种传统方法研制出有效的疫苗。随着各学科的发展,疫苗的设计领域也出现了结构疫苗学、疫苗组学等新的技术和策略,这些新的技术平台为新型疫苗中抗原的设计提供了全新的思路。本文就抗原设计新技术及其在疫苗中的应用和发展作一综述。

关键词：疫苗设计结构疫苗学疫苗组学

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疫苗设计中的基因组学及蛋白质组学

生物制品快讯 2004年第9期 1-8页

作者：江丽君陈锦荣

在1881年，细菌性疫苗及免疫学之父路易斯·巴斯德公开阐述了其第一个细菌性疫苗，这种疫苗是在羊体接种的抗炭疽疫苗，系由在其实验室高温条件下生长而减毒的炭疽杆菌所构成。在巴黎近郊的小村庄PouiHy-Le-Fort接种疫苗的25只羊以炭疽... 详细信息

在1881年，细菌性疫苗及免疫学之父路易斯·巴斯德公开阐述了其第一个细菌性疫苗，这种疫苗是在羊体接种的抗炭疽疫苗，系由在其实验室高温条件下生长而减毒的炭疽杆菌所构成。在巴黎近郊的小村庄PouiHy-Le-Fort接种疫苗的25只羊以炭疽杆菌有毒株攻击后均活存，而25只对照绵羊均死亡，

关键词：疫苗设计炭疽杆菌基因组学炭疽疫苗细菌性疫苗蛋白质组学对照绵羊毒株接种疫苗