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电子转移黄素蛋白脱氢酶基因突变所致的核黄素反应性脂质沉积性肌病的临床、病理和基因特征分析

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国际神经病学神经外科学杂志 2020年第3期47卷 310-314页

作者：袁姣廖巧卢可曾倩倩周瑾瑕毕方方中南大学湘雅医院神经内科湖南长沙410008

目的分析电子转移黄素蛋白脱氢酶(ETFDH)突变所致的核黄素反应性脂质沉积性肌病(RR-MADD)的临床特点、肌肉病理以及血、尿质谱筛查结果和基因突变特点,旨在为早期诊断和治疗提供帮助。方法回顾性分析该院2009年至2019年确诊的15例ETFDH... 详细信息

目的分析电子转移黄素蛋白脱氢酶(ETFDH)突变所致的核黄素反应性脂质沉积性肌病(RR-MADD)的临床特点、肌肉病理以及血、尿质谱筛查结果和基因突变特点,旨在为早期诊断和治疗提供帮助。方法回顾性分析该院2009年至2019年确诊的15例ETFDH突变所致的脂质沉积性肌病患者的各项资料。结果15例患者平均发病年龄为(32.1±13.6)岁,均以肢体无力为首发症状,其中四肢起病者占53.3%,双下肢起病者占46.7%。所有患者的肌酶水平均升高;肌电图结果提示80%呈肌源性损害,13.3%为肌源性合并神经源性损害,6.7%结果正常。血、尿质谱的阳性检出率分别为66.7%和22.2%;基因检测提示所有患者存在ETFDH基因不同位点突变,其中单一杂合突变和复合杂合突变各占40%,纯合突变占20%。结论该病以波动性肌无力伴肌酶升高为主要表现,患者应尽快行肌肉病理检查,同时联合血、尿代谢筛查和基因检测有助于RR-MADD患者早期诊断和及时治疗。

关键词：脂质沉积性肌病核黄素反应性脂质沉积性肌病电子转移黄素蛋白脱氢酶基因检测血、尿筛查

江西地区核黄素反应性脂质沉积性肌病的临床和电子转移黄素蛋白脱氢酶基因突变特点

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江西地区核黄素反应性脂质沉积性肌病的临床和电子转移黄素蛋白脱...

作者：朱敏南昌大学

学位级别：硕士

目的：核黄素反应性脂质沉积性肌病（riboflavin responsive lipid storage myopathy，RR-LSM）大多属于MADDIII型，主要是由电子转移黄素蛋白脱氢酶基因（ETFDH）突变所致，主要临床表现为四肢近端肌无力、不能耐受疲劳。首次在1976... 详细信息

目的：核黄素反应性脂质沉积性肌病（riboflavin responsive lipid storage myopathy，RR-LSM）大多属于MADDIII型，主要是由电子转移黄素蛋白脱氢酶基因（ETFDH）突变所致，主要临床表现为四肢近端肌无力、不能耐受疲劳。首次在1976年报道，我国第1例是在1995年报道，现已有100多例，目前主要在山东、北京、上海、福建、台湾、香港等地对RR-LSM有报道。相关研究发现南方和北方有各自的ETFDH基因突变热点，南方以c.250G>A突变热点，北方为c.770A>G与c.1227A>C，然而江西地区是否存在上述基因突变热点，以及临床表现是否遵循一般的规律尚不清楚，为此我们报道江西地区10例RR-LSM患者的临床表现和ETFDH基因突变的特点。材料与方法：对2011年9月至2013年3月至南昌大学第一附属医院医院就诊，行肌肉活检证实为脂质沉积性肌病，服用核黄素治疗症状在4周内缓解，排除其他因素导致的脂质沉积10例患者（均为江西本地区）的临床资料进行分析，对这些患者和100例正常对照进行ETFDH基因检查。结果： RR-LSM占该期间活检病例的7.14%（10/140）。9例患者为散发，1例有家族史。10例患者的平均发病年龄（39.1±8.84）岁，临床特点为肌无力（100%），不能耐受疲劳（100%），肌痛（30%），肌肉酸胀（30%），感觉减退（20%）。其中肌无力累及下肢近端（100%），下肢远端（40%），颈肌（40%），咀嚼肌（40%），上肢近端（30%）。1例患者在进食油腻食物后出现呕吐明显。3例患者在发病前分别有腹泻、妊娠和运动。肌酸激酶（CK）升高在346-8298U/L之间（正常值为0-171U/L），有1例患者CK正常。10例患者的肌纤维内均出现大量的脂质沉积，以Ⅰ肌纤维为主。10例患者均存在ETFDH突变，5例为复合杂合突变，5例为单一杂合突变。共发现了14种突变，其中11种错义突变（含1种启动密码子突变）、2种无义突变、1种缺失突变，9种已知突变（c.1395T>G、c.l1773-1774del、c.1084G>A、c.3G>C、c.389A>T、c.1227A>C、c.1211T>C、c.770A>G、c.1399G>A）和5种新突变（c.303T>A、c.518T>G、c.1810G>T、c.295C>T、c.1586A>G）。结论： RR-LSM患者的主要临床表现为下肢近端肌无力、不能耐受疲劳、颈肌力弱、咀嚼肌无力、肌痛、肌肉酸胀伴或不伴轻微的骨骼肌外表现。ETFDH基因突变是其主要致病基因。江西地区ETFDH的突变谱存在较大异质性，存在较多的新发突变,，没有发现热点突变，也没有发现国内常见的热点突变。

关键词：多种酰基辅酶A 脱氢酶缺乏症核黄素反应性脂质沉积性肌病电子转移黄素蛋白脱氢酶基因

浙江省新生儿多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症筛查及随访分析

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浙江大学学报（医学版） 2021年第4期50卷 454-462页

作者：周朵叶梅玲胡真真张玉朱琳杨茹莱黄新文浙江大学医学院附属儿童医院遗传与代谢科国家儿童健康与疾病临床医学研究中心国家儿童区域医疗中心浙江杭州310052 浙江省台州医院台州恩泽医疗中心(集团) 浙江台州317000 浙江博圣生物技术股份有限公司浙江杭州310012

目的:了解浙江省新生儿多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MADD)的发病率、临床特征及基因突变特点。方法:采用串联质谱法对2009年1月至2020年12月浙江省新生儿疾病筛查中心3896789名新生儿进行遗传代谢病筛查,结合尿有机酸分析及电子转移黄素蛋... 详细信息

目的:了解浙江省新生儿多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MADD)的发病率、临床特征及基因突变特点。方法:采用串联质谱法对2009年1月至2020年12月浙江省新生儿疾病筛查中心3896789名新生儿进行遗传代谢病筛查,结合尿有机酸分析及电子转移黄素蛋白(ETF)或电子转移黄素蛋白脱氢酶(ETFDH)基因检测确诊。确诊患儿进行饮食和生活管理,补充左卡尼汀、核黄素、辅酶Q10治疗,长期随访并评估患儿的生长和智力发育情况。结果:确诊MADD患儿13例,除1例为Ⅱ型,其余均为Ⅲ型(迟发型),发病率为1/299753。13例患儿中,1例死亡,4例因感染诱发以低血糖为主要表现的急性代谢失调,1例出现肌张力降低,其余患儿随访发育良好(随访时间3~45个月)。患儿初筛血C4~C18:1不同程度升高。13例患儿进行基因检测,其中ETFA基因复合杂合突变1例,ETFA基因纯合突变1例,ETFB基因复合杂合突变1例,ETFDH基因复合杂合突变8例,ETFDH基因纯合突变1例,仅检测出一个ETFDH基因突变位点1例。c.250G>A为热点突变。结论:MADD临床表现高度异质,新生儿期发病较为严重,迟发型常无明显临床症状,初筛血C4~C18:1不同程度升高,最常见基因突变为c.250G>A。

关键词：新生儿筛查多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症电子转移黄素蛋白电子转移黄素蛋白脱氢酶串联质谱法

多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症两家系临床、病理及分子遗传学研究

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多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症两家系临床、病理及分子遗传学研究

作者：鲍梦馨山东大学

学位级别：硕士

研究背景多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency, MADD, OMIM#231680),又称戊二酸尿症Ⅱ型(glutaric aciduria type II, GAII),属常染色体隐性遗传,该病以脂肪酸、氨基酸及胆碱的代谢紊乱为特征,主要... 详细信息

研究背景多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency, MADD, OMIM#231680),又称戊二酸尿症Ⅱ型(glutaric aciduria type II, GAII),属常染色体隐性遗传,该病以脂肪酸、氨基酸及胆碱的代谢紊乱为特征,主要是由于编码线粒体中电子传递黄素蛋白(electron transfer flavoprotein, ETF)的ETFA (OMIM#608053)、ETFB (OMIM#130410)基因或编码电子传递黄素蛋白：泛醌氧化还原酶(ETF:ubiquinone oxidoreductase, ETF:QO)的电子传递黄素蛋白脱氢酶(electron transfer flavoprotein dehydrogenase, ETFDH,OMIM#231675)基因发生突变所致。其临床表现高度异质,多数以近端肌无力起病,并伴有消化道症状及代谢酸中毒。部分MADD患者核黄素治疗有显著疗效,称为核黄素反应性MADD (riboflavin-responsive MADD,RR-MADD)。最近研究发现,几乎所有的RR-MADD患者的责任突变均出现在ETFDH基因。在此,我们对两晚发型RR-MADD家系的临床、病理及分子生物特征进行研究。目的探讨多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症两家系的临床、病理、分子遗传学及治疗预后的特征,并对其临床表现型及基因型关系进行分析。对象与方法该项研究中涉及的3位MADD患者分别来自两个独立家系,均为山东大学附属千佛山医院神经内科临床病例。通过临床表现及病理初步诊断,并对其中患者1和3(不同家系)进行了血酰基肉碱及尿有机酸分析。后提取患者肌肉组织基因组DNA, PCR扩增后,分别对ETFA、ETFB和ETFDH基因进行突变检测,得知测序结果后,随访采集两个家系的血液标本,对家系1中3代7人、家系2中3代5人进行相应基因突变检测,同时检测75位健康对照者的相关基因,以探讨基因突变型和临床表现型间的关系。另采用酶联免疫吸附试验法分别分析患者及正常对照者的肌肉细胞及外周血淋巴细胞中的ETF：QO蛋白含量,分析其治疗前后目的蛋白变化,对核黄素作用机制进行初步探讨。结果 1.该研究中两家系3位患者,发病年龄分别为45岁(患者1)、19岁(患者2)和17岁(患者3)。均以双下肢无力起病,后肌无力逐渐加重且累及范围逐渐加大,以肢带肌、脊旁肌、颈肌、头面肌及四肢近端肌为主,均伴有明显肌萎缩,伴或不伴有肌肉疼痛。三位患者均不喜食肉。肌酶谱明显增高,其中三者均有LDH增高,另外分别伴有CK、AST或HBDH增高。肌电图示肌源性损害或正常。对单一核黄素治疗有显著疗效。 2.肌活检病理结果显示,H.E.染色肌纤维大小不等,异常纤维呈空泡和或筛状改变,O.R.O染色见大小不等、密集程度不一的红染脂滴,NADH染色可见深蓝色颗粒不均匀沉积,上述改变均以Ⅰ型肌纤维为主。 3.患者1和3尿有机酸及血酰基肉碱分析结果分别提示符合戊二酸尿症Ⅱ型和多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症的诊断。 4.3位患者均存在ETFDH基因的复合杂合突变。本研究发现4个新突变：患者1分别为一杂合错义突变c.1522C>A (p.P508T)及一杂合移码突变c.1583584insA (p.N528KfsX3);患者2、3为一杂合错义突变c.242T>C (p.L81P)及一剪切突变***5+7A>G。上述突变在75位对照者的150个等位基因中未被发现。ETFA及ETFB基因未发现突变。 ***检测结果示：发病期间,患者肌肉细胞中ETF:QO含量比正常对照低50%左右(p黄素治疗可一定程度增加患者ETF:QO蛋白稳定性。单一核黄素治疗对该病有显著疗效。

关键词：多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症电子转移黄素蛋白脱氢酶基因突变核黄素反应性酶联免疫吸附试验

迟发型多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症患者临床和肌肉磁共振表现

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迟发型多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症患者临床和肌肉磁共振表现

作者：朱志娟南昌大学

学位级别：硕士

背景与目的:迟发型多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MADD)是一种常染色体隐性遗传、代谢紊乱性疾病,主要由电子转移黄素蛋白(ETFA,ETFB)或电子转移黄素蛋白脱氢酶(ETFDH)的基因突变引起。MADD大致可以分新生儿型和迟发型两型,迟发型定义为超过... 详细信息

背景与目的:迟发型多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MADD)是一种常染色体隐性遗传、代谢紊乱性疾病,主要由电子转移黄素蛋白(ETFA,ETFB)或电子转移黄素蛋白脱氢酶(ETFDH)的基因突变引起。MADD大致可以分新生儿型和迟发型两型,迟发型定义为超过新生儿期(>28天)的发作。新生儿发病的MADD有两种类型,有(I型)或没有(II型)先天性异常,且通常病情严重,可以有肝肿大,非酮症低血糖症,代谢性酸中毒,肌张力低下,有时伴有心肌病。迟发型MADD临床表现异质性大,以青少年期或成年早期起病多见,主要表现为肌肉相关症状,包括肢体无力、易疲劳和肌痛。相关研究发现迟发型MADD患者行双下肢肌肉MRI示臀大肌、大腿股后部肌群、小腿腓肠肌及比目鱼肌选择性对称受累,受累肌群呈脂肪变性,但目前关于迟发型MADD患者远端下肢的肌肉磁共振图像(MRI)特点尚不清楚,本研究总结了一组患有迟发性MADD患者的临床表现和下肢肌肉MRI的特点,旨在扩展迟发型MADD的临床特点及探索下肢肌肉MRI在迟发型MADD诊断中的价值。材料和方法:选取2014年2月至2018年2月南昌大学第一附属医院经肌肉活检及遗传分析诊断为迟发型MADD的25例患者,对这些患者的临床资料进行分析,在治疗前对所有患者进行大腿和小腿肌肉MRI检查,8名患者在治疗后接受了MRI复查。结果:1、25例迟发型MADD患者,其中24例为散发,1例有家族史。临床表现主要为四肢近端肌无力、不能耐受疲劳、咀嚼困难、吞咽困难、抬头困难、肌痛。10例患者在进食油腻食物后出现呕吐。3例患者在远距离行走后出现胸痛,休息后胸痛缓解。4例患者出现肢体麻木、感觉性共济失调。9例患者有脂肪肝。25例患者的肌纤维内均出现大量的脂质沉积,以1型肌纤维为主。2、25例患者均存在ETFDH突变,17例为复合杂合突变,8例为单一杂合突变。共发现29种突变,包括先前报道的21种已知突变和8种新突变(c.34G>C,c.35-2A>C,c.176-1G>T,c.26566delCA,c.542G>A,c.740G>T,c.1468+2T>G,c.1827828insCAC)。3、所有患者肌肉MRI显示出水肿样改变和脂肪浸润的迹象,选择性地涉及比目鱼肌(SO)但保留腿部的腓肠肌(GA)。在大腿中观察到股二头肌(BFL)选择性受累的类似征象,但保留了半腱肌(ST)。“SO+/GA-”符号或“BFL+/ST-”符号组合对迟发型MADD诊断的敏感性和特异性分别为80.0%和83.5%,Logistic回归模型支持这些发现。4、SO和BFL肌肉的水肿样改变(STIR信号增高)在治疗后1个月迅速恢复,临床症状也得到缓解。结论:1、迟发型MADD的临床存在较大差异性,主要表现为肌无力及消化道症状、劳力型心绞痛、脂肪肝、感觉障碍。2、ETFDH基因突变是其主要突变,且突变谱存在较大异质性,存在较多的新发突变。3、迟发型MADD中的肌肉MRI显示出选择性肌肉受累,特定肌肉组合突出了肌肉MRI在迟发型MADD中的诊断价值。4、受影响的肌肉中STIR信号的动态变化可能被认为是治疗反应的指标。

关键词：多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症电子转移黄素蛋白脱氢酶肌肉磁共振成像肌肉水肿样改变

脂质沉积性肌病的临床、病理、电生理、影像及分子生物学特点分析

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脂质沉积性肌病的临床、病理、电生理、影像及分子生物学特点分析

作者：庞咪首都医科大学

学位级别：硕士

目的研究脂质沉积性肌病(lipid storage myopathy,LSM)患者的临床、病理、电生理、影像及分子生物学特点,旨在加深临床医生对该病的了解和认识,提高对该病诊断和治疗水平。方法收集宣武医院神经内科2003-2016年明确诊断(病理、基因)的33... 详细信息

目的研究脂质沉积性肌病(lipid storage myopathy,LSM)患者的临床、病理、电生理、影像及分子生物学特点,旨在加深临床医生对该病的了解和认识,提高对该病诊断和治疗水平。方法收集宣武医院神经内科2003-2016年明确诊断(病理、基因)的33例LSM患者临床资料,并对所有患者电子转移黄素蛋白脱氢酶(ETFDH)基因进行测序,该基因检测阴性的患者行其他LSM相关基因二代测序(ETFA、ETFB、SLC22A5、PNPLA2、ABHD5、ACADVL,CPT-2),分析其临床、病理、电生理、影像及分子生物学特点。结果1.所有患者均为亚急性或慢性起病,表现为肢体近端无力和疲劳不耐受,11/33(33.33%)例有咀嚼肌无力,其中4例咀嚼肌最先受累;9/33(27.27%)例有颈屈肌无力,4/33(12.12%)例有呼吸肌受累症状,6/33(18.18%)例周围神经受累,其中5例有主观感觉异常。2.33例患者中31例患者肌酶呈不同程度升高,在259-21401IU/L(正常值124-195 IU/L)。3.27例患者有完整电生理学资料,其中14(51.85%)例肌源性损害,5(18.52%)例单纯性感觉性周围神经损害,1(3.7%)例肌源性合并感觉神经损害,7(25.93%)例正常。4.血氨基酸、肉碱和尿有机酸分析:8/20(40%)血中出现多种脂酰肉碱升高,9例游离肉碱含量降低,符合多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏表现;9/18(50%)尿有机酸分析提示典型GAⅡ(glutaric aciduria typeⅡ,戊二酸尿症Ⅱ型)改变。5.肌肉MRI:12例患者行双大腿肌肉MRI平扫,所有患者大腿后群肌均有异常高信号,以水肿为主,病程长者可出现肌外衣及肌束间脂肪浸润,周围神经受累者肌肉萎缩明显。6.肌肉病理结果:32(96.97%)例患者HE染色可见肌纤维内大小不等的空泡,空泡被脂滴填充,空泡肌纤维累及两型,以Ⅰ型为主;其中,7例(21.21%)SDH染色酶活性下降;1(3.03%)例患者HE染色仅见个别肌纤维变性、坏死,未见明显脂滴沉积。7.基因突变检测:28/33例存在ETFDH突变(89.3%),其中,5例纯合突变;9例复合杂合突变,新发变异有c.617A>G、c.1258G>C、c.1313C>G、c.1484G>T、c.1555556del);14例单一杂合突变,新发变异有c.1009T>C、c.109G>A和c.1281del AA。1例患者发现SLC22A5基因单一杂合突变(c.635T>A)及1个非编码区突变;1例患者ACADVL基因纯合突变(c.1283G>A)。3例患者LSM相关基因检测阴性。结论疲劳不耐受、咀嚼肌、颈部肌肉受累是LSM特征性表现,部分患者出现感觉神经受累;肌酶正常或明显升高,易被误诊为“多发性肌炎”;肌电图检查可发现亚临床感觉神经损害;生化分析可明确诊断,阴性结果不能排除诊断;LSM患者肌肉MRI选择性累及大腿后群肌,早期以水肿为主,随病程进展肌外衣和肌束间出现脂肪浸润,伴有周围神经受累者肌肉萎缩明显;基因检测结果提示本组患者以ETFDH突变所致的晚发型MADD为主,并发现SLC22A5及ACADVL基因突变所致的PCD和VLCADD,同时LSM存在未知的脂代谢基因。

关键词：脂质沉积性肌病肌肉病理分子生物学电子转移黄素蛋白脱氢酶

多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症发病机制与诊疗研究进展

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中国优生与遗传杂志 2019年第3期27卷 257-260页

作者：王伟青李文杰青岛市妇女儿童医院山东266034

多种酰基辅酶A脱氢酶缺陷(Multiple acyl CoA dehydrogenase deficiency,MADD)是一种罕见的脂肪酸、氨基酸和胆碱代谢异常的常染色体隐性遗传病,由电子转移黄素蛋白或电子转移黄素蛋白脱氢酶的基因缺陷引起。迟发型MADD患者大多具有ETFD... 详细信息

多种酰基辅酶A脱氢酶缺陷(Multiple acyl CoA dehydrogenase deficiency,MADD)是一种罕见的脂肪酸、氨基酸和胆碱代谢异常的常染色体隐性遗传病,由电子转移黄素蛋白或电子转移黄素蛋白脱氢酶的基因缺陷引起。迟发型MADD患者大多具有ETFDH突变,可出现近端肌肉无力和远端感觉神经病变,对核黄素治疗反应较好。主要机制可能是ETFDH突变导致线粒体中的电子传递链异常,从而无法在线粒体膜中产生能量。核黄素可以减少ETF/ETF-QO蛋白的异常表达,改善患者的发病状况,是理想的治疗方案。但目前对核黄素无反应的MADD患者的发病机制和治疗方案尚不清楚。

关键词：多种酰基辅酶A脱氢酶缺陷电子转移黄素蛋白脱氢酶新生儿筛查